Reviews reflect personal experiences and are not medical advice. Always consult your doctor.
ATC kód
C02KN01
Zdroj
DPD · 02563991
Farmakoterapeutická skupina: antihypertenzíva, iné antihypertenzíva, ATC kód: C02KN01 Mechanizmus účinku
Endotelín (ET)-1 prostredníctvom svojich receptorov (ETA a ETB) sprostredkúva rôzne účinky, ako je vazokonstrikcia, fibróza, proliferácia buniek a zápal a je regulovaný na vyššie koncentrácie v prípade hypertenzie. Aprocitentán je dvojitý ERA, ktorý inhibuje viazanie ET-1 na receptory ETA a ETB, a tým aj účinky sprostredkúvané týmito receptormi.
Farmakodynamické účinky
Elektrofyziológia srdca
V dôkladnej štúdii intervalu QT u zdravých účastníkov podávanie 25 mg aprocitentánu (maximálna terapeutická dávka) jedenkrát denne v ustálenom stave nepredĺžilo interval QTc, pretože horný limit 90 % intervalu spoľahlivosti priemernej zmeny oproti východiskovej hodnote QTc s korekciou s ohľadom na placebo bol menší ako 10 ms.
Pri štvornásobku maximálnej terapeutickej dávky (100 mg) bol horný limit 90 % intervalu spoľahlivosti priemernej zmeny oproti východiskovej hodnote QTc s korekciou s ohľadom na placebo 10,4 ms.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť aprocitentánu sa vyhodnocovala v jednej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii 3. fázy.
Pacienti s nekontrolovaným krvným tlakom (systolický krvný tlak [SBP] ≥ 140 mmHg) napriek použitiu aspoň troch antihypertenzív a po vylúčení pseudorezistentnej hypertenzie (napr. efekt merania v ordinácii, nevhodné meranie krvného tlaku, sekundárne príčiny hypertenzie) sa považovali za majúcich rezistentnú hypertenziu.
Pacienti počas štúdie prešli na štandardizovanú základnú antihypertenznú liečbu pozostávajúcu z blokátora angiotenzínových receptorov (valsartan 160 mg), blokátora vápnikových kanálov (amlodipín 5 alebo 10 mg) a diuretika (hydrochlorotiazid 25 mg). Pacienti so súbežným užívaním betablokátorov pokračovali v tejto liečbe aj počas štúdie ako s doplnkom k štandardizovanej základnej antihypertenznej liečbe a skúšanej liečbe.
Spolu 730 pacientov dostávalo buď aprocitentán 12,5 mg, aprocitentán 25 mg, alebo placebo jedenkrát denne počas úvodnej 4-týždňovej dvojito zaslepenej liečby (1. časť). Potom pacienti dostávali aprocitentán 25 mg jedenkrát denne počas 32-týždňovej jednoducho zaslepenej liečby (2. časť). Na konci 32. týždňa boli pacienti znova randomizovaní na užívanie buď aprocitentánu 25 mg, alebo placeba jedenkrát denne počas 12-týždňovej dvojito zaslepenej liečby s vysadením (3. časť)
(tabuľka 2).
Tabuľka 2: Návrh štúdie 3. fázy
Liečba
1. časť(4 týždne)
2. časť(32 týždňov)
3. časť(12 týždňov)
Návrh
DB, placebom kontrolovaná, randomizovaná (1 : 1 : 1)
SB
DB-WD,placebom kontrolovaná, randomizovaná (1 : 1)
Trvanie
0. týždeň –4. týždeň
4. týždeň –36. týždeň
36. týždeň –48. týždeň
Liečba ako doplnok základnej liečby*
Aprocitentán 25 mgAprocitentán 12,5 mgPlacebo
N = 243N = 243N = 244
N = 704
N = 307N = 307
* ARB, CCB a diuretikum.
ARB = blokátor angiotenzínových receptorov, CCB = blokátor kalciových kanálov, DB = dvojito zaslepená, DB-WD = dvojito zaslepená s vysadením, N = počet pacientov, SB = jednoducho zaslepená.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola zmena SBP v sede (SiSBP) medzi východiskovým stavom a
4. týždňom počas dvojito zaslepenej liečby (1. časť), ktorá sa merala pri minimálnej hladine formou automatizovaného merania krvného tlaku v ordinácii v neprítomnosti iných osôb (uAOBP).
Kľúčovým sekundárnym ukazovateľom bola zmena v SiSBP meraná pri minimálnej hladiny formou uAOBP medzi východiskovým stavom dvojito zaslepenej časti s vysadením (36. týždeň) a 40. týždňom (3. časť).
Pacienti mali priemerný vek 61,7 roka (rozsah 24 až 84 rokov, 34,1 % malo ≥ 65 rokov a < 75 rokov, 9,9 % malo ≥ 75 rokov) a 59,5 % bolo mužov. Pacienti boli belosi (82,9 %), Afroameričania (11,2 %) alebo Ázijčania (5,2 %). Priemerná telesná hmotnosť bola 97,6 kg (rozsah 46 až 196 kg) a priemerný BMI bol 33,7 kg/m
2
(rozsah 18 až 64 kg/m
2
).
Pacienti mali v zdravotnej anamnéze diabetes mellitus 2. typu (54,1 %), ischemické ochorenie srdca (30,8 %), cievne poruchy centrálnej nervovej sústavy (23,0 %), chronické ochorenie obličiek v štádiu 3 a 4 (22,2 %, 19,3 % pacientov malo eGFR 30 – 59 ml/min/1,73 m
2
a 2,9 % malo eGFR
15 – 29 ml/min/1,73 m
2
), kongestívne zlyhávanie srdca (19,6 %) a syndróm spánkového apnoe (14,1 %). 63,0 % pacientov užívalo štyri alebo viac antihypertenzív.
Populácie, ktoré sa v štúdii 3. fázy neskúmali, sú opísané v častiach 4.2, 4.3 a 4.4.
Pri dávkach aprocitentánu 12,5 a 25 mg sa preukázalo štatisticky významné zníženie SiSBP v 4. týždni oproti placebu. Účinok liečby bol konzistentný aj v prípade diastolického krvného tlaku v sede (SiDBP) (tabuľka 3).
Tabuľka 3: Zníženie krvného tlaku v sede (mmHg) pri minimálnej koncentrácii meraného formou uAOBP v 4. týždni dvojito zaslepenej liečby
Rozdiel oproti placebu
Liečebnáskupina
N
Východisková hodnota
#
Priemer
Priemer LS
Priemer LS
Hodnota p
SiSBP (primárny ukazovateľ)
Priemer LS (97,5 % CL)
Priemer LS (97,5 % CL)
12,5 mg
243
153,2
−15,3 (−17,4; −13,2)
−3,8 (−6,8; −0,8)
0,0042
*
25 mg
243
153,3
−15,2 (−17,3; −13,1)
−3,7 (−6,7; −0,8)
0,0046
*
Placebo
244
153,3
−11,5 (−13,6; −9,4)
–
–
SiDBP
Priemer LS (95 % CL)
Priemer LS (95 % CL)
12,5 mg
243
87,9
−10,4 (−11,6; −9,3)
−3,9 (−5,6; −2,3)
< 0,0001
25 mg
243
87,7
−11,0 (−12,1; −9,8)
−4,5 (−6,1; −2,9)
< 0,0001
Placebo
244
87,1
−6,5 (−7,6; −5,3)
–
–
# Pozorovaná východisková hodnota.* Štatisticky preukazné na úrovni 2,5 %, ktorá bola vopred stanovená v stratégii testovania.BP = krvný tlak, CL = limit spoľahlivosti, DB = dvojito zaslepená, Priemer LS = priemer najmenších štvorcov, SiDBP = diastolický krvný tlak v sede, SiSBP = systolický krvný tlak v sede, uAOBP = automatickémeranie krvného tlaku bez prítomnosti zdravotníckeho personálu
Pretrvávanie účinku aprocitentánu na zníženie krvného tlaku sa preukázalo aj v dvojito zaslepenej liečbe s vysadením (3. časti). U pacientov, ktorí boli znova randomizovaní na užívanie placeba, sa priemerná hodnota SiSBP zvýšila, zatiaľ čo u pacientov, ktorí boli znova randomizovaní na užívanie aprocitentánu 25 mg, bol priemerný účinok na SiSBP stabilný, čo viedlo k štatisticky preukaznému rozdielu. Účinok liečby bol konzistentný aj v prípade SiDBP (tabuľka 4).
Tabuľka 4: Pretrvávajúce zníženie krvného tlaku v sede (mmHg) pri minimálnej koncentrácii meraného formou uAOBP v 40. týždni dvojito zaslepenej liečby s vysadením
Rozdiel oproti placebu
Liečebnáskupina
N
Východisková hodnota DB-WD
#
Priemer
Priemer LS (95 % CL)
Priemer LS (95 % CL)
Hodnota p
SiSBP (kľúčový sekundárny ukazovateľ)
25 mg
307
135,3
−1,5 (−3,0; 0,0)
−5,8 (−7,9; −3,7)
< 0,0001*
Placebo
307
136,4
4,4 (2,9; 5,8)
–
–
SiDBP
25 mg
307
76,1
−0,5 (−1,5; 0,5)
−5,2 (−6,6; −3,8)
< 0,0001
Placebo
307
76,3
4,7 (3,7; 5,7)
–
–
# Pozorovaná východisková hodnota. Východisková hodnota liečby DB-WD: 36. týždeň.* Štatisticky preukazné na úrovni 5 %, ktorá bola vopred stanovená v stratégii testovania.BP = krvný tlak, CL = limit spoľahlivosti, DB-WD = dvojito zaslepená s vysadením, Priemer LS = priemernajmenších štvorcov, SiDBP = diastolický krvný tlak v sede, SiSBP = systolický krvný tlak v sede, uAOBP = automatické meranie krvného tlaku bez prítomnosti zdravotníckeho personálu
Účinok bol takisto konzistentný pre SBP a DBP merané formou ambulantného monitorovania krvného tlaku (ABPM) a pri hodnotení cez deň, v noci a v 24-hodinových obdobiach v 4. týždni (obrázok 1) a
40. týždni.
Obrázok 1: Zmeny oproti východiskovému stavu v systolickom a diastolickom KT s korekciou s ohľadom na placebo meranom formou ABPM v 4. týždni
ABPM = ambulantné monitorovanie krvného tlaku, KT = krvný tlak, CL = limity spoľahlivosti,
DBP = diastolický krvný tlak, Rozd. priemeru LS = rozdiel priemeru najmenších štvorcov oproti placebu, SBP = systolický krvný tlak.
Významná časť (t. j. aspoň 90 %) účinku na zníženie krvného tlaku sa pozorovala v prvých dvoch týždňoch liečby aprocitentánom.
Obrázok 2: Priemerný systolický krvný tlak v sede meraný formou uAOBP v priebehu 48 týždňov
Účinok aprocitentánu bol konzistentný naprieč podskupinami podľa veku (vrátane pacientov vo veku
≥ 75 rokov), pohlavia, rasy (vrátane černochov a pacientov s afroamerickým pôvodom), BMI, východiskového pomeru albumínu a kreatinínu v moči (UACR), východiskového eGFR a zdravotnej anamnézy diabetu a bol konzistentný s účinkom v celkovej populácii.
Účinok na UACR/eGFR
Po 4 týždňoch sa pozorovalo zníženie hodnoty UACR o 30 % (95 % limity spoľahlivosti 20 – 39 %) a o 34 % (95 % limity spoľahlivosti 25 – 42 %) v prípade aprocitentánu 12,5 a 25 mg v uvedenom poradí v porovnaní s účastníkmi randomizovanými na užívanie placeba. Tento účinok sa vytratil po vysadení liečby. Pokiaľ ide o eGFR, došlo k priemernému poklesu −1,2 ml/min/1,73 m
2
pre aprocitentán 12,5 mg a −2,4 ml/min/1,73 m
2
pre aprocitentán 25 mg počas prvých 4 týždňov liečby (oproti −0,6 ml/min/1,73 m
2
pre placebo), potom nasledovala stabilizácia hodnoty eGFR až do konca štúdie, a to vrátane pacientov s nízkymi východiskovými hodnotami (< 60 ml/min). Účinok aprocitentánu na ochranu koncových orgánov sa neskúmal.
Účinky na mortalitu a kardiovaskulárnu morbiditu
Účinky aprocitentánu na mortalitu a kardiovaskulárnu morbiditu sa neskúmali. Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s aprocitentánom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu hypertenzie (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť
4.2
).
⚠️ Upozornenia
Ženy vo fertilnom veku, gravidné a dojčiace ženy
Používanie lieku JERAYGO je kontraindikované u žien, ktoré sú gravidné alebo dojčia a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú spoľahlivú antikoncepciu (pozri časti
4.3
a
4.6
).
Odporúča sa urobiť tehotenský test pred začiatkom liečby, každý mesiac počas liečby a jeden mesiac po skončení liečby, aby bolo možné odhaliť tehotenstvo (pozri časť
4.6
).
Hepatotoxicita
Zvýšenia hladiny aminotransferáz a hepatotoxicita sú známe účinky iných antagonistov endotelínových receptorov (ERA). V klinických štúdiách s aprocitentánom boli zriedkavo pozorované zvýšené hladiny transamináz (pozri časť
4.8
).
Liečba liekom JERAYGO sa nesmie začínať u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť
4.3
) a neodporúča sa u pacientov so zvýšenou hladinou aminotransferáz (> 3 × horný limit normálu [ULN]). Pred začatím liečby liekom JERAYGO sa má vykonať vyšetrenie pečeňových enzýmov.
Počas liečby sa odporúča monitorovať pečeňové enzýmy. Ak sa vyskytujú pretrvávajúce, nevysvetlené, klinicky relevantné zvýšenia hladiny aminotransferáz alebo ak tieto zvýšenia sprevádza zvýšenie hladiny bilirubínu > 2 × ULN či klinické príznaky hepatotoxicity, liečba liekom JERAYGO sa má ukončiť.
Zadržiavanie tekutín
Periférny edém a zadržiavanie tekutín sú známe účinky ERA a boli pozorované v klinických štúdiách s aprocitentánom (pozri časť
4.8
). Po začatí liečby sa majú pacienti monitorovať z hľadiska prejavov zadržiavania tekutín, ako je edém alebo prírastok telesnej hmotnosti. Ak sa rozvinie klinicky významné zadržiavanie tekutín, pacient sa má vyšetriť s cieľom stanoviť príčinu a potrebu ďalšej podpornej liečby vrátane ďalších diuretík alebo zvýšenia dávky aktuálne predpísaných diuretík (podľa potreby) predtým, ako sa zváži zníženie dávky alebo ukončenie liečby liekom JERAYGO.
U pacientov liečených kľučkovými diuretikami pred začatím liečby liekom JERAYGO, sa pri začatí liečby nesmie prejsť z kľučkového diuretika na menej účinné diuretikum.
U pacientov so základnou poruchou funkcie pečene (eGFR < 60 ml/min/1,73 m
2
) alebo existujúcim zlyhávaním srdca, ktorí užívajú liek JERAYGO, môže hroziť väčšie riziko rozvoja zadržiavania tekutín. To isté platí u starších pacientov (> 65 rokov), pacientov s diabetom alebo závažne obéznych pacientov (index telesnej hmotnosti [BMI] ≥ 40 kg/m
2
). Pri prechode na 25 mg sa u týchto pacientov musí vziať do úvahy riziko zvýšeného zadržiavania tekutín, potenciálne zhoršeného zlyhávania srdca alebo kardiovaskulárnych (KV) príhod.
Kardiovaskulárne príhody
Aprocitentán sa neskúmal u pacientov s nestabilným alebo závažným ochorením srdca, ako je nekontrolovaná symptomatická arytmia (vrátane atriálnej fibrilácie), zlyhávanie srdca v štádiu III – IV podľa New York Heart Association alebo v štádiu II s relevantným ochorením chlopní, s koncentráciou NT-proBNP v plazme ≥ 500 pg/ml alebo s nedávnou (v priebehu 6 mesiacov) nestabilnou angínou, infarktom myokardu, prechodným ischemickým záchvatom alebo cievnou mozgovou príhodou. Liek JERAYGO sa u týchto pacientov neodporúča.
Z dôvodu všeobecného rizika KV príhod u pacientov s rezistentnou hypertenziou a vzhľadom na to, že aprocitentán môže spôsobiť zadržiavanie tekutín, pacienti so zvýšeným rizikom rozvoja kongestívneho
zlyhávania srdca alebo iných KV príhod sa majú monitorovať z hľadiska prejavov a príznakov zadržiavania tekutín.
Prínos a riziko pokračovania alebo ukončenia liečby liekom JERAYGO, ak sa u pacienta počas liečby vyskytnú KV príhody, sa majú posúdiť individuálne.
Zníženie koncentrácie hemoglobínu
Znížená koncentrácia hemoglobínu a znížený hematokrit sa vyskytli po podaní ERA a boli pozorované v klinických štúdiách s aprocitentánom (pozri časť
4.8
). Tieto zníženia boli pripísané zväčšeniu objemu plazmy (hemodilúcia). V klinických štúdiách s aprocitentánom sa stabilizovali po 4 týždňoch liečby, zostali stabilné počas dlhodobej liečby a boli reverzibilné po 4 týždňoch od vysadenia.
Začatie liečby liekom JERAYGO sa neodporúča u pacientov so závažnou anémiou (< 8 g/dl). Ak je to klinicky indikované, pred začatím a počas liečby sa majú merať koncentrácie hemoglobínu. Ak sa pozorujú klinicky relevantné prejavy a príznaky súvisiace so zníženou koncentráciou hemoglobínu, má sa zvážiť ukončenie liečby liekom JERAYGO.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s eGFR menej ako 60 ml/min/1,73 m
2
môže hroziť väčšie riziko výskytu anémie a edému/zadržiavania tekutín pri liečbe liekom JERAYGO. Preto sa odporúča monitorovať hemoglobín a prejavy zadržiavania tekutín alebo zlyhávania srdca.
Nie sú žiadne klinické skúsenosti s používaním aprocitentánu u pacientov s rezistentnou hypertenziou a eGFR < 15 ml/min/1,73 m
2
ani u pacientov podstupujúcich dialýzu, preto sa liek JERAYGO u týchto pacientov neodporúča.
Pacienti vo veku ≥ 75 rokov
Pacientom vo veku ≥ 75 rokov môže hroziť väčšie riziko výskytu anémie, edému/zadržiavania tekutín, zlyhávania srdca a cerebrovaskulárnych príhod. Odporúča sa monitorovať hemoglobín a prejavy zadržiavania tekutín alebo zlyhávania srdca.
Pomocné látky so známym účinkom
Monohydrát laktózy
JERAYGO obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Sodík
JERAYGO obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
