Ansifora Duo 50 mg/1 000 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, kombinácie perorálnych antidiabetík, ATC kód: A10BD07. Ansifora Duo kombinuje dve antihyperglykemické liečivá s komplementárnym mechanizmom účinku na zlepšenie kontroly glykémie u pacientov s diabetom 2. typu: sitagliptínium-chlorid, inhibítor dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4) a metformínium-chlorid, člen skupiny biguanidov. Sitagliptín Mechanizmus účinku Sitagliptín je perorálne účinný, silný a vysoko selektívny inhibítor enzýmu dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4) určený na liečbu diabetu 2.typu. Inhibítory DPP-4 sú skupinou liečiv, ktoré pôsobia zvyšovaním inkretínov. Inhibíciou enzýmu DPP-4 sitagliptín zvyšuje hladiny dvoch známych aktívnych inkretínových hormónov, glukagónu podobného peptidu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) a glukózo-dependentného inzulínotropného polypeptidu (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP). Inkretíny sú súčasťou endogénneho systému zapojeného do fyziologickej regulácie homeostázy glukózy. Keď sú koncentrácie glukózy v krvi normálne alebo zvýšené, GLP-1 a GIP zvyšujú syntézu a uvoľňovanie inzulínu z pankreatických betabuniek. Okrem toho GLP-1 znižuje sekréciu glukagónu z pankreatických alfa buniek, čo vedie k zníženiu tvorby hepatálnej glukózy. Keď sú hladiny glukózy v krvi nízke, uvoľňovanie inzulínu sa nezvyšuje a sekrécia glukagónu sa nepotláča. Sitagliptín je silný a vysoko selektívny inhibítor enzýmu DPP-4 a pri terapeutických koncentráciách neinhibuje blízko príbuzné enzýmy DPP-8 alebo DPP-9. Sitagliptín sa chemickou štruktúrou a farmakologickým účinkom líši od analógov GLP-1, inzulínu, derivátov sulfonylmočoviny alebo meglitinidov, biguanidov, agonistov gama-receptora aktivovaného peroxizómovým proliferátorom (PPARγ), inhibítorov alfa-glukozidázy a analógov amylínu. V dvojdňovom skúšaní u zdravých osôb zvýšil samotný sitagliptín koncentrácie aktívneho GLP-1, kým samotný metformín zvýšil koncentrácie aktívneho a celkového GLP-1 v podobnom rozsahu. Súbežné podanie sitagliptínu a metformínu malo aditívny účinok na koncentrácie aktívneho GLP-1. Sitagliptín, ale nie metformín, zvýšil koncentrácie aktívneho GIP. Klinická účinnosť a bezpečnosť Sitagliptín celkovo zlepšil kontrolu glykémie, keď sa podával ako monoterapia alebo v kombinovanej liečbe u dospelých pacientov s diabetom 2. typu. V klinických skúšaniach zlepšil sitagliptín v monoterapii kontrolu glykémie a signifikantne znížil hemoglobín A1c (HbA1c) a glukózu nalačno a po jedle. Zníženie plazmatickej glukózy nalačno (fasting plasma glucose, FPG) sa pozorovalo po 3 týždňoch, kedy sa FPG merala po prvýkrát. Incidencia hypoglykémie pozorovaná u pacientov liečených sitagliptínom bola podobná ako pri placebe. Telesná hmotnosť sa oproti východiskovému stavu pri liečbe sitagliptínom nezvýšila. Pozorovalo sa zlepšenie hodnôt náhradných ukazovateľov funkcie betabuniek zahŕňajúcich HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), pomer proinzulínu k inzulínu a meranie odpovede betabuniek z tolerančného testu jedla s častým odberom vzoriek. Skúšania sitagliptínu v kombinácii s metformínom V 24-týždňovom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní, ktoré hodnotilo účinnosť a bezpečnosť pridania 100 mg sitagliptínu raz denne k prebiehajúcej liečbe metformínom, poskytol sitagliptín v porovnaní s placebom signifikantné zlepšenia glykemických parametrov. Zmena telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote bola u pacientov liečených sitagliptínom podobná placebu. V tomto skúšaní bola incidencia hypoglykémie hlásenej u pacientov liečených sitagliptínom alebo užívajúcich placebo podobná. V 24-týždňovom placebom kontrolovanom faktoriálnom skúšaní začiatočnej liečby poskytol sitagliptín 50 mg dvakrát denne v kombinácii s metformínom (500 mg alebo 1 000 mg dvakrát denne) v porovnaní s monoterapiou oboch liečiv signifikantné zlepšenia glykemických parametrov. Pokles telesnej hmotnosti bol pri kombinácii sitagliptínu a metformínu podobný ako pokles pozorovaný pri samotnom metformíne alebo placebe; u pacientov liečených samotným sitagliptínom nedošlo oproti východiskovej hodnote k zmene. Incidencia hypoglykémie bola v liečebných skupinách podobná. Skúšanie sitagliptínu v kombinácii s metformínom a derivátmi sulfonylmočoviny 24-týždňové placebom kontrolované skúšanie bolo navrhnuté tak, aby vyhodnotilo účinnosť a bezpečnosť sitagliptínu (100 mg raz denne) pridaného ku glimepiridu (samotnému alebo v kombinácii s metformínom ). Pridanie sitagliptínu ku glimepiridu a metformínu zabezpečilo signifikantné zlepšenia glykemických parametrov. U pacientov liečených sitagliptínom došlo v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo, k miernemu nárastu telesnej hmotnosti (+1,1 kg). Skúšanie sitagliptínu v kombinácii s metformínom a PPARγ agonistom 26-týždňové placebom kontrolované skúšanie bolo navrhnuté tak, aby vyhodnotilo účinnosť a bezpečnosť sitagliptínu (100 mg raz denne) pridaného ku kombinácii pioglitazónu a metformínu. Pridanie sitagliptínu k pioglitazónu a metformínu zabezpečilo signifikantné zlepšenia glykemických parametrov. Zmena telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote bola u pacientov liečených sitagliptínom podobná ako pri placebe. Aj výskyt hypoglykémie bol u pacientov liečených sitagliptínom podobný ako pri placebe. Skúšanie sitagliptínu v kombinácii s metformínom a inzulínom 24-týždňové placebom kontrolované skúšanie bolo navrhnuté tak, aby vyhodnotilo účinnosť a bezpečnosť sitagliptínu (100 mg raz denne) pridaného k inzulínu (stabilná dávka počas minimálne 10 týždňov) s metformínom (minimálne 1 500 mg) alebo bez metformínu. U pacientov užívajúcich premixovaný inzulín bola priemerná denná dávka 70,9 U/deň. U pacientov užívajúcich nepremixovaný (strednodobo/dlhodobo pôsobiaci) inzulín bola priemerná denná dávka 44,3 U/deň. Údaje od 73 % pacientov, ktorí užívali metformín, sú uvedené v tabuľke 2. Pridanie sitagliptínu k inzulínu poskytlo významné zlepšenia glykemických parametrov. V žiadnej zo skupín nedošlo k významnej zmene telesnej hmotnosti oproti východiskovým hodnotám. Tabuľka 2: Výsledky HbA1c v placebom kontrolovaných skúšaniach kombinovanej liečby sitagliptínom a metformínom* Skúšanie PriemernávýchodiskováhodnotaHbA1c (%) Priemerná zmenaHbA1c oprotivýchodiskovejhodnote (%) Placebom korigovanápriemerná zmena HbA1c(%) (95 % IS) Sitagliptín 100 mg raz denne pridaný k prebiehajúcej liečbe metformínom % (n = 453) 8,0 -0,7 † -0,7 †,‡(-0,8; -0,5) Sitagliptín 100 mg raz denne pridaný k prebiehajúcej liečbe glimepiridom+metformínom % (n = 115) 8,3 -0,6 † -0,9 †,‡(-1,1; -0,7) Sitagliptín 100 mg raz denne pridaný k prebiehajúcej liečbe pioglitazónom+metformínom ¶ (n = 152) 8,8 -1,2 † -0,7 †,‡(-1,0; -0,5) Sitagliptín 100 mg raz denne pridaný k prebiehajúcej liečbe inzulínom+metformínom % (n = 223) 8,7 -0,7 § -0,5 §,‡(-0,7; -0,4) Začiatočná liečba (dvakrátdenne) % :sitagliptín 50 mg + metformín500 mg (n = 183) 8,8 -1,4 † -1,6 †,‡(-1,8; -1,3) Začiatočná liečba (dvakrátdenne) % :sitagliptín 50 mg + metformín1 000 mg (n = 178) 8,8 -1,9 † -2,1 †,‡(-2,3; -1,8) * Populácia všetkých liečených pacientov (analýza podľa liečebného zámeru). † Priemery najmenších štvorcov upravené na stav predchádzajúcej antihyperglykemickej liečby a východiskovú hodnotu. ‡ p < 0,001 v porovnaní s placebom alebo placebom+kombinovanou liečbou. % HbA1c (%) v 24. týždni. ¶ HbA1c (%) v 26. týždni. § Priemer najmenších štvorcov upravený na použitie inzulínu pri kontrole 1 (premixovaný vs nepremixovaný [strednodobo alebo dlhodobo pôsobiaci]) a na východiskovú hodnotu. V 52-týždňovom skúšaní porovnávajúcom účinnosť a bezpečnosť pridania 100 mg sitagliptínu raz denne alebo glipizidu (derivát sulfonylmočoviny) u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie pri monoterapii metformínom bol sitagliptín v redukovaní HbA1c podobný glipizidu (-0,7 % priemerná zmena oproti východiskovým hodnotám v 52. týždni, pričom východisková hodnota HbA1c bola v oboch skupinách približne 7,5 % ). Priemerná dávka glipizidu použitá v porovnávacej skupine bola 10 mg denne s približne 40 % pacientov vyžadujúcich glipizid v dávke ≤ 5 mg/deň počas skúšania. V skupine so sitagliptínom však viac pacientov prerušilo liečbu z dôvodu nedostatočnej účinnosti ako v skupine s glipizidom. Pacienti liečení sitagliptínom mali signifikantný priemerný úbytok telesnej hmotnosti (-1,5 kg) oproti východiskovej hodnote v porovnaní so signifikantným nárastom telesnej hmotnosti (+1,1 kg) u pacientov, ktorým bol podávaný glipizid. V tomto skúšaní bol pomer proinzulínu k inzulínu, ukazovateľ efektivity syntézy a uvoľňovania inzulínu, zlepšený pri liečbe sitagliptínom a zhoršený pri liečbe glipizidom. Výskyt hypoglykémie v skupine so sitagliptínom (4,9 %) bol signifikantne nižší ako v skupine s glipizidom (32,0 %). 24-týždňové placebom kontrolované skúšanie zahŕňajúce 660 pacientov bolo navrhnuté tak, aby vyhodnotilo inzulín šetriacu účinnosť a bezpečnosť sitagliptínu (100 mg raz denne) pridaného k inzulínu glargín s metformínom (najmenej 1 500 mg) alebo bez metformínu počas intenzifikácie liečby inzulínom. Medzi pacientmi užívajúcimi metformín bola východisková hodnota HbA1c 8,70 % a východisková dávka inzulínu 37 IU/deň. Pacienti boli poučení, aby titrovali dávku inzulínu glargín na základe hodnôt glukózy nameraných nalačno z kvapky krvi z prsta. V skupine pacientov, ktorí užívali metformín, bolo v 24. týždni u pacientov liečených sitagliptínom zvýšenie dennej dávky inzulínu 19 IU/deň a u pacientov užívajúcich placebo 24 IU/deň. Zníženie HbA1c u pacientov liečených sitagliptínom, metformínom a inzulínom bolo -1,35 % v porovnaní s -0,90 % u pacientov liečených placebom, metformínom a inzulínom, s rozdielom -0,45 % [95 % IS: -0,62; -0,29]. U pacientov liečených sitagliptínom, metformínom a inzulínom bol výskyt hypoglykémie 24,9 % a u pacientov liečených placebom, metformínom a inzulínom 37,8 %. Rozdiel bol spôsobený predovšetkým vyšším percentom pacientov v skupine užívajúcej placebo, ktorí zažili 3 alebo viac epizód hypoglykémie (9,1 oproti 19,8 %). Nebol zistený žiadny rozdiel vo výskyte ťažkej hypoglykémie. Metformín Mechanizmus účinku Metformín je biguanid s antihyperglykemickými účinkami, ktorý znižuje bazálnu aj postprandiálnu plazmatickú glukózu. Nestimuluje sekréciu inzulínu a preto nespôsobuje hypoglykémiu. Metformín môže účinkovať troma mechanizmami: znížením tvorby hepatálnej glukózy inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy, zlepšením periférneho vychytávania a využitia glukózy vo svaloch miernym zvýšením citlivosti na inzulín, spomalením absorpcie glukózy v črevách. Metformín stimuluje intracelulárnu syntézu glykogénu pôsobením na glykogénsyntázu. Metformín zvyšuje transportnú kapacitu špecifických typov membránových transportérov glukózy (GLUT-1 a GLUT-4). Klinická účinnosť a bezpečnosť U ľudí má metformín, nezávisle od jeho účinku na glykémiu, priaznivé účinky na metabolizmus lipidov. Tieto účinky sa preukázali pri terapeutických dávkach v kontrolovaných strednodobých alebo dlhodobých klinických skúšaniach: metformín znižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridov. Prospektívna randomizovaná štúdia (UKPDS) preukázala dlhodobý prínos intenzívnej kontroly glukózy pri diabete 2. typu. Analýza výsledkov u pacientov s nadváhou liečených metformínom po zlyhaní liečby samotnou diétou preukázala: signifikantné zníženie absolútneho rizika akejkoľvek komplikácie súvisiacej s diabetom v skupine s metformínom (29,8 prípadov/1 000 pacientskych rokov) oproti skupine so samotnou diétou (43,3 prípadov/1 000 pacientskych rokov), p = 0,0023 a oproti skupinám s kombinovanou terapiou derivátmi sulfonylmočoviny a monoterapiou inzulínom (40,1 prípadov/1 000 pacientskych rokov), p = 0,0034, signifikantné zníženie absolútneho rizika akejkoľvek mortality súvisiacej s diabetom: metformín 7,5 prípadov/1 000 pacientskych rokov, samotná diéta 12,7 prípadov/1 000 pacientskych rokov, p = 0,017, signifikantné zníženie absolútneho rizika celkovej mortality: metformín 13,5 prípadov/1 000 pacientskych rokov oproti samotnej diéte 20,6 prípadov/1 000 pacientskych rokov, (p = 0,011) a oproti skupinám s kombinovanou terapiou derivátmi sulfonylmočoviny a monoterapiou inzulínom 18,9 prípadov/1 000 pacientskych rokov (p = 0,021), signifikantné zníženie absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín 11 prípadov/1 000 pacientskych rokov, samotná diéta 18 prípadov/1 000 pacientskych rokov, (p = 0,01). TECOS bola randomizovaná štúdia u 14 671 pacientov v populácii s úmyslom liečiť (intention-to-treat population) s HbA1c ≥ 6,5 až 8,0 % so stanoveným KV ochorením, ktorí dostávali sitagliptín (7 332) 100 mg denne (alebo 50 mg denne ak východisková eGFR bola ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m 2 ) alebo placebo (7 339) pridané k bežnej starostlivosti zameranej na regionálne štandardy pre HbA1c a KV rizikové faktory. Do štúdie neboli zaradení pacienti s eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . Populácia štúdie zahŕňala 2 004 pacientov vo veku ≥ 75 rokov a 3 324 pacientov s poruchou funkcie obličiek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ). Počas trvania štúdie bol celkový odhadovaný priemerný (SD) rozdiel v HbA1c medzi skupinou užívajúcou sitagliptín a skupinou užívajúcou placebo 0,29 % (0,01), 95 % IS (-0,32; -0,27); p < 0,001. Primárny kardiovaskulárny cieľový ukazovateľ bol zložený z prvého výskytu kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu, nefatálnej cievnej mozgovej príhody alebo hospitalizácie z dôvodu nestabilnej angíny pectoris. Sekundárne kardiovaskulárne cieľové ukazovatele zahŕňali prvý výskyt kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej cievnej mozgovej príhody; prvý výskyt jednotlivých zložiek primárneho cieľového ukazovateľa; úmrtnosť z akejkoľvek príčiny; a hospitalizáciu z dôvodu kongestívneho zlyhania srdca. Po mediáne sledovania 3 roky, sitagliptín pridaný k bežnej starostlivosti, nezvýšil riziko hlavných kardiovaskulárnych nežiaducich udalostí alebo riziko hospitalizácie z dôvodu zlyhania srdca v porovnaní s bežnou starostlivosťou bez sitagliptínu u pacientov s diabetom 2. typu (tabuľka 3). Tabuľka 3. Hodnoty zložených kardiovaskulárnych výsledkov a kľúčových sekundárnych výsledkov Sitagliptín 100 mg Placebo Výskyt na Výskyt na 100 100 Pomer n (% ) paciento-rokov* n (% ) paciento-rokov* rizika (95% IS) Hodnota p † Analýza v populácii podľa liečebného zámeru (intention-to-treat) Počet pacientov 7 332 7 339 Primárny zložený cieľový ukazovateľ (Kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu, nefatálna cievna mozgová príhoda alebo hospitalizácia z dôvodu nestabilnej 839 851 0,98 (0,89 – angíny pectoris) (11,4) 4,1 (11,6) 4,2 1,08) <0,001 Sekundárny zložený cieľový ukazovateľ (Kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu, nefatálna 745 746 0,99 (0,89 – cievna mozgová príhoda) (10,2) 3,6 (10,2) 3,6 1,10) <0,001 Sekundárny výsledok Kardiovaskulárne úmrtie 380 1,7 366 1,7 1,03 (0,89 - 0,711 (5,2) (5,0) 1,19) Infarkt myokardu(fatálny a nefatálny) 300(4,1) 1,4 316(4,3) 1,5 0,95 (0,81 –1,11) 0,487 Cievna mozgová príhoda (fatálna a nefatálna) 178(2,4) 0,8 183(2,5) 0,9 0,97 (0,79 –1,19) 0,760 Hospitalizácia z dôvodu nestabilnej angínypectoris 116(1,6) 0,5 129(1,8) 0,6 0,90 (0,70 –1,16) 0,419 Úmrtie z akejkoľvek príčiny 547(7,5) 2,5 537(7,3) 2,5 1,01 (0,90 –1,14) 0,875 Hospitalizácia z dôvoduzlyhania srdca ‡ 228(3,1) 1,1 229(3,1) 1,1 1,00 (0,83 –1,20) 0,983 * Výskyt na 100 pacientskych rokov je vypočítaný ako 100 × (celkový počet pacientov s ≥ 1 udalosťou počas hodnoteného obdobia expozície na celkový počet pacientskych rokov počas obdobia sledovania). † Na základe Coxovho modelu stratifikovaného podľa regiónu. Pre zložené cieľové ukazovatele hodnoty p zodpovedajú testu neinferiority so snahou dokázať, že pomer rizika je menší ako 1,3. Pre všetky ostatné cieľové ukazovatele hodnoty p zodpovedajú testu rozdielov v pomere rizika. ‡ Analýza hospitalizácie z dôvodu zlyhania srdca bola upravená na základe východiskovej anamnézy zlyhania srdca. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky skúšaní s referenčným liekom obsahujúcim kombináciu sitagliptín/metformín vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre diabetes mellitus 2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Bezpečnosť a účinnosť pridania sitagliptínu u pediatrických pacientov vo veku 10 až 17 rokov s diabetom 2. typu a nedostatočnou kontrolou glykémie metformínom s inzulínom alebo bez neho sa hodnotili v dvoch skúšaniach počas 54 týždňov. Pridanie sitagliptínu (podávaný ako sitagliptín + metformín alebo sitagliptín + metformín s predĺženým uvoľňovaním (extended release, XR)) sa porovnávalo s pridaním placeba k metformínu alebo metformínu XR. Hoci združená analýza týchto dvoch skúšaní v 20. týždni preukázala superioritu zníženia HbA1c pre sitagliptín + metformín/sitagliptín + metformín XR oproti metformínu, výsledky z jednotlivých skúšaní boli nekonzistentné. Okrem toho vyššia účinnosť sitagliptínu + metformín/sitagliptínu + metformín XR v porovnaní s metformínom sa nepozorovala v 54. týždni. Preto sa Ansifora Duo nemá používať u pediatrických pacientov vo veku 10 až 17 rokov vzhľadom na nedostatočnú účinnosť (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).