Voxzogo 0,4 mg Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na liečbu ochorení kostí, iné liečivá ovplyvňujúce štruktúru a mineralizáciu kostí, ATC kód: M05BX07 Mechanizmus účinku Vozoritid je modifikovaný natriuretický peptid typu C (CNP).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ U pacientov s achondropláziou je endochondrálny rast kostí negatívne regulovaný z dôvodu výskytu funkčnej mutácie receptora 3 rastového faktora fibroblastov (FGFR3). Väzba vozoritidu na receptor natriuretického peptidu typu B (NPR-B) antagonizuje „downstream“ signalizáciu FGFR3 inhibovaním extracelulárnych, signálom regulovaných kináz 1 and 2 (ERK1/2) v trase mitogénom aktivovanej proteínovej kinázy (MAPK) na úrovni rýchlo zrýchľujúcej proteínovej serín/treonín kinázy (rapidly accelerating fibrosarcoma, RAF-1) fibrosarkómu. Výsledkom je, že vozoritid, tak ako CNP, pôsobí ako pozitívny regulátor endochondrálneho rastu kostí, keďže podporuje rozmnožovanie a diferenciáciu chondrocytov. Farmakodynamické účinky Pri liečbe vozoritidom bolo pozorované zvýšenie koncentrácií cyklického guanozinmonofosfátu (cGMP, biomarker aktivity NPR-B) v moči a markera kolagénu typu X (CXM, biomarker endochronálnej osifikácie) v sére oproti východiskovej hodnote v závislosti od expozície (AUC a Cmax). Zvýšenie koncentrácií cGMP v moči v porovnaní s východiskovými hodnotami sa vyskytlo počas prvých štyroch hodín po podaní dávky. Medián koncentrácie CXM v sére sa v porovnaní s východiskovou hodnotou zvýšil do dňa 29 pri dennom podávaní tohto lieku. Tento účinok pokračoval dlhšie ako 24 mesiacov liečby. Aktivita vozoritidu, podľa merania cGMP v moči bola takmer na hodnote saturácie, zatiaľ čo maximálne zvýšenie aktivity rastových platničiek, indikované CXM, sa dosiahlo pri dávke 15 μg/kg podávanej subkutánne jedenkrát denne. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť vozoritidu u pacientov s achondropláziou s mutáciou funkcie FGFR3 boli hodnotené v rámci randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 52-týždňovej štúdie (štúdia ACH 111-301). V štúdii ACH 111-301 boli pacienti randomizovaní na podávanie vozoritidu (n = 60) alebo placeba (n = 61) a dávka vozoritidu bola 15 μg/kg, podávaná subkutánne jedenkrát denne. Pred randomizáciou boli všetci pacienti zaradení do observačnej štúdie (štúdia ACH 111-901) pre pediatrických pacientov s achondropláziou v trvaní minimálne 6 mesiacov, počas ktorej sa zozbierali východiskové hodnoty výšky v stoji a uskutočnili vyšetrenia rastu pred začiatkom liečby. Pacienti, ktorí absolvovali v predchádzajúcich 18 mesiacoch chirurgický zákrok predlžovania končatiny alebo ktorí mali takýto chirurgický zákrok naplánovaný počas trvania štúdie, boli zo štúdie vylúčení. Štúdia zahŕňala 52-týždňovú, placebom kontrolovanú fázu liečby nasledovanú otvorenou rozširujúcou štúdiou, v ktorej boli všetci pacienti liečení vozoritidom. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena hodnoty AGV od východiskovej hodnoty v 52. týždni v porovnaní s placebom. Pacienti s achondropláziou boli tiež liečení vozoritidom 15 μg/kg/deň v otvorenej štúdii so zvyšovaním dávky a v dlhodobej rozširujúcej štúdii (štúdia ACH 111-205). Údaje boli zbierané z observačných štúdií u pacientov s cieľom zachytiť prirodzený vývoj achondroplázie. Údaje o výške od neliečených pacientov s achondropláziou v rovnakej vekovej skupine ako pacienti v klinických štúdiách sa použili ako historické kontrolné údaje s cieľom vyhodnotiť účinok na výšku až po 5 rokoch liečby vozoritidom. Demografické údaje aؘ východiskové hodnoty pacientov sú uvedené v Tabuľke 3. Tabuľka 3: Demografické údaje a charakteristiky pacientov v štúdiách ACH 111-301 a ACH 111-205 Parameter Štúdia ACH 111-301 Štúdia ACH 111-205 b Placebo (N = 61) 15 μg/kg/deňVoxzogo (N = 60) 15 μg/kg/deň Voxzogo(N = 10) Vek v 1. dni (v rokoch) Priemer (ŠO) 9,06 (2,47) 8,35 (2,43) 8,54 (1,54) Min., max. 5,1; 14,9 5,1; 13,1 6,3; 11,1 Vek v 1. dni, n (%) a ≥ 5 až < 8 rokov 24 (39,3) 31 (51,7) 4 (40,0) ≥ 8 až < 11 rokov 24 (39,3) 17 (28,3) 5 (50,0) ≥ 11 až < 15 rokov 13 (21,3) 12 (20,0) 1 (10,0) Tannerova stupnica b, n (%) a I 48 (78,7) 48 (80,0) 10 (100,0) > I 13 (21,3) 12 (20,0) Pohlavie, n (%) a mužské 33 (54,1) 31 (51,7) 4 (40,0) ženské 28 (45,9) 29 (48,3) 6 (60,0) Hmotnosť (kg) Priemer (ŠO) 24,62 (9,07) 22,88 (7,96) 25,13 (5,74) Min., max. 11,6; 68,9 13,6; 53,0 18,2; 36,4 max. – maximum; min. – minimum; ŠO – štandardná odchýlka. a Percentuálne hodnoty boli vypočítané použitím celkového počtu pacientov v úplnej analyzovanej skupine (N pre každú liečebnú skupinu) ako menovateľom b Analýza 10 z 35 pacientov, ktorí dostali iba dávku 15 μg/kg/deň v otvorenej štúdii so zvyšovaním dávky a následne pokračovali do dlhodobej rozširujúcej štúdie ACH 111-205 V štúdii ACH 111-301 boli pozorované zlepšenia hodnôt AGV a výšky Z oproti východiskovej hodnote u pacientov liečených liekom Voxzogo 15 µg/kg/deň v porovnaní s placebom. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 4. Tabuľka 4: Výsledky z placebom kontrolovaného klinického skúšania Placebo (N = 61) Voxzogo 15 µg/kg denne (N = 60 c ) Porovnanie Voxzogo/placebo Východisková hodnota Týždeň 52 Zmena Východi sková hodnota Týždeň 52 Zmena Rozdiel zistený metódou LS v zmenách (95 % CI) Ročná rýchlosť rastu (cm/rok) Priemer± ŠO 4,06± 1,20 3,94± 1,07 -0,12± 1,74 4,26± 1,53 5,61± 1,05 1,35± 1,71 1,57 a (1,22; 1,93) (p = < 0,0001) b Výška, skóre Z Priemer± ŠO -5,14± 1,07 -5,14± 1,09 0,00± 0,28 -5,13± 1,11 -4,89± 1,09 0,24± 0,32 0,28 a (0,17; 0,39) (p = < 0,0001) b AGV – ročná rýchlosť rastu; 95 % CI – 95 % interval spoľahlivosti; LS – metóda najmenších štvorcov; ŠO – štandardná odchýlka. a Rozdiel je 15 µg/kg Voxzogo mínus placebo. b Dvojstranná hodnota p. c Dvaja pacienti v skupine liečenej liekom Voxzogo boli vyradení zo štúdie pred týždňom 52. Hodnoty týchto 2 pacientov boli do tejto analýzy zahrnuté. Stredná hodnota metódy najmenších štvorcov odhadnutá z modelu ANCOVA (analýza kovariancie) upravená pre rozdiely od východiskových hodnôt medzi dvomi ramenami, analýza kovariancie. Prínos zlepšenia hodnoty AGV v prospech lieku Voxzogo bol konzistentný vo všetkých analyzovaných preddefinovaných podskupinách vrátane pohlavia, vekovej skupiny, Tannerovej stupnice, východiskovej hodnoty skóre Z výšky a východiskovej hodnoty AGV. V podskupine pacientov mužského pohlavia s hodnotou Tannerovej stupnice > I bol bodový odhad účinku liečby v prospech vozoritidu. V tejto podskupine bolo však iba 8 účastníkov (3, resp. 5 účastníkov v ramenách s vozoritidom, resp. placebom). Pozorované zvýšenie rastu sa vyskytlo proporcionálne pre chrbticu aj dolné končatiny. Nebol pozorovaný žiadny rozdiel v minerálnej hustote kostí po liečbe liekom Voxzogo v porovnaní s placebom. Počas liečby týmto liekom bolo priemerné zvýšenie veku kosti porovnateľné s priemerným zvýšením chronologického veku, čo ukazuje, že nedošlo k zrýchleniu zrenia kostí. Na obrázku 1 je znázornený účinok lieku Voxzogo počas dvojročného obdobia v skupine liečenej liekom Voxzogo a účinok v skupine kontrolovanej placebom po denne subkutánne podávaných injekciách lieku Voxzogo po dobu 52 týždňov v rámci otvorenej rozširujúcej štúdie. Zlepšenia hodnôt AGV pretrvávali po dobu trvania pokračujúcej liečby liekom Voxzogo bez známok tachyfylaxie. 8,0 Placebo/15 μg/kg vozoritid 15 μg/kg vozoritid/15 μg/kg vozoritid 7,5 7,0 2,0 Vých. hodnota v 111-301 Týždeň 52 v 111-301 Placebo/15 μg/kg 15 μg/kg/15 μg/kg Analýza Týždeň 52 v 111-301 AGV (cm/rok): 12-mesačné intervaly Obrázok 1: Priemerný (± ŠO) 12-mesačný interval AGV v časovom priebehu 6,5 6,0 5,5 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 Obrázok zahŕňa všetky subjekty prihlásené do kľúčových štúdií, ktorých výška bola posúdená v týždni 52 v rozširujúcej štúdii. Plné čiary znázorňujú liečbu vozoritidom 15 µg/kg; prerušované čiary znázorňujú placebo. Východiskový stav je definovaný ako posledné vyšetrenie pred prvou dávkou aktívneho lieku štúdie (t. j. vozoritid) alebo placeba v 111-301. 12-mesačné hodnoty AGV pri kontrolách nasledujúcich po východiskových posúdeniach sú odvodené z obdobia predchádzajúcich 12 mesiacov. Napríklad, 12-mesačné hodnoty AGV v 52. týždni 111-302 = [(výška pri kontrole 111-302 v 52. týždni – výška pri kontrole 111-301 v 52. týždni)/(dátum kontroly 111-302 v 52. týždni – dátum kontroly 111-301 v 52. týždni)] x 365,25. Otvorená rozširujúca štúdia V dlhodobej rozširujúcej štúdii (štúdia ACH 111-205) bolo 10 pacientov liečených liekom Voxzogo s dávkou 15 µg/kg/deň nepretržite počas obdobia do 5 rokov. Zlepšenie priemernej (ŠO) hodnoty AGV v porovnaní s východiskovou hodnotou v 60 mesiacoch bolo 1,34 (1,31) cm/rok. Prírastok výšky po 5 rokoch liečby liekom Voxzogo s dávkou 15 µg/kg/deň bol porovnaný s historickými kontrolnými údajmi o veku a pohlaví. 5-ročná prierezová porovnávacia analýza upravená o rozdiely vo výške proti východiskovej hodnote ukázala štatisticky významnú stredovú hodnotu (95 % CI) rozdielu výšky v prospech lieku Voxzogo (9,08 [5,77; 12,38] cm; p = 0,0002) v porovnaní s neliečenými pacientmi s achondropláziou. Pediatrická populácia < 5 rokov Do randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie v trvaní 52 týždňov bolo zaradených celkovo 75 pacientov vo veku od 4,4 mesiaca do 59,8 mesiaca v 1. deň dávkovania. V rámci observačnej štúdie bolo zozbieraných minimálne 6 mesiacov východiskových údajov o raste pre pacientov vo veku 6 mesiacov a starších pri randomizácii a minimálne 3 mesiace východiskových údajov pre účastníkov vo veku menej ako 6 mesiacov pri randomizácii. Celkovo bolo randomizovaných 64 pacientov na podávanie liečby vozoritidom alebo placeba a 11 pacientom bola podávaná otvorená liečba. V 52. týždni bolo u pacientov liečených vozoritidom zaznamenané zlepšenie skóre Z výšky +0,30 SDS (95 % IS, 0,07; 0,54) v porovnaní s placebom. 9 detí vo veku > 24 až < 60 mesiacov bolo liečených vozoritidom 3 roky Tieto deti vykázali zlepšenie skóre Z výšky na úrovni +1,22 SDS (95 % IS, 0,78; 1,66) a rozdiel zistený metódou LS vo výške na úrovni 5,73 cm (95 % IS, 3,54; 7,93) v porovnaní s historickými kontrolnými údajmi o veku a pohlaví neliečených pacientov s achondropláziou. 11 detí vo veku > 6 až < 24 mesiacov bolo liečených vozoritidom 2 roky. Tieto deti vykázali zlepšenie skóre Z výšky na úrovni +0,79 SDS (95 % IS, 0,29; 1,28) a rozdiel zistený metódou LS vo výške na úrovni 2,69 cm (95 % IS, 1,00; 4,38) v porovnaní s historickými kontrolnými údajmi o veku a pohlaví neliečených pacientov s achondropláziou.