Saphnelo 120 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, monoklonálne protilátky, ATC kód: L04AG11 Mechanizmus účinku Anifrolumab je humánna monoklonálna protilátka predstavujúca imunoglobulín G1 kappa, ktorá sa s vysokou špecificitou a afinitou viaže na podjednotku 1 receptora pre interferón typu I (IFNAR1). Táto väzba inhibuje signalizáciu IFN typu I, čím blokuje biologickú aktivitu IFN typu I.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Anifrolumab tiež indukuje internalizáciu IFNAR1, čím znižuje hladiny IFNAR1 na povrchu buniek dostupnej na formovanie receptorov. Blokáda receptormi sprostredkovanej signalizácie IFN typu I inhibuje génovú expresiu podmienenú IFN, rovnako ako aj nadväzujúce zápalové a imunologické procesy. Inhibícia IFN typu I blokuje diferenciáciu plazmatických buniek a normalizuje podskupiny periférnych T-buniek, čím obnovuje rovnováhu medzi adaptívnou a vrodenou imunitou, ktorej regulácia je pri SLE narušená. Farmakodynamické účinky U dospelých pacientov so SLE sa pri podávaní anifrolumabu ≥ 300 mg intravenózne každé 4 týždne a 120 mg subkutánne jedenkrát týždenne preukázala konzistentná neutralizácia (≥ 80 %) farmakodynamického (FD) podpisu 21 génov pre interferóny typu I v krvi. Táto supresia nastúpila už 4 týždne po liečbe a supresia sa buď udržala alebo bola ďalej prehĺbená v priebehu 52-týždňového obdobia liečby. Po ukončení liečby anifrolumabom na konci 52-týždňového obdobia liečby v klinických skúšaniach SLE sa FD podpis IFN typu I v krvných vzorkách vrátil k východiskovým hladinám v priebehu 8 až 12 týždňov. Anifrolumab v dávke 150 mg (intravenózne) preukázal < 20 % supresiu génového podpisu v skorých časových bodoch, ktorá dosiahla maximum v hodnote < 60 % na konci obdobia liečby. U pacientov so SLE s pozitívnymi anti-dsDNA protilátkami na začiatku viedla intravenózna liečba anifrolumabom v dávke 300 mg k číselným zníženiam anti-dsDNA protilátok v priebehu času do 52. týždňa. Medzi pacientmi s nízkymi hladinami komplementu (C3 a C4) sa u pacientov dostávajúcich 300 mg anifrolumabu intravenózne pozorovali zvýšenia hladín komplementu do 52. týždňa. Klinická účinnosť Intravenózne podávanie Bezpečnosť a účinnosť anifrolumabu sa hodnotili v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách fázy III s 52-týždňovým obdobím liečby (skúšanie 1 [TULIP 1] a skúšanie 2 [TULIP 2]). Pacientom bol diagnostikovaný SLE podľa klasifikačných kritérií Amerického kolégia reumatológie (American College of Rheumatology) (1997). Všetci pacienti boli vo veku > 18 rokov a mali stredne závažné až závažné ochorenie, so skóre indexu aktivity ochorenia SLE 2000 (SLE Disease Activity Index 2000, SLEDAI-2K) v hodnote ≥ 6 bodov, hladinou postihnutia orgánov na základe skóre hodnotenia podľa skupiny pre hodnotenie lupusu na Britských ostrovoch (British Isles Lupus Assessment Group, BILAG) a skóre celkového hodnotenia lekára [Physician’s Global Assessment, PGA] v hodnote ≥ 1, napriek východiskovému podávaniu štandardnej liečby SLE pozostávajúcej z jedného alebo akejkoľvek kombinácie perorálnych kortikosteroidov (oral corticosteroid, OCS), antimalarík a/alebo imunosupresív. S výnimkou OCS (prednizón alebo ekvivalent), pri ktorých bolo postupné znižovanie dávky súčasťou protokolu, pacienti počas klinických skúšaní pokračovali v užívaní stabilných dávok ich existujúcej liečby SLE. Zo štúdií boli vylúčení pacienti, ktorí mali závažnú aktívnu lupusovú nefritídu a pacienti, ktorí mali závažný aktívny lupus centrálneho nervového systému. Počas klinických skúšaní nebolo povolené použitie iných biologických liečiv a cyklofosfamidu. U pacientov dostávajúcich iné biologické liečby sa pred zaradením do štúdie vyžadovalo absolvovanie obdobia pre vylúčenie liečiva z organizmu v trvaní minimálne 5 biologických polčasov. Obe štúdie sa uskutočnili v Severnej Amerike, Európe, Južnej Amerike a Ázii. Pacienti dostávali anifrolumab alebo placebo, podávané vo forme intravenóznej infúzie každé 4 týždne. Skúšanie 1 (N = 457) a skúšanie 2 (N = 362) mali podobný dizajn. V skúšaní 1 bola primárnym ukazovateľom odpoveď podľa indexu pacientov so SLE s odpoveďou (SLE Responder Index, SRI-4), definovaná ako splnenie každého z nasledujúcich kritérií v 52. týždni v porovnaní s východiskovým stavom: zníženie SLEDAI-2K o ≥ 4 body oproti východiskovej hodnote; absencia postihnutia nového orgánového systému definovaná ako 1 alebo viac položiek BILAG A alebo 2 alebo viac položiek BILAG B v porovnaní s východiskovým stavom; absencia zhoršenia aktivity lupusového ochorenia oproti východiskovému stavu, definovaného ako zvýšenie o ≥ 0,30 bodu na 3-bodovej PGA vizuálnej analógovej stupnici (VAS); absencia použitia obmedzenej liečby nad rámec protokolom povolených limitov; absencia ukončenia liečby. V skúšaní 2 bola primárnym ukazovateľom odpoveď podľa kombinovaného hodnotenia lupusu na základe skupiny pre hodnotenie lupusu na Britských ostrovoch (British Isles Lupus Assessment Group based Composite Lupus Assessment, BICLA) v 52. týždni, definovaná ako zlepšenie vo všetkých orgánových doménach s východiskovou stredne závažnou alebo závažnou aktivitou: zníženie všetkých východiskových BILAG A na B/C/D a východiskových BILAG B na C/D a absencia zhoršenia BILAG pri ďalších orgánových systémoch, definovaného ako ≥ 1 nový BILAG A alebo ≥ 2 nové BILAG B; absencia zhoršenia SLEDAI-2K oproti východiskovej hodnote, pričom zhoršenie je definované ako zvýšenie o > 0 bodov oproti východiskovej hodnote; absencia zhoršenia aktivity lupusového ochorenia oproti východiskovému stavu, pričom zhoršenie je definované ako zvýšenie o ≥ 0,30 bodu na 3-bodovej PGA VAS; absencia použitia obmedzenej liečby nad rámec protokolom povolených limitov; absencia ukončenia liečby. Sekundárne ukazovatele účinnosti zahrnuté v oboch štúdiách zahŕňali udržanie zníženia dávky OCS a ročnú mieru vzplanutí. V oboch štúdiách sa hodnotila účinnosť anifrolumabu v dávke 300 mg oproti placebu. Demografické charakteristiky pacientov boli v oboch skúšaniach vo všeobecnosti podobné; medián veku bol 41,3 a 42,1 rokov (rozsah 18 – 69), 4,4 % a 1,7 % bolo vo veku ≥ 65 rokov, 92 % a 93 % bolo žien, 71 % a 60 % bolo bielej rasy, 14 % a 12 % bolo čiernej/afroamerickej rasy a 5 % a 17 % bolo ázijskej rasy, v skúšaniach 1 a 2, v uvedenom poradí. V oboch skúšaniach malo 72 % pacientov vysokú aktivitu ochorenia (skóre SLEDAI-2K ≥ 10). V skúšaniach 1 a 2, v uvedenom poradí, malo 48 % a 49 % závažné ochorenie (BILAG A) minimálne v 1 orgánovom systéme a 46 % a 47 % pacientov malo stredne závažné ochorenie (BILAG B) minimálne v 2 orgánových systémoch. Najčastejšie postihnutými orgánovými systémami (BILAG A alebo B na začiatku) boli mukokutánny (skúšanie 1: 87 %, skúšanie 2: 85 %) a muskuloskeletálny (skúšanie 1: 89 %, skúšanie 2: 88 %) systém. V skúšaniach 1 a 2 bolo 90 % pacientov (obe skúšania) séropozitívnych na antinukleárne protilátky (anti-nuclear antibodies, ANA) a 45 % a 44 % na protilátky proti dvojvláknovej DNA (anti-double-stranded DNA, anti-dsDNA); 34 % a 40 % pacientov malo nízky C3 a 21 % a 26 % malo nízky C4. Liečivá východiskovej súbežnej štandardnej liečby zahŕňali perorálne kortikosteroidy (skúšanie 1: 83 %, skúšanie 2: 81 %), antimalariká (skúšanie 1: 73 %, skúšanie 2: 70 %) a imunosupresíva (skúšanie 1: 47 %, skúšanie 2: 48 %; vrátane azatioprinu, metotrexátu, mykofenolátu a mizoribínu). U pacientov, ktorí na začiatku užívali OCS (prednizón alebo ekvivalent), bola priemerná denná dávka 12,3 mg v skúšaní 1 a 10,7 mg v skúšaní 2. Počas 8. – 40. týždňa sa u pacientov s východiskovou dávkou OCS ≥ 10 mg/deň vyžadovalo postupné zníženie ich dávky OCS na ≤ 7,5 mg/deň, pokiaľ nedošlo k zhoršeniu aktivity ochorenia. Pri odpovedi BICLA a SRI-4 boli pacienti, ktorí vysadili liečbu pred 52. týždňom, považovaní za pacientov bez odpovede. V skúšaní 1 vysadilo liečbu pred 52. týždňom 35 (19 %) pacientov dostávajúcich anifrolumab a 38 (21 %) pacientov dostávajúcich placebo a v skúšaní 2 vysadilo liečbu pred 52. týždňom 27 (15 %) pacientov dostávajúcich anifrolumab a 52 (29 %) pacientov dostávajúcich placebo. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2. Tabuľka 2 Výsledky účinnosti u dospelých so SLE v skúšaní 1 a skúšaní 2 Skúšanie 1 Skúšanie 2 Anifrolumab 300 mg Placebo Anifrolumab 300 mg Placebo Odpoveď BICLA v 52. týždni* Miera pacientov s odpoveďou, % (n/N) 47,1 (85/180) 30,2 (55/184) 47,8 (86/180) 31,5 (57/182) Rozdiel % (95 % IS) 17,0 (7,2; 26,8) 16,3 (6,3; 26,3) Zložky odpovede BICLA: Zlepšenie BILAG, n (%) † Bez zhoršenia SLEDAI-2K, n (%) † Bez zhoršenia PGA, n (%) † Bez ukončenia liečby, n (%)Bez použitia obmedzenej liečby nadrámec protokolom povoleného limitu, n (%) 85 (47,2)121 (67,2)117 (65,0)145 (80,6)140 (77,8) 58 (31,5)104 (56,5)105 (57,1)146 (79,3)128 (69,6) 88 (48,9)122 (67,8)122 (67,8)153 (85,0)144 (80,0) 59 (32,4)94 (51,6)95 (52,2)130 (71,4)123 (67,6) Odpoveď SRI-4 v 52. týždni* Miera pacientov s odpoveďou, % (n/N) † 49,0 (88/180) 43,0 (79/184) 55,5 (100/180) 37,3 (68/182) Rozdiel % (95 % IS) 6,0 (-4,2; 16,2) 18,2 (8,1; 28,3) Pretrvávajúce zníženie dávky OCS ‡ Miera pacientov s odpoveďou, % (n/N) † 49,7 (51/103) 33,1 (34/102) 51,5 (45/87) 30,2 (25/83) Rozdiel % (95 % IS) 16,6 (3,4; 29,8) 21,2 (6,8; 35,7) Miera vzplanutí Odhad anualizovanej miery vzplanutí, (95 % IS) 0,57(0,43; 0,76) 0,68(0,52; 0,90) 0,43(0,31; 0,59) 0,64(0,47; 0,86) Odhad pomeru miery (95 % IS) 0,83 (0,61; 1,15) 0,67 (0,48; 0,94) BICLA: kombinované hodnotenie lupusu na základe skupiny pre hodnotenie lupusu na Britských ostrovoch; BILAG: skupina pre hodnotenie lupusu na Britských ostrovoch, PGA: celkové hodnotenie lekára; SLEDAI-2K: index aktivity ochorenia SLE 2000; SRI-4: index pacientov so SLE s odpoveďou. Všetci pacienti dostávali štandardnú liečbu. * BICLA a SRI-4 sú založené na kombinovanom odhade, kde ukončenie liečby alebo podávanie obmedzenej liečby sú súčasťou kritérií odpovede. † Pacienti, ktorí ukončili liečbu alebo užívali obmedzenú liečbu nad rámec protokolom povoleného limitu, sú považovaní za pacientov bez odpovede. ‡ Podskupina pacientov s východiskovou dávkou OCS ≥ 10 mg/deň. Pacienti s odpoveďou boli definovaní ako pacienti so znížením dávky OCS na ≤ 7,5 mg/deň v 40. týždni pretrvávajúcim do 52. týždňa. Dlhodobé predĺženie Pacienti, ktorí dokončili skúšanie 1 a 2 (východiskové skúšanie) v 52. týždni, boli vhodní pre pokračovanie v liečbe v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom 3-ročnom LTE. Pacienti, ktorí dostávali 150 mg alebo 300 mg anifrolumabu v skúšaní 1 a 2, dostávali 300 mg anifrolumabu v LTE. Pacienti, ktorí dostávali placebo v skúšaní 1 a 2, boli opätovne randomizovaní v pomere 1:1 a dostávali buď 300 mg anifrolumabu alebo placebo, čo v LTE predstavuje približne pomer 4:1 pre 300 mg anifrolumabu ku placebu. Dlhodobá účinnosť sa hodnotila u pacientov, ktorí dostávali 300 mg anifrolumabu alebo placebo vo východiskovom skúšaní a ktorí pokračovali v rovnakej liečbe počas LTE (anifrolumab N=257; placebo N=112). Z toho 69 % pacientov, ktorí dostávali anifrolumab (177/257) a 46 % pacientov, ktorí dostávali placebo (52/112), dokončili celkovo 4 roky liečby. Priemerné skóre SLEDAI-2K (SE) v 208. týždni bolo 3,4 (0,25) u pacientov, ktorí dostávali anifrolumab (n=140) a 4,0 (0,46) u pacientov, ktorí dostávali placebo (n=44). Subkutánne podanie Bezpečnosť a účinnosť anifrolumabu podávaného subkutánne sa hodnotila v 52-týždňovom liečebnom období multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy III. Všetci pacienti boli vo veku ≥ 18 rokov, SLE im bol diagnostikovaný podľa klasifikačných kritérií Amerického kolégia reumatológie (revízia 1997) a mali stredne závažné až závažné ochorenie, so skóre SLEDAI-2K ≥ 6 bodov, mierou postihnutia orgánov na základe hodnotenia BILAG a PGA skóre ≥ 1, napriek východiskovému podávaniu štandardnej liečby SLE pozostávajúcej z jedného alebo akejkoľvek kombinácie OCS, antimalarík a/alebo imunosupresív. S výnimkou OCS (prednizón alebo ekvivalent), pri ktorých bolo postupné znižovanie dávky súčasťou protokolu, pacienti počas klinických skúšaní pokračovali v užívaní stabilných dávok ich existujúcej liečby SLE. Zo štúdií boli vylúčení pacienti, ktorí mali závažnú aktívnu lupusovú nefritídu alebo závažný aktívny lupus centrálneho nervového systému. Pacienti boli randomizovaní (1:1) do skupiny, v ktorej dostávali 120 mg anifrolumabu alebo placebo subkutánne jedenkrát týždenne. Vopred špecifikovaná predbežná analýza sa vykonala po tom, čo 220 randomizovaných pacientov dokončilo 52. týždeň alebo bolo vyradených zo štúdie. Z nich bolo 89 % žien, 78 % bielej rasy, 7 % ázijskej rasy a 4 % čiernej/afroamerickej rasy. Medián veku bol 43 rokov (rozsah: 19-70). Na začiatku malo 67 % vysokú aktivitu ochorenia (skóre SLEDAI-2K ≥ 10), 45 % malo závažné ochorenie (BILAG A) minimálne v 1 orgánovom systéme a 50 % pacientov malo stredne závažné ochorenie (BILAG B) minimálne v 2 orgánových systémoch. Najčastejšie postihnutými orgánovými systémami (BILAG A alebo B na začiatku) bol muskuloskeletálny (95 %) a mukokutánny (92 %) systém; 2 % malo postihnutú kardiorespiračnú a 2 % renálnu orgánovú doménu. Na začiatku liečby bolo 95 % pacientov séropozitívnych na ANA protilátky a 40 % na anti-dsDNA protilátky; 33 % pacientov malo nízky C3 a 24 % nízky C4. Východisková štandardná liečba SLE zahŕňala OCS (82 %; priemerná denná dávka (prednizón alebo ekvivalent) 9,8 mg), imunosupresíva (56 %) a antimalariká (80 %). Počas 8. – 40. týždňa sa u pacientov s východiskovou dávkou OCS ≥ 10 mg/deň vyžadovalo postupné zníženie ich dávky OCS na ≤ 7,5 mg/deň, pokiaľ nedošlo k zhoršeniu aktivity ochorenia. Randomizácia bola stratifikovaná podľa východiskového skóre SLEDAI-2K (< 10 vs ≥ 10 bodov), OCS dávky v 1. deň (< 10 mg/deň vs ≥ 10 mg/deň prednizónu alebo ekvivalentu) a výsledkov testu interferónového génového podpisu (vysoké vs nízke). Primárne analýzy hodnotili zníženie celkovej aktivity ochorenia merané v 52. týždni odpoveďou BICLA. V priebežnej analýze sa preukázalo, že 120 mg anifrolumabu podávaného subkutánne viedlo k štatisticky významnému a klinicky významnému zníženiu celkovej aktivity ochorenia v porovnaní s placebom. Tabuľka 3 Miera odpovedí BICLA v 52. týždni Anifrolumab 120 mg Placebo Miera odpovede BICLA Miera pacientov s odpoveďou, % (n/N)* 59,4 (65/109) 43,9 (49/111) Rozdiel v % (95 % IS) 15,5 (2,3; 28,6) Zložky odpovede BICLAǂ Zlepšenie BILAG, n (%) 65 (59,5) 49 (44,1) Bez zhoršenia SLEDAI-2K, n (%) 81 (74,3) 80 (71,6) Bez zhoršenia PGA, n (%) 81 (74,4) 82 (73,7) BICLA: kombinované hodnotenie lupusu na základe skupiny pre hodnotenie lupusu na Britských ostrovoch (British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment); BILAG: skupina pre hodnotenie lupusu na Britských ostrovoch (British Isles Lupus Assessment Group), PGA: celkové hodnotenie lekára (Physician’s Global Assessment); SLEDAI-2K: index aktivity ochorenia SLE 2000 (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000). Všetci pacienti dostávali štandardnú liečbu. * Pacienti, ktorí ukončili liečbu alebo užívali zakázanú liečbu nad rámec protokolom povoleného limitu alebo zomreli, sú považovaní za pacientov bez odpovede. ǂ Chýbajúce údaje boli doplnené pomocou viacnásobnej imputácie. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s anifrolumabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe systémového lupus erythematosus (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).