Abavalex 100 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX23 Mechanizmus účinku Brivaracetam vykazuje vysokú a selektívnu afinitu k 2A proteínu synaptických vezikúl (SV2A), transmembránovému glykoproteínu nachádzajúcemu sa na presynaptickej úrovni v neurónoch a v endokrinných bunkách.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Hoci presnú úlohu tohto proteínu je potrebné ešte objasniť, bolo preukázané, že moduluje exocytózu neurotransmiterov. Predpokladá sa, že väzba na SV2A predstavuje primárny mechanizmus antikonvulzívnej aktivity brivaracetamu. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť brivaracetamu v prídavnej terapii parciálnych záchvatov (partial onset seisures, POS) bola stanovená v 3 randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných multicentrických klinických štúdiách s fixnou dávkou u osôb vo veku 16 rokov a starších. Denná dávka brivaracetamu sa v týchto štúdiách pohybovala v rozmedzí 5 až 200 mg/deň. Všetky štúdie začínali základnou periódou trvajúcou 8 týždňov s následne 12 týždňov trvajúcou liečebnou periódou bez titrácie v zmysle zvyšovania dávky. 1 558 pacientov dostávalo liek zo štúdie, z toho 1 099 dostávalo brivaracetam. Kritériá pre zaradenie do štúdie vyžadovali, aby mali pacienti nekontrolované parciálne záchvaty napriek liečbe buď 1 alebo 2 súbežne podávanými antiepileptikami. Podmienkou bolo, aby pacienti prekonali najmenej 8 parciálnych záchvatov počas základnej periódy. Primárnymi koncovými ukazovateľmi v štúdiách fázy 3 bolo percento zníženia frekvencie POS oproti placebu a podiel reagujúcich pacientov s dosiahnutou 50 % odpoveďou založenou na 50 % znížení frekvencie POS od východiskového stavu. Najčastejšie užívanými antiepileptikami na začiatku štúdie boli karbamazepín (40,6 %), lamotrigín (25,2 %), valproát (20,5 %), oxkarbazepín (16,0 %), topiramát (13,5 %), fenytoín (10,2 %) a levetiracetam (9,8 %). Medián východiskovej frekvencie záchvatov vo všetkých 3 štúdiách bol 9 záchvatov v priebehu 28 dní. Pacienti mali epilepsiu v priemere približne 23 rokov. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 2. Celkovo bol brivaracetam účinný pri prídavnej terapii parciálnych záchvatov u pacientov vo veku 16 rokov a starších v dávke medzi 50 mg/deň a 200 mg/deň. Tabuľka 2: Kľúčové výsledky účinnosti pre frekvenciu parciálnych záchvatov v priebehu 28 dní Štúdia Placebo Brivaracetam*štatisticky významné (hodnota p) 50 mg/deň 100 mg/deň 200 mg/deň Štúdia N01253 (1) n = 96 n = 101 Podiel reagujúcich pacientov s dosiahnutouaspoň 50 % odpoveďou 16,7 32,7* (p=0,008) ~ ~ Percentuálne zníženie voči placebu (%) NA 22,0* (p=0,004) ~ ~ Štúdia N01252 (1) n = 100 n = 99 n = 100 Podiel reagujúcich pacientov s dosiahnutouaspoň 50 % odpoveďou 20,0 27,3 36,0 (2) ~ (p=0,372) (p=0,023) Percentuálne zníženie voči placebu (%) NA 9,2 20,5 (2) ~ (p=0,274) (p=0,010) Štúdia N01358 n = 259 n = 252 n = 249 Podiel reagujúcich pacientov s dosiahnutouaspoň 50 % odpoveďou 21,6 ~ 38,9* 37,8* (p<0,001) (p<0,001) Percentuálne zníženie voči placebu (%) NA ~ 22,8* 23,2* (p<0,001) (p<0,001) n = randomizovaní pacienti, ktorí dostali najmenej 1 dávku skúšaného lieku ~ dávka nebola študovaná * štatisticky významné (1)Približne 20 % pacientov dostávalo súbežne levetiracetam (2)Primárny výsledok pre N01252 nedosiahol štatistickú významnosť na základe sekvenčného skúšania. Dávka 100 mg/deň bola nominálne významná. V klinických štúdiách bolo zníženie frekvencie záchvatov vyššie oproti placebu pri dávke 100 mg/deň ako pri dávke 50 mg/deň. Okrem zvýšenia výskytu somnolencie a únavy v závislosti od dávky mal brivaracetam pri dávke 50 mg/deň a 100 mg/deň podobný bezpečnostný profil vrátane nežiaducich účinkov so vzťahom k CNS a pri dlhodobom užívaní. Obrázok 1 ukazuje percento pacientov (s výnimkou pacientov súbežne užívajúcich levetiracetam) podľa kategórie zníženia frekvencie POS v priebehu 28 dní od východiskového stavu vo všetkých 3 štúdiách. Pacienti s viac ako 25 % zvýšením parciálnych záchvatov sú znázornení úplne vľavo ako „horší“. Pacienti so zlepšením percentuálneho zníženia frekvencie POS od východiskového stavu sú znázornení v 4 kategóriách vpravo. Percento pacientov s najmenej 50 % znížením frekvencie záchvatov bolo 20,3 %, 34,2 %, 39,5 %, a 37,8 % pre placebo, zodpovedajúce 50 mg/deň, 100 mg/deň a 200 mg/deň, v uvedenom poradí. Obrázok 1: Podiel pacientov s brivaracetamom a placebom podľa kategórie odpovede záchvatov po dobu 12 týždňov vo všetkých troch dvojito zaslepených pivotných klinických štúdiách V súhrnnej analýze troch pivotných klinických štúdií neboli pozorované žiadne rozdiely v účinnosti (merané ako podiel reagujúcich pacientov s dosiahnutou 50 % odpoveďou) v rozmedzí dávok 50 mg/deň až 200 mg/deň, keď je brivaracetam kombinovaný s antiepileptikami vyvolávajúcimi alebo nevyvolávajúcimi indukciu enzýmov. V klinických štúdiách dosiahlo stav bez záchvatov 2,5 % (4/161), 5,1 % (17/332) a 4,0 % (10/249) pacientov s brivaracetamom v dávke zodpovedajúcej 50 mg/deň, 100 mg/deň a 200 mg/deň, a to v priebehu liečebnej periódy v trvaní 12 týždňov v porovnaní s 0,5 % (2/418) pacientov s placebom. U pacientov s typom záchvatov IC (sekundárne generalizované tonicko-klonické záchvaty) na začiatku liečby liečených brivaracetamom sa pozorovalo zlepšenie mediánu percentuálneho zníženia frekvencie záchvatov za 28 dní (66,6 % (n=62), 61,2% (n=100) a 82,1 % (n=75) pacientov s brivaracetamom v zodpovedajúcej dávke 50 mg/deň, 100 mg/deň a 200 mg/deň v porovnaní s placebom 33,3 % (n=115)). Účinnosť brivaracetamu v monoterapii nebola doteraz stanovená. Použitie brivaracetamu v monoterapii sa neodporúča. Liečba levetiracetamom V dvoch randomizovaných placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3 sa levetiracetam podával ako súbežné antiepileptikum u asi 20 % pacientov. Aj keď je počet osôb limitovaný, nebol u pacientov, ktorí súbežne užívali levetiracetam, pozorovaný žiadny prínos brivaracetamu oproti placebu, ktorý by odrážal kompetíciu na väzbovom mieste SVA2. Neboli zistené žiadne ďalšie okolnosti týkajúce sa bezpečnosti a znášanlivosti. V tretej štúdii vopred špecifikovaná analýza preukázala účinnosť oproti placebu pre dávky 100 mg/deň a 200 mg/deň u pacientov predtým užívajúcich levetiracetam. Nižšia účinnosť pozorovaná u týchto pacientov v porovnaní s pacientmi neužívajúcimi levetiracetam bola pravdepodobne dôsledkom užívania vyššieho počtu predchádzajúcich antiepileptík a vyššej východiskovej hodnoty frekvencie záchvatov. Starší pacienti (65 rokov a starší) Tri pivotné, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické štúdie zahŕňali 38 pacientov vo veku 65 až 80 rokov. Aj keď sú údaje obmedzené, účinnosť bola porovnateľná s účinnosťou u mladších osôb. Otvorené predĺžené štúdie V rámci všetkých štúdií bolo 81,7 % pacientov, ktorí dokončili randomizované štúdie, zaradených do dlhodobých, otvorených predĺžených štúdií. Od vstupu do randomizovaných štúdií bolo 5,3 % osôb vystavených brivaracetamu po dobu 6 mesiacov (n=1500) bez záchvatov v porovnaní so 4,6 % a 3,7 % u osôb vystavených po dobu 12 mesiacov (n=1188) a 24 mesiacov (n=847). Keďže však vysoké percento osôb (26 %) prerušilo liečbu v otvorených štúdiách z dôvodu nedostatočnej účinnosti, mohlo dôjsť ku skresleniu (selekčný bias), keďže osoby, ktoré zostali v štúdii, reagovali lepšie ako tie, ktoré ju predčasne ukončili. U pacientov, ktorí boli sledovaní v otvorených predĺžených štúdiách po dobu až 8 rokov, bol bezpečnostný profil podobný profilu pozorovanému v krátkodobých, placebom kontrolovaných štúdiách. Pediatrická populácia U detí vo veku od 2 rokov majú parciálne záchvaty podobnú patofyziológiu ako u dospievajúcich a dospelých pacientov. Podľa skúseností s liekmi na liečbu epilepsie je možné výsledky štúdií účinnosti vykonaných u dospelých extrapolovať smerom nadol na deti do veku 2 rokov za predpokladu, že sa stanovili úpravy pediatrických dávok a bola preukázaná bezpečnosť (pozri časti 5.2 a 4.8 ). Dávky u pacientov vo veku od 2 rokov boli definované úpravami dávok podľa telesnej hmotnosti, ktoré boli stanovené tak, aby sa dosiahli podobné plazmatické koncentrácie, ako sú pozorované u dospelých pacientov užívajúcich účinné dávky (časť 5.2). Do dlhodobej, nekontrolovanej, otvorenej štúdie bezpečnosti boli zaradené deti (vo veku od 1 mesiaca do menej ako 16 rokov), ktoré pokračovali v liečbe po dokončení štúdie FK (pozri časť 5.2 ), deti, ktoré pokračovali v liečbe po dokončení štúdie bezpečnosti pri i.v. (intravenóznom) podávaní, a deti priamo zaradené do štúdie bezpečnosti. Deti, ktoré boli priamo zaradené, užívali začiatočnú dávku brivaracetamu 1 mg/kg/deň a podľa odpovede a znášanlivosti sa dávka zvýšila až na 5 mg/kg/deň zdvojnásobením dávky v týždenných intervaloch. Žiadne dieťa neužívalo dávku vyššiu ako 200 mg/deň. U detí s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo vyššou bola začiatočná dávka brivaracetamu 50 mg/deň a podľa odpovede a znášanlivosti sa dávka zvyšovala po 50 mg/deň týždenne maximálne na 200 mg/deň. Zo súhrnných údajov z otvorených štúdií zameraných na bezpečnosť a FK dostávalo 186 detí s POS vo veku od 1 mesiaca do < 16 rokov v prídavnej liečbe brivaracetam, pričom 149 bolo liečených po dobu ≥ 3 mesiacov, 138 z nich bolo liečených po dobu ≥ 6 mesiacov, 123 po dobu ≥ 12 mesiacov, 107 po dobu ≥ 24 mesiacov a 90 z nich bolo liečených po dobu ≥ 36 mesiacov. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s brivaracetamom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s epilepsiou s parciálnymi záchvatmi (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri v časti 4.2).