Na čo sa OPDIVO 10 mg/ml Infúzny koncentrát používá?

Melanóm OPDIVO ako monoterapia je indikované dospelým a dospievajúcim vo veku 12 rokov a starším na adjuvantnú liečbu melanómu v štádiu IIB alebo IIC alebo melanómu s postihnutím lymfatických uzlín alebo s metastatickým ochorením, ktorí podstúpili úplnú resekciu (pozri časť 5.1 ). OPDIVO ako monoterapia alebo v kombinácii s ipilimumabom je indikované dospelým a dospievajúcim vo veku 12 rokov a starším na liečbu pokročilého (neresekovateľného alebo metastatického) melanómu. V porovnaní s nivoluma

Aké sú nežiaduce účinky OPDIVO 10 mg/ml Infúzny koncentrát?

Nivolumab ako monoterapia (pozri časť 4.2 ) Súhrn profilu bezpečnosti V spojenom súbore údajov o nivolumabe ako monoterapii pokrývajúcej rôzne typy nádorov (n = 4 646) s minimálnym následným sledovaním v rozmedzí od 2,3 do 28 mesiacov boli najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 10 %) únava (44 %), muskuloskeletálna bolesť (28 %), hnačka (26 %), vyrážka (24 %), kašeľ (22 %), nauzea (22 %), svrbenie (19 %), znížená chuť do jedla (17 %), artralgia (17 %), zápcha (16 %), dyspnoe (16 %), bolesť brucha (15

Kto by nemal užívať OPDIVO 10 mg/ml Infúzny koncentrát?

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Reaguje OPDIVO 10 mg/ml Infúzny koncentrát s inými liekmi?

Nivolumab je ľudská monoklonálna protilátka, preto sa takéto farmakokinetické štúdie interakcií nevykonali. Keďže monoklonálne protilátky nie sú metabolizované prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450 (CYP) ani inými enzýmami metabolizujúcimi liečivá, nepredpokladá sa, že inhibícia alebo indukcia týchto enzýmov pri súbežnom podávaní liekov ovplyvní farmakokinetiku nivolumabu. Iné formy interakcie Systémová imunosupresia Je potrebné sa vyhnúť používaniu systémových kortikosteroid

Možno OPDIVO 10 mg/ml Infúzny koncentrát užívať počas tehotenstva?

Gravidita Nie sú k dispozícii údaje o použití nivolumabu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali embryofetálnu toxicitu (pozri časť 5.3). Je známe, že ľudský IgG4 prechádza placentárnou bariérou a nivolumab je IgG4; preto prichádza do úvahy, že nivolumab sa bude prenášať z matky na vyvíjajúci sa plod. Nivolumab sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich účinnú antikoncepciu, pokiaľ klinický prínos neprevažuje nad možným rizikom. Po posle

Do ktorej ATC triedy patrí OPDIVO 10 mg/ml Infúzny koncentrát?

OPDIVO 10 mg/ml Infúzny koncentrát: ATC L01FF01. ATC je klasifikácia WHO pre skupiny liečiv.

OPDIVO 10 mg/ml Infúzny koncentrát

Tieto informácie slúžia len na vzdelávacie účely. Nie sú lekárskou radou. Vždy konzultujte s kvalifikovaným lekárom.

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátka – liečivo, inhibítory PD-1/PDL-1 (proteín 1 programovanej bunkovej smrti a ligand proteínu programovanej bunkovej smrti 1).‍‍‍‍‍‍‍ ATC kód: L01FF01. Mechanizmus účinku Nivolumab je ľudská monoklonálna protilátka (human monoclonal antibody, HuMAb) immunoglobulín G4 (IgG4), ktorá sa viaže na receptor programovanej smrti-1 (programmed death-1, PD-1) a blokuje jeho interakciu s PD-L1 a PD-L2. Receptor PD-1 je negatívny regulátor aktivity T-buniek, pre ktorý je preukázané, že sa podieľa na kontrole imunitných odpovedí T-buniek. Spojenie PD-1 s ligandmi PD-L1 a PD-L2, ktoré sú exprimované v bunkách, obsahujúcich antigén, a môžu byť exprimované nádorovými alebo inými bunkami v mikroprostredí nádoru, má za následok inhibíciu proliferácie T-buniek a sekréciu cytokínov. Nivolumab zosilňuje odpovede T-buniek vrátane protinádorových odpovedí, prostredníctvom blokády PD-1 väzby ligandov PD-L1 a PD-L2. Na syngénnych modeloch myší viedla blokáda aktivity PD-1 k zníženiu rastu nádoru. Kombinovaná inhibícia sprostredkovaná nivolumabom (anti-PD-1) a ipilimumabom (anti-CTLA-4) pri metastatickom melanóme mala za následok zlepšenie protinádorovej odpovede. Na syngénnych modeloch nádorov myší viedla duálna blokáda PD-1 a CTLA-4 k synergickej protinádorovej aktivite. Klinická účinnosť a bezpečnosť Na základe modelovania dávky/expozície vo vzťahoch k účinnosti a bezpečnosti neexistujú žiadne klinicky významné rozdiely v účinnosti a bezpečnosti medzi dávkou nivolumabu 240 mg každé 2 týždne alebo 3 mg/kg každé 2 týždne. Navyše, pri adjuvantnej liečbe melanómu, pri pokročilom melanóme a pokročilom RCC sa na základe týchto vzťahov nezistili žiadne klinicky významné rozdiely medzi dávkou nivolumabu 480 mg každé 4 týždne alebo 3 mg/kg každé 2 týždne. Melanóm Adjuvantná liečba melanómu Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom oproti placebu (CA20976K) Bezpečnosť a účinnosť monoterapie nivolumabom v dávke 480 mg na liečbu pacientov s úplne resekovaným melanómom sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 (CA20976K).Štúdia zahŕňala pacientov so skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1, ktorí mali histologicky potvrdený melanóm štádia IIB alebo IIC podľa Amerického spoločného výboru pre rakovinu (American Joint Committee on Cancer, AJCC), 8. vydanie, ktorý bol kompletne chirurgicky resekovaný. Podmienkou zaradenia do štúdie bola kompletná resekcia primárneho melanómu s negatívnymi okrajmi a negatívna biopsia sentinelovej lymfatickej uzliny v priebehu 12 týždňov pred randomizáciou. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s okulárnym/uveálnym alebo mukozálnym melanómom, aktívnym autoimunitným ochorením, akýmkoľvek stavom vyžadujúcim si systémovú liečbu buď kortikosteroidmi (≥ 10 mg prednizónu alebo jeho ekvivalentu denne), alebo inými imunosupresívami, ako aj pacienti s predchádzajúcou liečbou melanómu s výnimkou chirurgického výkonu. Celkovo bolo randomizovaných 790 pacientov (2:1), ktorí dostávali buď nivolumab (n = 526) podávaný intravenózne počas 30 minút v dávke 480 mg každé 4 týždne, alebo placebo (n = 264) počas obdobia až do 1 roka alebo do rekurencie ochorenia, alebo neprijateľnej toxicity. Randomizácia bola stratifikovaná podľa T-kategórie (T3b oproti T4a oproti T4b) AJCC 8. vydanie. Hodnotenie nádoru sa vykonávalo každých 26 týždňov počas 1 – 3 rokov a každých 52 týždňov od 3 rokov do 5 rokov. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez rekurencie ochorenia (recurrence-free survival, RFS). RFS hodnotené skúšajúcim bolo definované ako čas medzi dátumom randomizácie a dátumom prvej rekurencie ochorenia (lokálna, regionálna alebo vzdialená metastáza), nového primárneho melanómu alebo úmrtia z akejkoľvek príčiny, podľa toho, čo sa vyskytlo prvé. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali OS a prežívanie bez vzdialených metastáz (distant metastasis-free survival, DMFS). Východiskové charakteristiky boli medzi obomi skupinami celkovo vyvážené. Medián veku bol 62 rokov (rozsah: 19 – 92), 61 % bolo mužov a 98 % bolo belochov. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (94 %) alebo 1 (6 %). Šesťdesiat percent malo štádium IIB a 40 % malo štádium IIC. V primárnej vopred špecifikovanej priebežnej analýze (minimálne následné sledovanie 7,8 mesiacov) sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie RFS po nivolumabe v porovnaní s placebom s HR 0,42 (95 % CI: 0,30; 0,59; p < 0,0001). V aktualizovanej deskriptívnej analýze RFS (minimálne následné sledovanie 15,6 mesiacov) nivolumab naďalej preukazoval zlepšenie RFS s HR 0,53 (95 % CI: 0,40; 0,71). OS nebolo dosiahnuté. V dodatočnej deskriptívnej analýze RFS (minimálne následné sledovanie 26,9 mesiacov) nivolumab naďalej preukazoval zlepšenie RFS s HR 0,62 (95 % CI: 0,47 – 0,80). Medián následného sledovania bol 34,25 mesiacov pre skupinu s nivolumabom a 33,92 mesiacov pre skupinu s placebom. Výsledky boli konzistentné s formálnou predbežnou analýzou. Výsledky hlásené z analýz s minimálnym následným sledovaním 15,6 mesiacov sú zhrnuté v tabuľke 21 a na obrázku 1. Tabuľka 21: Výsledky účinnosti (CA20976K) nivolumab (n = 526) placebo(n = 264) Prežívanie bez rekurencie ochorenia s minimálnym následným sledovaním 15,6 mesiacov Prežívanie bez rekurencie ochorenia Udalosti 102 (19,4 %) 84 (31,8 %) Miera rizika a 0,53 95 % CI (0,40; 0,71) Medián (95 % CI) mesiace NR 36,14 (24,77; NR) Miera (95 % CI) po 12 mesiacoch b 88,8 (85,6; 91,2) 81,1 (75,7; 85,4) Miera výskytu (95 % CI) po 18 mesiacoch b 83,9 (80,3; 86,9) 70,7 (64,5; 76,1) a Na základe Coxovho modelu stratifikovaných proporcionálnych rizík. b Na základe Kaplanových-Meierových odhadov. Prínos RFS bol konzistentný vo všetkých kľúčových podskupinách vrátane štádia ochorenia, T-kategórie a veku. Pravdepodobnosť prežívania bez rekurencie ochorenia Obrázok 1: Prežívanie bez rekurencie ochorenia (CA20976K) Prežívanie bez rekurencie ochorenia podľa skúšajúceho (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab 526 492 474 456 422 386 291 210 122 74 40 22 13 0 Placebo 264 244 224 208 193 165 120 77 44 25 12 7 4 0  Nivolumab (udalosti: 102/526), medián a 95 % CI: NR - - -- - - Placebo (udalosti: 84/264), medián a 95 % CI: 36,14 (24,77; NR) Nivolumab oproti placebu − HR (95 % CI): 0,53 (0,40; 0,71) Na základe údajov uzatvorených: 21. februára 2023, minimálne následné sledovanie 15,6 mesiacov Údaje o expresii PD-L1 v nádore boli k dispozícii pre 302/790 (38,2 %) randomizovaných pacientov (36,3 % v prípade skupiny s nivolumabom a 42,0 % v prípade skupiny s placebom), keďže expresia PD-L1 nebola stratifikačným faktorom pri randomizácii. Prieskumné analýzy RFS podľa expresie PD-L1 preukázali HR pre nivolumab oproti placebu 0,43 (95 % CI: 0,22, 0,84) u pacientov (N = 167) s expresiou PD-L1 ≥ 1 %, 0,82 (95 % CI: 0,44, 1,54) u pacientov (N = 135) s expresiou PD-L1 < 1 % a 0,50 (95 % CI: 0,34, 0,73) u pacientov (N = 488) s neurčenou/nehlásenou/nehodnotiteľnou expresiou PD-L1. Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom oproti ipilimumabu v dávke 10 mg/kg (CA209238) Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 3 mg/kg ako jednej látky na liečbu pacientov s úplne resekovaným melanómom sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 (CA209238). Štúdia zahŕňala dospelých pacientov so skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1, ktorí mali histologicky potvrdený melanóm štádia IIIB/C alebo štádia IV podľa Amerického spoločného výboru pre rakovinu (AJCC), 7. vydanie, ktorý bol kompletne chirurgicky resekovaný. Podľa AJCC 8. vydania to zodpovedalo pacientom s postihnutím lymfatickej uzliny alebo metastázami. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Pacienti s predchádzajúcim autoimunitným ochorením a akýmkoľvek stavom vyžadujúcim si systémovú liečbu buď kortikosteroidmi (≥ 10 mg prednizónu alebo jeho ekvivalentu denne), alebo inými imunosupresívami, ako aj pacienti s predchádzajúcou liečbou melanómu (okrem pacientov s chirurgickým výkonom, adjuvantnou rádioterapiou po neurochirurgickej resekcii z dôvodu lézií v centrálnom nervovom systéme a s predchádzajúcou adjuvantnou liečbou interferónom ukončenou ≥ 6 mesiacov pred randomizáciou), s predchádzajúcou liečbou protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 alebo anti-CTLA-4 (vrátane ipilimumabu alebo akejkoľvek inej protilátky, alebo liečiva špecificky zameraného na súbežnú stimuláciu T-buniek alebo kontrolného bodu dráh) boli zo štúdie vyradení. Celkovo bolo randomizovaných 906 pacientov na podávanie buď nivolumabu v dávke 3 mg/kg (n = 453) každé 2 týždne, alebo ipilimumabu v dávke 10 mg/kg (n = 453) každé 3 týždne počas dávok, potom každých 12 týždňov so začiatkom na 24. týždeň až do 1 roka. Randomizácia bola stratifikovaná podľa expresie PD-L1 v nádore (≥ 5 % oproti < 5 %/nestanovená) a stavu ochorenia podľa systému štádií AJCC. Hodnotenia nádoru sa vykonali každých 12 týždňov počas prvých rokov, potom od tohto času každých 6 mesiacov. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez rekurencie ochorenia (recurrence-free survival, RFS). RFS, hodnotené skúšajúcim, bolo definované ako čas medzi dátumom randomizácie a dátumom prvej rekurencie ochorenia (lokálna, regionálna alebo vzdialená metastáza), nového primárneho melanómu alebo úmrtia z dôvodu akejkoľvek príčiny, podľa toho čo sa vyskytlo prvé. Východiskové charakteristiky boli celkovo vyvážené medzi dvoma skupinami. Medián veku bol 55 rokov (rozsah: 18 – 86), 58 % bolo mužov a 95 % bolo belochov. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (90 %) alebo 1 (10 %). Väčšina pacientov mala podľa AJCC ochorenie v štádiu III (81 %) a 19 % malo ochorenie v štádiu IV. Štyridsaťosem percent pacientov malo makroskopické lymfatické uzliny a 32 % malo ulceráciu nádoru. Štyridsaťdva percent pacientov malo pozitívnu mutáciu BRAF V600, zatiaľ čo 45 % malo divý typ BRAF a 13 % malo neznámy stav BRAF. Čo sa týka expresie PD-L1 v nádore, podľa stanovenia pomocou metódy v klinickom skúšaní malo 34 % pacientov expresiu PD-L1 ≥ 5 % a 62 % malo < 5 %. U pacientov s merateľnou expresiou PD-L1 v nádore bolo rozdelenie pacientov do liečených skupín vyvážené. Expresia PD-L1 v nádore bola stanovená použitím metódy PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. V primárnej vopred špecifikovanej predbežnej analýze (minimálne následné sledovanie 18 mesiacov) sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie RFS po nivolumabe v porovnaní s ipilimumabom s HR 0,65 (97,56 % CI: 0,51; 0,83; stratifikovaný log-rank p < 0,0001). V aktualizovanej deskriptívnej analýze RFS s minimálnym následným sledovaním 24 mesiacov sa potvrdilo zlepšenie RFS s HR 0,66 (95 % CI: 0,54; 0,81; p < 0,0001) a OS nebolo dosiahnuté. Výsledky účinnosti s minimálnym následným sledovaním 36 mesiacov (vopred špecifikovaná finálna analýza RFS) a 48 mesiacov (vopred špecifikovaná finálna analýza OS) sú uvedené v tabuľke 22 a na obrázkoch 2 a 3 (všetky randomizované populácie). Tabuľka 22: Výsledky účinnosti (CA209238) nivolumab (n = 453) ipilimumab 10 mg/kg(n = 453) Finálna vopred špecifikovaná analýzaPrežívanie bez rekurencie ochorenia s minimálnym následným sledovaním 36 mesiacov Udalosti 188 (41,5 %) 239 (52,8 %) Miera rizika a 0,68 95 % CI (0,56; 0,82) p-hodnota p < 0,0001 Medián (95 % CI) mesiace NR (38,67; NR) 24,87 (16,62; 35,12) Prežívanie bez rekurencie ochorenia s minimálnym následným sledovaním 48 mesiacov Udalosti 212 (46,8 %) 253 (55,8 %) Miera rizika a 0,71 95 % CI (0,60; 0,86) Medián (95 % CI) mesiace 52,37 (42,51; NR) 24,08 (16,56; 35,09) Miera výskytu (95 % CI) po12 mesiacoch 70,4 (65,9; 74,4) 60,0 (55,2; 64,5) Miera výskytu (95 % CI) po 18 mesiacoch 65,8 (61,2; 70,0) 53,0 (48,1; 57,6) nivolumab (n = 453) ipilimumab 10 mg/kg(n = 453) Miera výskytu (95 % CI) po24 mesiacoch 62,6 (57,9; 67,0) 50,2 (45,3; 54,8) Miera výskytu (95 % CI) po36 mesiacoch 57,6 (52,8; 62,1) 44,4 (39,6; 49,1) Miera výskytu (95 % CI) po48 mesiacoch 51,7 (46,8; 56,3) 41,2 (36,4; 45,9) Finálna vopred špecifikovaná analýzaCelkové prežívanie s minimálnym následným sledovaním 48 mesiacov Udalosti 100 (22,1 %) 111 (24,5 %) Miera rizika a 0,87 95,03 % CI (0,66; 1,14) p-hodnota 0,3148 Medián (95 % CI) mesiace Nedosiahnutý Nedosiahnutý Miera (95 % CI) po12 mesiacoch 96,2 (93,9; 97,6) 95,3 (92,8; 96,9) Miera výskytu (95 % CI) po 18 mesiacoch 91,9 (88,9; 94,1) 91,8 (88,8; 94,0) Miera výskytu (95 % CI) po24 mesiacoch 88,0 (84,6; 90,7) 87,8 (84,4; 90,6) Miera výskytu (95 % CI) po36 mesiacoch 81,7 (77,8; 85,1) 81,6 (77,6; 85,0) Miera výskytu (95 % CI) po48 mesiacoch 77,9 (73,7; 81,5) 76,6 (72,2; 80,3) a Získané z modelu stratifikovaných proporcionálnych rizík. Po minimálnom následnom sledovaní 36 mesiacov sa v skúšaní preukázalo štatisticky významné zlepšenie RFS u pacientov randomizovaných do skupiny s nivolumabom v porovnaní so skupinou s ipilimumabom s dávkou 10 mg/kg. Prínos RFS bol preukázaný konzistentne vo všetkých podskupinách vrátane expresie PD-L1 v nádore, stavu BRAF a štádia ochorenia. Po minimálnom následnom sledovaní 48 mesiacov, ako je znázornené na obrázku 2, sa v skúšaní preukázalo pokračujúce zlepšovanie RFS v skupine s nivolumabom v porovnaní so skupinou s ipilimumabom. Prínos RFS sa zachoval vo všetkých podskupinách. Pravdepodobnosť prežívania bez rekurencie ochorenia Obrázok 2: Prežívanie bez rekurencie ochorenia (CA209238) Prežívanie bez rekurencie ochorenia (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab 453 395 354 332 311 293 283 271 262 250 245 240 233 224 218 206 147 37 11 0 Ipilimumab 453 366 316 273 253 234 220 208 201 191 185 177 171 168 163 154 113 32 10 0 - - -△- - - Nivolumab  Ipilimumab Pravdepodobnosť celkového prežívania Obrázok 3: Celkové prežívanie (CA209238) Celkové prežívanie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab 453 450 447 438 427 416 405 388 383 373 366 359 350 341 337 332 324 237 45 1 0 Ipilimumab 453 447 442 430 416 407 395 382 373 363 350 345 340 333 322 316 315 218 40 0 0 - - -△- - - Nivolumab  Ipilimumab Po minimálnom následnom sledovaní 48 mesiacov, je znázornené na obrázku 3, sa medián OS nedosiahol ani v jednej skupine (HR = 0,87; 95,03 % CI: 0,66; 1,14; p-hodnota: 0,3148). Údaje celkového prežívania sú ovplyvnené účinkami účinných následných protinádorových terapií. Následnú systémovú terapiu dostalo 33 % pacientov v skupine s nivolumabom a 42 % v skupine s ipilimumabom. Následnú imunoterapiu (vrátane anti-PD-1 liečby, protilátok proti CTLA-4 alebo inej imunoterapie) dostalo 23 % pacientov v skupine s nivolumabom a 34 % v skupine s ipilimumabom. Kvalita života (quality of life, QoL) s nivolumabom zostala počas liečby stabilná a podobná východiskovým hodnotám, čo sa hodnotilo pomocou validovaných a spoľahlivých škál, ako sú QLQ-C30 Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) a index užitočnosti EQ-5D a vizuálna analógová škála (visual analogue scale, VAS). Liečba pokročilého melanómu Randomizovaná štúdia fázy 3 oproti dakarbazínu (CA209066) Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu 3 mg/kg na liečbu pokročilého (neresekovateľného alebo metastatického) melanómu sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 (CA209066). Do štúdie boli zaradení dospelí pacienti (18 roční alebo starší) s potvrdeným predtým neliečeným melanónom v štádiu III alebo IV s divokým typom BRAF a so skóre výkonnostného stavu 0 alebo 1 podľa ECOG. Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, okulárnym melanómom alebo s aktívnymi metastázami v mozgu alebo s leptomeningeálnymi metastázami boli zo štúdie vyradení. Celkovo bolo randomizovaných 418 pacientov buď na intravenózne podávanie nivolumabu (n = 210) v dávke 3 mg/kg počas 60 minút každé 2 týždne alebo na dakarbazín (n = 208) v dávke 1000 mg/m 2 každé 3 týždne. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu PD-L1 v nádore a štádia M (M0/M1a/M1b oproti M1c). Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo kým bola liečba tolerovaná. Liečba po progresii ochorenia bola povolená u pacientov, ktorí mali klinický prínos a nemali podľa posúdenia skúšajúceho významné nežiaduce udalosti pri študovanom liečive. Hodnotenia nádoru pomocou kritérií hodnotenia odpovede solídnych tumorov (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), verzia 1.1, sa vykonali 9 týždňov po randomizácii a pokračovali každých 6 týždňov počas prvého roka a potom neskôr každých 12 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo OS. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli PFS hodnotené skúšajúcim a miera objektívnej odpovede (objective response rate, ORR). Východiskové charakteristiky medzi oboma skupinami boli vyvážené. Medián veku bol 65 rokov (rozsah: 18-87), 59 % bolo mužov a 99,5 % bolo belochov. Väčšina pacientov mala skóre výkonnostného stavu ECOG 0 (64 %) alebo 1 (34 %). Pri vstupe do štúdie malo šesťdesiatjeden percent pacientov stupeň ochorenia M1c. Sedemdesiatštyri percent pacientov malo kožný melanóm a 11 % malo mukózny melanóm; 35 % pacientov malo PD-L1 pozitívny melanóm (≥ 5 % expresia na membráne nádorovej bunky). Šestnásť percent pacientov predtým dostalo adjuvantnú liečbu; najčastejšou adjuvantnou liečbou bol interferón (9 %). Pri vstupe do štúdie mali štyri percentá pacientov metastázy v mozgu v anamnéze a 37 % pacientov malo východiskovú hladinu LDH vyššiu než ULN. Kaplanove-Meierove krivky OS sú zobrazené na obrázku 4. Pravdepodobnosť prežívania Obrázok 4: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA209066) Celkové prežívanie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab 210 185 150 105 45 8 0 Dakarbazín 208 177 123 82 22 3 0 △ Nivolumab (udalosti: 50/210), medián a 95 % CI: N.A. - - -- - - Dakarbazín (udalosti: 96/208), medián a 95 % CI: 10,84 (9,33; 12,09) Pozorovaný prínos OS bol zhodne preukázaný v podskupinách pacientov vrátane východiskového výkonnostného stavu ECOG, štádia M, metastáz v mozgu v anamnéze a východiskovej hladiny LDH. Prínos prežívania sa pozoroval bez ohľadu na to, či mali pacienti nádory, ktoré boli označené ako PD-L1 negatívne alebo PD-L1 pozitívne (hraničná expresia na membráne nádorovej bunky 5 % alebo 10 %). Dostupné údaje naznačujú, že nástup účinku nivolumabu je oneskorený, takže prínos nivolumabu oproti chemoterapii sa môže prejaviť o 2-3 mesiace. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 23. Tabuľka 23: Výsledky účinnosti (CA209066) nivolumab (n = 210) dakarbazín (n = 208) Celkové prežívanie Udalosti 50 (23,8 %) 96 (46,2 %) Pomer rizika 0,42 99,79 % CI (0,25, 0,73) 95 % CI (0,30; 0,60) p-hodnota < 0,0001 Medián (95 % CI) Nedosiahnutý 10,8 (9,33; 12,09) Výskyt (95 % CI) Pri 6 mesiacoch 84,1 (78,3; 88,5) 71,8 (64,9; 77,6) Pri 12 mesiacoch 72,9 (65,5; 78,9) 42,1 (33,0; 50,9) Prežívanie bez progresie Udalosti 108 (51,4 %) 163 (78,4 %) Pomer rizika 0,43 95 % CI (0,34; 0,56) p-hodnota < 0,0001 Medián (95 % CI) 5,1 (3,48; 10,81) 2,2 (2,10; 2,40) Výskyt (95 % CI) Pri 6 mesiacoch 48,0 (40,8; 54,9) 18,5 (13,1; 24,6) Pri 12 mesiacoch 41,8 (34,0; 49,3) NA Objektívna odpoveď 84 (40,0 %) 29 (13,9 %) (95 % CI) (33,3; 47,0) (9,5; 19,4) Pomer šancí (95 % CI) 4,06 (2,52; 6,54) p-hodnota < 0,0001 Kompletná odpoveď (CR) 16 (7,6 %) 2 (1,0 %) Parciálna odpoveď (PR) 68 (32,4 %) 27 (13,0 %) Stabilizované ochorenie (SD) 35 (16,7 %) 46 (22,1 %) Medián trvania odpovede Mesiace (rozsah) Nedosiahnuté (0 + – 12,5 + ) 6,0 (1,1 – 10,0 + ) Medián času do odpovede Mesiace (rozsah) 2,1 (1,2 – 7,6) 2,1 (1,8 – 3,6) „ + “ označuje cenzorované sledovanie. Randomizovaná štúdia fázy 3 oproti chemoterapii (CA209037) Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu 3 mg/kg v liečbe pokročilého (neresekovateľného alebo metastatického) melanómu sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA209037). Štúdia zahŕňala dospelých pacientov, ktorí mali progresívne ochorenie alebo boli po liečbe ipilimumabom a ak mali pozitívnu mutáciu BRAF V600 taktiež s progresívnych ochorením alebo po liečbe inhibítorom BRAF kinázy. Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, okulárnym melanómom, aktívnymi metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami alebo so známymi predchádzajúcimi nežiaducimi reakciami vysokého stupňa v súvislosti s ipilimumabom v anamnéze (4. stupeň podľa CTCAE v4.0) s výnimkou vyriešenej nauzey, únavy, reakcií na infúziu endokrinopatií boli zo štúdie vyradení. Celkovo bolo randomizovaných 405 pacientov, ktorí dostávali buď nivolumab (n = 272) podávaný intravenózne počas 60 minút v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne alebo chemoterapiu (n = 133), ktorou bola podľa voľby skúšajúceho buď dakarbazín (1000 mg/m 2 každé 3 týždne) alebo karboplatina (AUC 6 každé 3 týždne) a paklitaxel (175 mg/m 2 každé 3 týždne). Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu BRAF a PD-L1 v nádore a najlepšej odpovede na predchádzajúcu liečbu ipilimumabom. Súbežnými primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli potvrdená ORR u prvých 120 pacientov liečených nivolumabom, meraná nezávislou rádiologickou hodnotiacou komisiou (independent radiology review committee, IRRC) pomocou RECIST, verzia 1.1 a porovnanie OS pri nivolumabe a chemoterapii. Ďalšie koncové ukazovatele zahŕňajú trvanie a čas odpovede. Medián veku bol 60 rokov (rozsah:23-88). Šesťdesiatštyri percent pacientov bolo mužov a 98 % bolo belochov. Skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 malo 61 % pacientov a 1 39 % pacientov. Väčšina (75 %) pacientov mala pri vstupe do štúdie štádium ochorenia M1c. Sedemdesiattri percent pacientov malo kožný melanóm a 10 % malo mukózny melanóm. Počet predchádzajúcich systémových terapeutických režimov bol u 27 % pacientov 1, u 51 % pacientov 2 a u 21 % pacientov > 2. Dvadsaťdva percent pacientov malo nádory, ktoré mali testom potvrdenú pozitívnu mutáciu BRAF a 50 % pacientov malo nádory, ktoré boli považované za PD-L1 pozitívne. Šesťdesiatštyri percent pacientov nemalo predchádzajúci klinický prínos (CR/PR alebo SD) po liečbe ipilimumabom. Východiskové charakteristiky medzi skupinami boli vyvážené s výnimkou počtov pacientov, ktorí mali metastázy v mozgu v anamnéze (19 % v skupine s nivolumabom a 13 % v skupine s chemoterapiou) a pacienti s východiskovým stavom LDH vyššou než ULN (51 % a 35 %, v uvedenom poradí). V čase tejto finálnej analýzy ORR sa analyzovali výsledky od 120 pacientov liečených nivolumabom a 47 pacientov liečených chemoterapiou, ktorí mali minimálne 6 mesačné následné sledovanie. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 24. Tabuľka 24: Najlepšia celková odpoveď, čas a trvanie odpovede (CA209037) nivolumab (n = 120) chemoterapia (n = 47) Potvrdená objektívna odpoveď (IRRC) 38 (31,7 %) 5 (10,6 %) (95 % CI) (23,5; 40,8) (3,5; 23,1) Kompletná odpoveď (CR) 4 (3,3 %) 0 Parciálna odpoveď (PR) 34 (28,3 %) 5 (10,6 %) Stabilizované ochorenie (SD) 28 (23,3 %) 16 (34,0 %) nivolumab (n = 120) chemoterapia (n = 47) Medián trvania odpovede Mesiace (rozsah) Nedosiahnutý 3,6 (Nedostupný) Medián času do odpovede Mesiace (rozsah) 2,1 (1,6-7,4) 3,5 (2,1-6,1) Dostupné údaje naznačujú, že nástup účinku nivolumabu je oneskorený, takže prínos nivolumabu oproti chemoterapii sa môže prejaviť o 2-3 mesiace. Aktualizovaná analýza (24-mesačné následné sledovanie) U všetkých randomizovaných pacientov bolo ORR v skupine s nivolumabom 27,2 % (95 % CI: 22,0; 32,9) a v skupine s chemoterapiou 9,8 % (95 % CI: 5,3; 16,1). Mediány trvaní odpovedí boli 31,9 mesiaca (rozsah: 1,4 + -31,9) a 12,8 mesiaca (rozsah: 1,3 + -13,6 + ), v uvedenom poradí. PFS HR pre nivolumab oproti chemoterapii bol 1,03 (95 % CI: 0,78; 1,36). ORR a PFS boli hodnotené IRRC podľa RECIST verzia 1.1. V záverečnej analýze OS nebol štatisticky významný rozdiel medzi nivolumabom a chemoterapiou. Primárna analýza OS nebola upravená tak, aby zahŕňala následné terapie, 54 (40,6 %) pacientov v skupine s chemoterapiou následne dostávalo anti-PD1 liečbu. OS mohlo byť ovplyvnené z dôvodu úbytku pacientov zo štúdie, nevyváženosti následných terapií a rozdielov vo východiskových faktoroch. V skupine s nivolumabom malo viac pacientov horšie prognostické faktory (zvýšené LDH a metastázy v mozgu) ako v skupine s chemoterapiou. Účinnosť podľa stavu BRAF: Objektívne odpovede na nivolumab (podľa definície súbežného primárneho koncového ukazovateľa) sa pozorovali u pacientov s melanómom s pozitívnou mutáciou BRAF alebo bez nej. ORR v podskupine s pozitívnou mutáciou BRAF bolo 17 % (95 % CI: 8,4; 29,0) po nivolumabe a 11 % (95 % CI: 2,4; 29,2) po chemoterapii a v podskupine s divokým typom BRAF bolo 30 % (95 % CI: 24,0; 36,7) a 9 % (95 % CI: 4,6; 16,7), v uvedenom poradí. PFS HR po nivolumabe oproti chemoterapii bolo 1,58 (95 % CI: 0,87; 2,87) u pacientov s pozitívnou mutáciou BRAF a 0,82 (95 % CI: 0,60; 1,12) u pacientov s divokým typom BRAF. OS HR po nivolumabe oproti chemoterapii bolo 1,32 (95 % CI: 0,75; 2,32) u pacientov s pozitívnou mutáciou BRAF a 0,83 (95 % CI: 0,62; 1,11) u pacientov s divokým typom BRAF. Účinnosť pomocou expresie PD-L1 v nádore: Objektívne odpovede na nivolumab sa pozorovali bez ohľadu na expresiu PD-L1 v nádore. Úloha tohto biomarkera (expresia PD-L1 v nádore) však nie je úplne objasnená. U pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % bolo ORR 33,5 % po nivolumabe (n = 179; 95 % CI: 26,7; 40,9) a 13,5 % po chemoterapii (n = 74; 95 % CI: 6,7; 23,5). U pacientov s expresiou PD-L1 v nádore < 1 % bolo ORR podľa IRRC 13,0 % (n = 69; 95 % CI: 6,1; 23,3) a 12,0 % (n = 25; 95 % CI: 2,5; 31,2), v uvedenom poradí. PFS HR po nivolumabe oproti chemoterapii bolo 0,76 (95 % CI: 0,54; 1,07) u pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % a 1,92 (95 % CI: 1,05; 3,5) u pacientov s expresiou PD-L1 v nádore < 1 %. OS HR po nivolumabe oproti chemoterapii bolo 0,69 (95 % CI: 0,49; 0,96) u pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % a 1,52 (95 % CI: 0,89; 2,57) u pacientov s expresiou PD-L1 v nádore < 1 %. Tieto analýzy podskupín sa majú interpretovať s opatrnosťou so zohľadnením malej veľkosti podskupín a absencie štatisticky významného rozdielu OS v celej randomizovanej populácii. Otvorená štúdia fázy 1 so zvyšovaním dávky (MDX1106-03) Bezpečnosť a znášanlivosť nivolumabu sa skúmali v otvorenej štúdii fázy 1 so zvyšovaním dávky na rôznych typoch nádorov vrátane malígneho melanómu. Z 306 predtým liečených pacientov zaradených do štúdie malo 107 melanóm a dostalo nivolumab v dávke 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg alebo 10 mg/kg maximálne 2 roky. V tejto populácii pacientov sa hlásila objektívna odpoveď u 33 pacientov (31 %) s mediánom trvania odpovede 22,9 mesiaca (95 % CI: 17,0; NR). Medián PFS bol 3,7 mesiaca (95 % CI: 1,9; 9,3). Medián OS bol 17,3 mesiaca (95 % CI: 12,5; 37,8) a odhadované pomery OS boli 42 % (95 % CI: 32; 51) pri 3 rokoch, 35 % (95 % CI: 26, 44) pri 4 rokoch a 34 % (95 % CI: 25, 43) pri 5 rokoch (minimálne následné sledovanie 45 mesiacov). Štúdia fázy 2 s jednou skupinou (CA209172) Štúdia CA209172 bola otvorená štúdia s monoterapiou nivolumabom s pacientmi v III. štádiu (neresekovateľným) alebo v IV. štádiu metastatického melanómu po predchádzajúcej liečbe obsahujúcej monoklonálnu protilátku anti-CTLA-4 s jednou skupinou. Bezpečnosť bola primárny koncový ukazovateľ a účinnosť bola sekundárny koncový ukazovateľ. Z 1 008 liečených pacientov malo 103 (10 %) okulárny/uveálny melanóm, 66 (7 %) malo ECOG skóre výkonnostného stavu 2, 165 (16 %) malo asymptomatické liečené a neliečené metastázy v CNS, 13 (1,3 %) malo liečené leptomeningeálne metastázy, 25 (2 %) malo autoimunitné ochorenie a 84 (8 %) malo 3. - 4. stupeň imunitne podmienenej nežiaducej reakcie (irAE, immune-related adverse event) po predchádzajúcej liečbe anti-CTLA-4. U žiadneho z liečených pacientov sa neidentifikovali nové bezpečnostné signály a celkový bezpečnostný profil nivolumabu bol medzi podskupinami podobný. Výsledky účinnosti založené na mierach odpovedí posúdených skúšajúcim v 12. týždni sú uvedené nižšie v tabuľke 25. Tabuľka 25: Miera odpovede v 12. týždni - odpoveď všetkých hodnotených pacientov a v podskupine (CA209172) Celkovo Okulárny/ uveálny melanóm ECOG PS 2 Metastázyv CNS Autoimunit-né ochorenie 3. - 4. stupeňirAE po anti-CTLA-4 N (%) a 161/588 (27,4) 4/61 (6,6) 4/20 (20,0) 20/73 (27,4) 3/16 (18,8) 13/46 (28,3) a Odpovede sa hodnotili pomocou RECIST 1.1 u 588/1 008 (58,3 %) pacientov, ktorí pokračovali v liečbe až do 12. týždňa a mali následné vyšetrenie v 12. týždni. Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom alebo nivolumab ako monoterapia oproti ipilimumabu ako monoterapii (CA209067) Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 1 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 3 mg/kg alebo monoterapia nivolumabom v dávke 3 mg/kg oproti ipilimumabu v dávke 3 mg/kg na liečbu pokročilého (neresekovateľného alebo metastatického) melanómu sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 (CA209067). Rozdiely medzi dvoma skupinami obsahujúcimi nivolumab sa hodnotili popisne. Do štúdie boli zaradení dospelí pacienti s potvrdeným neresekovateľným III. štádiom alebo IV. štádiom melanómu. Pacienti mali mať skóre výkonnostného stavu ECOG 0 alebo 1. Boli zaradení pacienti, ktorí nedostali predchádzajúcu systémovú protinádorovú liečbu na neresekovateľný alebo metastatický melanóm. Predchádzajúca adjuvantná alebo neoadjuvantná liečba bola povolená, ak sa ukončila minimálne 6 týždňov pred randomizáciou. Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, okulárnym/uveálnym melanómom alebo s aktívnymi metastázami v mozgu alebo aktívnymi leptomeningeálnymi metastázami boli zo štúdie vyradení. Celkovo bolo randomizovaných 945 pacientov, aby dostávali nivolumab v kombinácii s ipilimumabom (n = 314), nivolumab v monoterapii (n = 316) alebo ipilimumab v monoterapii (n = 315). Pacienti v skupine s kombináciou dostávali nivolumab v dávke 1 mg/kg počas 60 minút a ipilimumab 3 mg/kg počas 90 minút, ktoré sa podávali intravenózne každé 3 týždne počas prvých 4 dávok, potom nasledoval nivolumab v dávke 3 mg/kg ako monoterapia každé 2 týždne. Pacienti v skupine s nivolumabom v monoterapii dostávali nivolumab v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne. Pacienti v skupine s komparátorom dostávali ipilimumab v dávke 3 mg/kg a placebo v súlade s dávkovaním nivolumabu intravenózne každé 3 týždne 4 dávky, potom nasledovalo placebo každé 2 týždne. Randomizácia bola stratifikovaná podľa expresie PD-L1 (≥ 5 % oproti < 5 % expresia na membráne nádorových buniek), stavu BRAF a štádia M podľa systému štádií Amerického spoločného výboru pre rakovinu (American Joint Committee on Cancer, AJCC). Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo pokým bola liečba tolerovaná. Hodnotenia nádoru sa vykonali 12 týždňov po randomizácii a potom každých 6 týždňov počas prvého roka a potom každých 12 týždňov. Merané primárne koncové ukazovatele boli prežívanie bez progresie a OS. Hodnotili sa aj ORR a trvanie odpovede. Východiskové charakteristiky boli medzi troma liečenými skupinami vyvážené. Medián veku bol 61 rokov (rozsah: 18 až 90 rokov), 65 % pacientov bolo mužov a 97 % bolo belochov. Skóre výkonnostného stavu ECOG bolo 0 (73 %) alebo 1 (27 %). Pri vstupe do štúdie mala väčšina pacientov podľa AJCC IV. štádium ochorenia (93 %); 58 % malo ochorenie v štádiu M1c. Dvadsaťdva percent pacientov dostalo predchádzajúcu adjuvantnú liečbu. Tridsaťdva percent pacientov malo pri melanóme pozitívnu mutáciu BRAF; 26,5 % pacientov malo expresiu PD-L1 na membráne nádorových buniek ≥ 5 %. Pri vstupe do štúdie mali štyri percentá pacientov metastázy v mozgu v anamnéze a 36 % pacientov malo východiskovú hladinu LDH vyššiu ako ULN. Pacienti s kvantifikovateľnou expresiou PD-L1 v nádore boli rovnomerne distribuovaní v troch liečených skupinách. Expresia PD-L1 v nádore bola stanovená pomocou analýzy PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. V primárnej analýze (minimálne následné sledovanie 9 mesiacov) bol medián PFS 6,9 mesiacov v skupine s nivolumabom v porovnaní s 2,9 mesiacmi v skupine s ipilimumabom (HR = 0,57; 99,5 % CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). Medián PFS bol 11,5 mesiacov v skupine s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom v porovnaní s 2,9 mesiacmi v skupine s ipilimumabom (HR = 0,42; 99,5 % CI: 0,31, 0,57; p < 0,0001). Výsledky PFS z deskriptívnej analýzy (s minimálnym následným sledovaním 90 mesiacov) sú uvedené na obrázku 5 (všetky randomizované populácie), obrázku 6 (hladina PD-L1 v nádore pod 5 %) a obrázku 7 (hladina PD-L1 v nádore pod 1 %). Pravdepodobnosť prežívania bez progresie Obrázok 5: Prežívanie bez progresie (CA209067) Prežívanie bez progresie podľa skúšajúceho (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab + ipilimumab 314 175 138 126 112 103 99 93 87 84 78 76 70 66 57 33 1 - Nivolumab 316 151 120 106 97 84 78 73 69 66 62 57 54 50 44 21 0 - Ipilimumab 315 78 46 34 31 28 21 18 16 15 12 11 10 9 9 7 1 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 189/314), medián a 95 % CI: 11,50 (8,90; 20,04).Miera PFS po 12 mesiacoch a 95 % CI: 49 % (44; 55). Miera PFS po 60 mesiacoch a 95 % CI: 36 % (32; 42).Miera PFS po 90 mesiacoch a 95 % CI: 33 % (27; 39). △ Nivolumab (udalosti: 208/316), medián a 95 % CI: 6,93 (5,13; 10,18).Miera PFS po 12 mesiacoch a 95 % CI: 42 % (36; 47). Miera PFS po 60 mesiacoch a 95 % CI: 29 % (24; 35).Miera PFS po 90 mesiacoch a 95 % CI: 27 % (22; 33). - - -- - - Ipilimumab (udalosti: 261/315), medián a 95 % CI: 2,86 (2,79; 3,09).Miera PFS po 12 mesiacoch a 95 % CI: 18 % (14; 23). Miera PFS po 60 mesiacoch a 95 % CI: 8 % (5; 12).Miera PFS po 90 mesiacoch a 95 % CI: 7 % (4; 11). Nivolumab+ipilimumab oproti ipilimumabu - miera rizika a 95 % CI: 0,42 (0,35; 0,51); Nivolumab oproti ipilimumabu - miera rizika a 95 % CI: 0,53 (0,44; 0,64); Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − miera rizika a 95 % CI: 0,79 (0,65; 0,97) Obrázok 6: Prežívanie bez progresie pomocou expresie PD-L1: hladina pod 5 % (CA209067) Pravdepodobnosť prežívania bez progresie expresia PD-L1 < 5 % Prežívanie bez progresie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab + ipilimumab 210 113 87 78 71 64 60 56 54 52 50 49 45 43 39 22 0 - Nivolumab 208 91 73 66 60 51 49 46 42 40 38 33 31 29 27 12 0 - Ipilimumab 202 45 26 19 18 16 14 13 11 10 7 6 5 4 4 3 0 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 127/210), medián a 95 % CI: 11,17 (7,98; 17,51) △ Nivolumab (udalosti: 139/208), medián a 95 % CI: 5,39 (2,96; 7,13) - - -- - - Ipilimumab (udalosti: 171/202), medián a 95 % CI: 2,79 (2,76; 3,02) Nivolumab+ipilimumab oproti ipilimumabu - pomer rizika a 95 % CI: 0,42 (0,33; 0,53) Nivolumab oproti ipilimumabu - pomer rizika a 95 % CI: 0,54 (0,43; 0,68) Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,77 (0,61; 0,98) Pravdepodobnosť prežívania bez progresie expresia PD-L1 ≥ 5 % Prežívanie bez progresie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab + ipilimumab 68 45 37 35 30 29 29 27 24 23 20 19 17 15 13 8 1 - Nivolumab 80 52 41 36 33 29 26 24 24 23 21 21 20 18 14 7 0 - Ipilimumab 75 21 14 10 10 9 5 5 5 5 5 5 5 5 5 4 1 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 36/68), medián a 95 % CI: 22,11 (9,72; 82,07) ----△---- Nivolumab (udalosti: 48/80), medián a 95 % CI: 22,34 (9,46; 39,13) - - -- - - I pilimumab (udalosti: 60/75), medián a 95 % CI: 3,94 (2,79; 4,21) Nivolumab + ipilimumab oproti ipilimumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,38 (0,25; 0,58) Nivolumab oproti ipilimumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,43 (0,29; 0,64) Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,89 (0,58; 1,35) Obrázok 7: Prežívanie bez progresie pomocou expresie PD-L1: hladina pod 1 % (CA209067) Pravdepodobnosť prežívania bez progresie expresia PD-L1 < 1 % Prežívanie bez progresie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab + ipilimumab 123 65 51 46 41 38 36 33 31 29 29 28 25 24 21 13 0 - Nivolumab 117 44 35 33 30 26 24 21 19 17 15 11 11 9 9 5 0 - Ipilimumab 113 20 12 9 9 7 5 5 3 3 3 2 1 0 0 0 0 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 76/123), medián a 95 % CI: 11,17 (6,93; 22,18) △ Nivolumab (udalosti: 85/117), medián a 95 % CI: 2,83 (2,76; 5,62) - - -- - - I pilimumab (udalosti: 94/113), medián a 95 % CI: 2,73 (2,66; 2,83) Nivolumab + ipilimumab oproti ipilimumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,39 (0,28; 0,53) Nivolumab oproti ipilimumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,59 (0,44; 0,79) Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,66 (0,48; 0,90) Pravdepodobnosť prežívania bez progresie PD-L1 expresia ≥ 1 % Prežívanie bez progresie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab + ipilimumab 155 93 73 67 60 55 53 50 47 46 41 40 37 34 31 17 1 - Nivolumab 171 99 79 69 63 54 51 49 47 46 44 43 40 38 32 14 0 - Ipilimumab 164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 9 9 9 9 9 7 1 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 90/155), medián a 95 % CI: 16,13 (8,90; 45,08) ----△---- Nivolumab (udalosti: 102/171), medián a 95 % CI: 16,20 (8,11; 27,60) - - -- - - I pilimumab (udalosti: 137/164), medián a 95 % CI: 3,48 (2,83; 4,17) Nivolumab + ipilimumab oproti ipilimumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,42 (0,32; 0,55) Nivolumab oproti ipilimumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,45 (0,35; 0,59) Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − pomer rizika a 95 % CI: 0,92 (0,69; 1,22) Finálna (primárna) analýza OS sa vykonala, keď mali všetci pacienti minimálne následné sledovanie 28 mesiacov. Po 28 mesiacoch sa medián OS nedosiahol v skupine s nivolumabom v porovnaní s 19,98 mesiacmi v skupine s ipilimumabom (HR = 0,63; 98 % CI: 0,48; 0,81; p-hodnota: < 0,0001). Medián OS sa nedosiahol v skupine s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom v porovnaní so skupinou s ipilimumabom (HR = 0,55; 98 % CI: 0,42; 0,72; p-hodnota: < 0,0001). Výsledky OS pri dodatočnej deskriptívnej analýze vykonané pri minimálnom následnom sledovaní 90 mesiacov ukázali zhodné výsledky s pôvodnou primárnou analýzou. Výsledky OS z tejto analýzy následného sledovania sú uvedené na obrázku 8 (všetci randomizovaní), na obrázku 9 a 10 (hladina PD-L1 v nádore pod 5 % a 1 %). Analýza OS nebola upravená tak, aby zohľadnila následne podané terapie. Následné systémové terapie boli podané 36,0 % pacientov s kombinovanou liečbou, 49,1 % s nivolumabom v monoterapii a 66,3 % v skupinách s ipilimumabom. Následné imunoterapie (vrátane anti-PD1 liečby, protilátkou anti-CTLA-4 alebo iné imunoterapie) boli podané 19,1 % pacientov s kombinovanou liečbou, 34,2 % s nivolumabom v monoterapii a 48,3 % v skupinách s ipilimumabom. Pravdepodobnosť celkového prežívania Obrázok 8: Celkové prežívanie (CA209067) – Minimálne následné sledovanie 90 mesiacov Celkové prežívanie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab+ipilimumab 314 265 227 210 199 187 179 169 163 158 156 153 147 144 141 129 7 - Nivolumab 316 266 231 201 181 171 158 145 141 137 134 130 126 123 120 107 4 - Ipilimumab 315 253 203 163 135 113 100 94 87 81 75 68 64 63 63 57 5 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 162/314), medián a 95 % CI: 72,08 (38,18; N.A.)Miera OS a 95 % CI po 12 mesiacoch: 73 % (68; 78), 24 mesiacoch: 64 % (59; 69), 36 mesiacoch: 58 % (52;63), 60 mesiacoch: 52 % (46; 57) a 90 mesiacoch: 48 % (42; 53) △ Nivolumab (udalosti: 182/316), medián a 95 % CI: 36,93 mesiacov (28,25; 58,71)Miera OS a 95 % CI po 12 mesiacoch: 74 % (69; 79), 24 mesiacoch: 59 % (53; 64), 36 mesiacoch: 52 % (46;57), 60 mesiacoch: 44 % (39; 50) a 90 mesiacoch: 42 % (36; 47) - - -- - - Ipilimumab (udalosti: 235/315), medián a 95 % CI: 19,94 mesiacov (16,85; 24,61)Miera OS a 95 % CI po 12 mesiacoch: 67% (61; 72), 24 mesiacoch: 45 % (39; 50), 36 mesiacoch: 34 % (29;39), 60 mesiacoch: 26 % (22; 31) a 90 mesiacoch: 22 % (18; 27) Nivolumab + ipilimumab oproti ipilimumabu − HR (95 % CI): 0,53 (0,44; 0,65) Nivolumab oproti ipilimumabu − HR (95 % CI): 0,63 (0,52; 0,77) Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − HR (95 % CI): 0,84 (0,68; 1,04) Obrázok 9: Celkové prežívanie pomocou expresie PD-L1: hladina pod 5 % (CA209067) − Minimálne následné sledovanie 90 mesiacov Pravdepodobnosť celkového prežívania expresia PD-L1 < 5 % Celkové prežívanie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab+ipilimumab 210 178 146 139 130 123 116 109 106 104 102 100 98 96 96 88 6 - Nivolumab 208 169 144 123 112 108 102 92 90 88 86 84 83 80 79 70 3 - Ipilimumab 202 158 124 99 80 69 59 57 55 50 46 41 39 38 38 33 0 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 109/210), medián a 95 % CI: 65,94 (32,72; N.A.) △ Nivolumab (udalosti: 121/208), medián a 95 % CI: 35,94 mesiacov (23,06; 60,91) - - -- - - Ipilimumab (udalosti: 157/202), medián a 95 % CI: 18,40 mesiacov (13,70; 22,51) Nivolumab + ipilimumab oproti ipilimumabu − HR (95 % CI): 0,51 (0,40; 0,66) Nivolumab oproti ipilimumabu - HR (95 % CI): 0,62 (0,49; 0,79) Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − HR (95 % CI): 0,83 (0,64; 1,07) Pravdepodobnosť celkového prežívania PD-L1 expresia ≥ 5% Celkové prežívanie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab+ipilimumab 68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 37 36 33 32 30 27 1 - Nivolumab 80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 40 38 38 36 33 1 - Ipilimumab 75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 20 19 19 19 18 4 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 33/68), medián a 95 % CI: N.A. (39,06; N.A.) ----△---- Nivolumab (udalosti: 41/80), medián a 95 % CI: 64,28 mesiacov (33,64; N.A.) - - -- - - Ipilimumab (udalosti: 51/75), medián a 95 % CI: 28,88 mesiacov (18,10; 44,16) Nivolumab + ipilimumab oproti ipilimumabu − HR (95 % CI): 0,61 (0,39; 0,94) Nivolumab oproti ipilimumabu − HR (95 % CI): 0,61 (0,41; 0,93) Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − HR (95 % CI): 0,99 (0,63; 1,57) Obrázok 10: Celkové prežívanie pomocou expresie PD-L1: hladina pod 1 % (CA209067) – Minimálne následné sledovanie 90 mesiacov Pravdepodobnosť celkového prežívania expresia PD-L1 < 1 % Celkové prežívanie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab+ipilimumab 123 102 82 79 74 70 65 63 62 62 62 60 59 57 56 50 5 - Nivolumab 117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 41 40 38 37 33 2 - Ipilimumab 113 87 71 57 44 36 33 32 31 28 27 22 22 22 22 18 0 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 66/123), medián a 95 % CI: 61,44 (26,45; N.A.) △ Nivolumab (udalosti: 76/117), medián a 95 % CI: 23,46 mesiacov (13,01; 36,53) - - -- - - Ipilimumab (udalosti: 87/113), medián a 95 % CI: 18,56 mesiacov (13,67; 23,20) Nivolumab + ipilimumab oproti ipilimumabu − HR (95 % CI): 0,55 (0,40; 0,76) Nivolumab oproti ipilimumabu − HR (95 % CI): 0,77 (0,57; 1,05) Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − HR (95 % CI): 0,71 (0,51; 0,99) Pravdepodobnosť celkového prežívania PD-L1 expresia ≥ 1 % Celkové prežívanie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab+ipilimumab 155 132 116 105 101 96 94 87 84 79 79 77 74 72 70 65 2 - Nivolumab 171 159 140 122 112 108 100 93 90 87 86 83 81 80 78 70 2 - Ipilimumab 164 137 113 88 76 67 58 54 49 46 41 39 36 35 35 33 4 - - - -🞵- - - Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 76/155), medián a 95 % CI: 82,30 (39,06; N.A.) ----△---- Nivolumab (udalosti: 86/171), medián a 95 % CI: 85,09 mesiacov; (39,00; N.A.) - - -- - - Ipilimumab (udalosti: 121/164), medián a 95 % CI: 21,49 mesiacov (16,85; 29,08) Nivolumab + ipilimumab oproti ipilimumabu − HR (95 % CI): 0,52 (0,39; 0,70) Nivolumab oproti ipilimumabu − HR (95 % CI): 0,52 (0,39; 0,69) Nivolumab + ipilimumab oproti nivolumabu − HR (95 % CI): 1,01 (0,74; 1,37) Minimálne následné sledovanie pre analýzu ORR bolo 90 mesiacov. Odpovede sú zhrnuté v tabuľke 26. Tabuľka 26: Objektívna odpoveď (CA209067) nivolumab + ipilimumab (n = 314) nivolumab (n = 316) ipilimumab (n = 315) Objektívna odpoveď 183 (58 %) 142 (45 %) 60 (19 %) (95 % CI) (52,6; 63,8) (39,4; 50,6) 14,9 (23,8) Pomer šancí (oproti ipilimumabu) 6,35 3,5 (95 % CI) (4,38; 9,22) (2,49; 5,16) Kompletná odpoveď (CR) 71 (23 %) 59 (19 %) 19 (6 %) Parciálna odpoveď (PR) 112 (36 %) 83 (26 %) 41 (13 %) Stabilizované ochorenie (SD) 38 (12 %) 29 (9 %) 69 (22 %) Trvanie odpovede Medián (rozsah) mesiace N.A. (69,1 – N.A.) 90,8(45,7 – N.A.) 19,3(8,8 – 47,4) Rozsah trvania ≥ 12 mesiacov 68 % 73 % 44 % Rozsah trvania ≥ 24 mesiacov 58 % 63 % 30 % ORR (95 % CI) pomocou expresie PD-L1 v nádore < 5 % 56 % (48,7; 62,5)n = 210 43 % (36; 49,8)n = 208 18 % (12,8; 23,8)n = 202 ≥ 5 % 72 % (59,9; 82,3)n = 68 59 % (47,2; 69,6)n = 80 21 % (12,7; 32,3)n = 75 < 1 % 54 % (44,4; 62,7)n = 123 36 % (27,2; 45,3)n = 117 18 % (11,2; 26,0)n = 113 ≥ 1 % 65 % (56,4; 72)n = 155 55 % (47,2; 62,6)n = 171 20 % (13,7; 26,4)n = 164 Obe skupiny obsahujúce nivolumab preukázali signifikantný prínos PFS a OS a väčšiu ORR v porovnaní so samotným ipilimumabom. Pozorované výsledky PFS po 18 mesiacoch následného sledovania a výsledky ORR a OS po 28 mesiacoch následného sledovania boli zhodne potvrdené v podskupinách pacientov vrátane východiskového výkonnostného stavu ECOG, stavu BRAF, štádia M, veku, metastáz v mozgu v anamnéze a východiskovej hladiny LDH. Toto pozorovanie sa zachovalo vo výsledkoch OS s minimálnym následným sledovaním 90 mesiacov. U 131 pacientov, ktorí prerušili liečbu kombináciou z dôvodu nežiaducej reakcie po 28 mesiacoch následného sledovania bola ORR 71 % (93/131) s dosiahnutím kompletnej odpovede u 20 % (26/131) a medián OS sa nedosiahol. Obe skupiny obsahujúce nivolumab preukázali vyššie miery objektívnej odpovede ako ipilimumab bez ohľadu na hladiny expresie PD-L1. Pri všetkých hladinách expresie PD-L1 v nádore boli ORR vyššie pri kombinácii nivolumabu a ipilimumabu v porovnaní s nivolumabom v monoterapii (tabuľka 26) po 90 mesiacoch následného sledovania s najlepšou celkovou reakciou kompletnej odpovede korelujúcou so zlepšenou mierou prežívania. Po 90 mesiacoch následného sledovania bol medián trvaní odpovede u pacientov s hladinou expresie PD-L1 ≥ 5 % v nádore 78,19 mesiacov (rozsah: 18,07 – N.A.) v skupine s kombináciou, 77,21 mesiacov (rozsah: 26,25 – N.A.) v skupine s monoterapiou nivolumabom a 31,28 mesiacov (rozsah: 6,08 – N.A.) v skupine s ipilimumabom. Pri expresii PD-L1 < 5 % v nádore sa nedosiahol medián trvaní odpovede u pacientov (rozsah: 61,93 – N.A.) v skupine s kombináciou, bol 90,84 mesiacov (rozsah: 50,43 – N.A.) v skupine s monoterapiou nivolumabom a 19,25 mesiacov (rozsah: 5,32 – 47,44) v skupine s monoterapiou ipilimumabom. Jasnú hraničnú hladinu expresie PD-L1 nemožno spoľahlivo stanoviť, ak zohľadňujme príslušné koncové ukazovatele odpovede nádoru a PFS a OS. Výsledky z objasňujúcej multivariantnej analýzy identifikovali pacienta a charakteristiky nádoru (výkonnostný stav ECOG, štádium M, východisková hladina LDH, stav mutácie BRAF, stav PD-L1 a pohlavie), ktoré môžu prispievať ku výsledku prežívania. Účinnosť pomocou stavu BRAF: Po 90 mesiacoch následného sledovania mali pacienti s pozitívnou mutáciou BRAF[V600] a divokým typom BRAF randomizovaní na nivolumab v kombinácii s ipilimumabom medián PFS 16,76 mesiacov (95 % CI: 8,28; 32,0) a 11,7 mesiacov (95 % CI: 7,0; 19,32), zatiaľ čo pacienti v skupine s nivolumabom v monoterapii mali medián PFS 5,62 mesiacov (95 % CI: 2,79; 9,46) a 8,18 mesiacov (95 % CI: 5,13; 19,55), v uvedenom poradí. Pacienti s pozitívnou mutáciou BRAF[V600] a divokým typom BRAF randomizovaní na monoterapiu ipilimumabom mali medián PFS 3,09 mesiacov (95 % CI: 2,79; 5,19) a 2,83 mesiacov (95 % CI: 2,76; 3,06), v uvedenom poradí. Po 90 mesiacoch následného sledovania mali pacienti s pozitívnou mutáciou BRAF[V600] a divokým typom BRAF randomizovaní na nivolumab v kombinácii s ipilimumabom ORR 67,0 % (95 % CI: 57,0; 75,9; n = 103) a 54,0 % (95 % CI: 47,1; 60,9; n = 211), zatiaľ čo pacienti v skupine s nivolumabom v monoterapii mali ORR 37,87 % (95 % CI: 28,2; 48,1; n = 98) a 48,2 % (95 % CI: 41,4; 55,0; n = 218), v uvedenom poradí. Pacienti s pozitívnou mutáciou BRAF[V600] a divokým typom BRAF randomizovaní na monoterapiu ipilimumabom mali ORR 23,0 % (95 % CI: 15,2; 32,5; n = 100) a 17,2% (95 % CI: 12,4; 22,9; n = 215). Po 90 mesiacoch následného sledovania pacienti s pozitívnou mutáciou BRAF[V600] nedosiahli medián OS v skupine s kombináciou a v skupine s monoterapiou nivolumabom bol 45,5 mesiacov. Medián OS u pacientov s pozitívnou mutáciou BRAF[V600] v skupine s monoterapiou s ipilimumabom bol 24,6 mesiacov. U pacientov s divokým typom BRAF bol medián OS 39,06 mesiacov v skupine s kombináciou, 34,37 mesiacov v skupine s monoterapiou nivolumabom a 18,5 mesiacov v skupine s monoterapiou ipilimumabom. Pomery rizík OS pre nivolumab v kombinácii s ipilimumabom oproti nivolumabu v monoterapii boli 0,66 (95 % CI: 0,44; 0,98) u pacientov s pozitívnou mutáciou BRAF[V600] a 0,95 (95 % CI: 0,74; 1,22) u pacientov s divokým typom BRAF. Randomizovaná štúdia fázy 2 s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a ipilimumab (CA209069) Štúdia CA209069 bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy 2 porovnávajúca kombináciu nivolumabu a ipilimumabu so samotným ipilimumabom u 142 pacientov s pokročilým (neresekovateľným alebo metastatickým) melanómom s podobným kritériom na zaradenie ako do štúdie CA209067 a s primárnou analýzou u pacientov s melanómom s divokým typom BRAF (77 % pacientov). Skúšajúcim hodnotené ORR bolo 61 % (95 % CI: 48,9; 72,4) v skupine s kombináciou (n = 72) oproti 11 % (95 % CI: 3,0; 25,4) v skupine s ipilimumabom (n = 37). Odhadované miery OS v 2. a 3. roku boli pre kombináciu (n = 73) 68 % (95 % CI: 56; 78) a 61 % (95 % CI: 49; 71), v uvedenom poradí a pre ipilimumab (n = 37) 53 % (95 % CI: 36; 68) a 44 % (95 % CI: 28; 60), v uvedenom poradí. Nemalobunkový karcinóm pľúc Neoadjuvantná liečba NSCLC Randomizovaná, otvorená štúdia fázy 3 s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou založenou na platine oproti chemoterapii založenej na platine (CA209816) Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou založenou na platine v 3 cykloch sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA209816). Štúdia zahŕňala pacientov s výkonnostným stavom ECOG 0 alebo 1, merateľným ochorením (podľa RECIST, verzia 1.1) a s resekovateľnými tumormi v histologicky potvrdenom štádiu IB (≥ 4 cm), II alebo IIIA NSCLC (podľa 7. vydania kritérií k určeniu jednotlivých štádií podľa Amerického spoločného výboru pre rakovinu [American Joint Commission on Cancer, AJCC]/Únie pre medzinárodnú kontrolu rakoviny [Union for International Cancer Control, UICC]). Nasledovné kritériá výberu definujú pacientov s vysokým rizikom recidívy, ktorí sú zahrnutí do terapeutickej indikácie a odrážajú populáciu pacientov s ochorením v štádiu II – IIIA podľa 7. vydania kritérií na určenie jednotlivých štádií podľa AJCC/UICC: každý pacient s veľkosťou nádoru ≥ 5 cm; každý pacient s ochorením v štádiu N1 alebo N2 (bez ohľadu na veľkosť primárneho nádoru); pacienti s viacerými tumoróznymi nodulmi v rovnakom alebo v inom ipsilaterálnom laloku; pacienti s nádormi, ktoré sú invazívne do hrudníkových štruktúr (priamo napádajú viscerálnu pleuru, parietálnu pleuru, hrudnú stenu, bránicu, bránicový nerv, mediastinálnu pleuru, parietálny perikard, mediastínum, srdce, veľké cievy, priedušnicu, návratný hrtanový nerv, pažerák, telo stavca, karinu); alebo s nádormi, ktoré postihujú hlavný bronchus; alebo s nádormi, ktoré sú spojené s atelektázou alebo obštrukčnou pneumonitídou, ktorá sa rozširuje do hilárnej oblasti alebo postihuje celé pľúca. Štúdia nezahŕňala pacientov, ktorí mali štádium N2 s nádormi prenikajúcimi aj do mediastína, srdca, veľkých ciev, priedušnice, návratného hrtanového nervu, pažeráka, tela stavca, kariny, alebo s oddelenými tumoróznymi nodulmi v inom ipsilaterálnom laloku. Pacienti s neresekovateľným alebo metastázujúcim NSCLC, známymi mutáciami EGFR alebo translokáciami ALK (testovanie na mutácie EGFR alebo translokácie ALK nebolo povinné pri vstupe do štúdie), periférnou neuropatiou 2. alebo vyššieho stupňa, aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotným stavom vyžadujúcim systémové imunosupresíva boli zo štúdie vylúčení. Randomizácia bola stratifikovaná podľa úrovne expresie PD-L1 v nádore (≥ 1 % oproti < 1 % alebo nekvantifikovateľné), štádia ochorenia (IB/II oproti IIIA) a pohlavia (muži oproti ženám). Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Expresia PD-L1 v nádore sa stanovila pomocou metódy PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Celkovo bolo randomizovaných 358 pacientov na podávanie nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou založenou na platine (n = 179) alebo chemoterapie založenej na platine (n = 179). Pacienti v ramene nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou dostali nivolumab v dávke 360 mg, ktorý bol podaný intravenózne počas 30 minút, v kombinácii s chemoterapiou založenou na platine každé 3 týždne až v 3 cykloch. Pacienti v ramene chemoterapie dostali chemoterapiu založenú na platine, ktorá bola podávaná každé 3 týždne až v 3 cykloch. Chemoterapia založená na platine sa podľa voľby skúšajúceho skladala zo 175 mg/m 2 alebo 200 mg/m 2 paklitaxelu a karboplatiny AUC 5 alebo AUC 6 (akákoľvek histológia), z 500 mg/m 2 pemetrexedu a 75 mg/m 2 cisplatiny (neskvamózna histológia) alebo z 1 000 mg/m 2 alebo 1 250 mg/m 2 gemcitabínu a 75 mg/m 2 cisplatiny (skvamózna histológia). V ramene chemoterapie zahŕňali dve ďalšie možnosti liečebného režimu 25 mg/m 2 alebo 30 mg/m 2 vinorelbínu a 75 mg/m 2 cisplatiny alebo 60 mg/m 2 alebo 75 mg/m 2 docetaxelu a 75 mg/m 2 cisplatiny (akákoľvek histológia). Hodnotenia nádorov sa vykonali na začiatku, v priebehu 14 dní od zákroku, každých 12 týždňov po zákroku počas 2 rokov, potom každých 6 mesiacov počas 3 rokov a každý rok počas 5 rokov do recidívy alebo progresie ochorenia. Meranými primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli prežívanie bez výskytu udalostí (event-free survival, EFS) podľa hodnotenia BICR a miera patologickej kompletnej odpovede (pathological complete response rate, pCR) podľa zaslepeného nezávislého hodnotenia patológie (blinded-independent pathology review, BIPR). Meraným kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bolo OS a exploratórne koncové ukazovatele zahŕňali uskutočniteľnosť zákroku. Východiskové charakteristiky v populácii ITT boli vo všeobecnosti vyvážené naprieč liečebnými skupinami. Medián veku bol 65 rokov (rozsah: 34 – 84), pričom 51 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov a 7 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov, 50 % pacientov bolo Ázijcov, 47 % bolo belochov a 71 % bolo mužov. Východiskový výkonnostný stav ECOG bol 0 (67 %) alebo 1 (33 %), 50 % pacientov s PD-L1 ≥ 1 % a 43 % s PD-L1 < 1 %, 5 % malo ochorenie v štádiu IB, 17 % v štádiu IIA, 13 % v štádiu IIB a 64 % v štádiu IIIA, 51 % malo skvamóznu a 49 % malo neskvamóznu histológiu a 89 % boli bývalí/súčasní fajčiari. Definitívny chirurgický zákrok sa vykonal u 83 % pacientov v ramene nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou a u 75 % pacientov v ramene chemoterapie. Adjuvantnú systémovú liečbu dostalo 14,8 % pacientov v ramene nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou a 25 % pacientov v ramene chemoterapie. Pri konečnej analýze pCR a vopred špecifikovanej predbežnej analýze EFS (minimálne následné sledovanie počas 21 mesiacov) u všetkých randomizovaných pacientov bolo štatisticky významné zlepšenie v súvislosti s pCR a EFS preukázané u pacientov randomizovaných na nivolumab v kombinácii s chemoterpaiou v porovnaní so samotnou chemoterapiou. Miera odpovede pCR bola 24 % v ramene s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou a 2,2 % v ramene s chemoterapiou (rozdiel pCR 21,6, 99 % CI: 13,0; 30,3; pomer šancí pCR 13,9; 99 % CI: 3,49; 55,75; stratifikovaná p-hodnota < 0,0001). Medián EFS bol 31,6 mesiaca v ramene s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou a 20,8 mesiaca v ramene s chemoterapiou (HR = 0,63; 97,38 % CI: 0,43; 0,91; stratifikovaná log-rank p-hodnota 0,0052). Vo vopred špecifikovanej predbežnej analýze bol HR pre OS (minimálne následné sledovanie 21 mesiacov) 0,57 (99,67 % CI: 0,30; 1,07) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii. Vo finálnej analýze OS s minimálnym následným sledovaním 59,9 mesiacov bol HR pre OS 0,72 (95,18 % CI: 0,52; 1,00) so štatisticky významnou p-hodnotou 0,0479 (stratifikovaný log-rank test) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii. Prieskumná analýza podskupín podľa expresie PD-L1 v nádore a štádia ochorenia Kľúčové výsledky účinnosti pre podskupinu pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % a štádiom ochorenia II-IIIA z prieskumnej analýzy s minimálnym sledovaním 32,9 mesiacov sú zhrnuté v tabuľke 27. Tabuľka 27: Výsledky účinnosti u pacientov s PD-L1 v nádore ≥ 1 % a štádiom ochorenia II-IIIA * (CA209816) nivolumab + chemoterapia (n = 81) chemoterapia (n = 86) Prežívanie bez výskytu udalostí podľa BICR Udalosti 22 (27,2 %) 39 (45,3 %) Pomer rizika a (95 % CI) 0,49(0,29; 0,83) Medián (mesiace) b (95 % CI) NR (44,42; NR) 26,71(13,40; NR) Patologická kompletná odpoveď podľa BIPR Odpovede 26 (32,1 %) 2 (2,3 %) 95 % CI c (22,2; 43,4) (0,3; 8,1) Rozdiel pCR (95 % CI) d 29,8 % (19,0; 40,7) a Na základe Coxovho modelu stratifikovaných proporcionálnych rizík. b Kaplanov-Meierov odhad. c Na základe Clopperovej a Pearsonovej metódy. d Obojstranný 95 % interval spoľahlivosti pre nevážený rozdiel bol vypočítaný pomocou Newcombovej metódy. * 7. vydanie kritérií na určenie jednotlivých štádií AJCC/UICC. Minimálne následné sledovanie v súvislosti s EFS bolo 32,9 mesiacov. Ukončenie zberu údajov: 6. septembra 2022 Ukončenie zberu údajov pCR: 28. júla 2020 Kaplanove-Meierove krivky pre EFS pre podskupinu pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % a štádiom ochorenia II-IIIA s minimálnym sledovaním 32,9 mesiaca sú zhrnuté v obrázku 11. Pravdepodobnosť prežívania bez výskytu udalostí podľa BICR Obrázok 11: Kaplanove-Meierove krivky EFS u pacientov s PD-L1 v nádore ≥ 1 % a štádiom ochorenia II-IIIA (CA209816) Prežívanie bez výskytu udalostí podľa BICR (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab + chemoterapia 81 69 62 59 58 55 53 51 51 50 47 37 32 21 10 5 1 1 0 Chemoterapia 86 71 60 52 44 40 38 36 34 31 30 23 18 14 7 6 1 1 0  Nivolumab + chemoterapia (udalosti: 22/81), medián a 95 % CI: NR (44,42; NR) - - -△- - - Chemoterapia (udalosti: 39/86), medián a 95 % CI: 26,71 (13,40; NR) Na základe ukončenia zberu údajov: 6. septembra 2022, minimálne následné sledovanie 32,9 mesiaca V čase aktualizovanej analýzy EFS sa uskutočnila predbežná analýza OS (minimálne následné sledovanie 32,9 mesiacov). Exploratívny, deskriptívny HR pre OS u pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % a štádiom ochorenia II-IIIA bol 0,43 (95 % CI: 0,22; 0,83) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii. Pri finálnej analýze (minimálne následné sledovanie 59,9 mesiacov) bol HR pre OS u pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % a štádiom ochorenia II-IIIA 0,59 (95 % CI: 0,35; 0,98) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii. Príslušné Kaplanove-Meierove krivky OS sú uvedené na obrázku 12. Pravdepodobnosť celkového prežívania Obrázok 12: Kaplanove-Meierove krivky OS u pacientov s PD-L1 v nádore ≥ 1 % a štádiom ochorenia II-IIIA (CA209816) Celkové prežívanie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab + chemoterapia 81 80 76 76 74 73 71 69 69 69 68 68 67 66 64 63 61 61 61 59 59 48 35 23 12 7 3 1 0 Chemoterapia 86 85 81 80 78 75 69 63 61 58 57 57 57 54 53 52 49 49 49 47 45 38 30 22 15 6 2 0 0  Nivolumab + chemoterapia (udalosti: 24/81), medián a 95 % CI: NR (71,59; NR) - - -△- - - Chemoterapia (udalosti: 38/86), medián a 95 % CI: 73,72 (47,34; NR) Na základe ukončenia zberu údajov: 23. januára 2025, minimálne následné sledovanie 59,9 mesiacov Neoadjuvantná a adjuvantná liečba NSCLC Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy 3 s neoadjuvantným nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou založenou na platine oproti chemoterapii založenej na platine a adjuvantnému nivolumabu v monoterapii oproti placebu (CA20977T). Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou založenou na platine v 4 cykloch po ktorej nasledovala monoterapia nivolumabom, sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii (CA20977T). Do štúdie boli zaradení pacienti s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 alebo 1, ktorých tumory boli resekovateľné, v suspektnom alebo histologicky potvrdenom štádiu IIA (> 4 cm) až IIIB (T3 – T4 N2) NSCLC (podľa 8. vydania systému štádií Amerického spoločného výboru pre rakovinu (American Joint Committee on Cancer, AJCC)). Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Nasledovné kritériá výberu definujú pacientov s vysokým rizikom recidívy, ktorí sú zahrnutí do terapeutickej indikácie a odrážajú populáciu pacientov s ochorením v štádiu IIA – IIIB podľa 8. vydania kritérií na určenie jednotlivých štádií podľa AJCC/UICC: každý pacient s veľkosťou nádoru > 4 cm; každý pacient s ochorením v štádiu N1 alebo N2 (bez ohľadu na veľkosť primárneho nádoru); pacienti s viacerými tumoróznymi nodulmi v rovnakom alebo v inom ipsilaterálnom laloku; pacienti s nádormi, ktoré sú invazívne do hrudníkových štruktúr (priamo napádajú viscerálnu pleuru, parietálnu pleuru, hrudnú stenu, bránicu, bránicový nerv, mediastinálnu pleuru, parietálny perikard, mediastínum, srdce, veľké cievy, priedušnicu, návratný hrtanový nerv, pažerák, telo stavca, karinu); alebo s nádormi, ktoré postihujú hlavný bronchus; alebo s nádormi, ktoré sú spojené s atelektázou alebo obštrukčnou pneumonitídou, ktorá sa rozširuje do hilárnej oblasti alebo postihuje celé pľúca. Pacienti s neresekovateľným alebo metastázujúcim NSCLC, mutáciami EGFR alebo známymi translokáciami ALK (testovanie na transalokácie ALK nebolo povinné pri vstupe do štúdie), metastázami v mozgu, periférnou neuropatiou 2. alebo vyššieho stupňa, intersticiálnym ochorením pľúc alebo aktívnou neinfekčnou pneumonitídou (symptomatickou a/alebo vyžadujúcou si liečbu), aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu boli zo štúdie vylúčení. Celkovo bolo randomizovaných 461 pacientov na podávanie nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou založenou na platine po ktorej nasledovala monoterapia nivolumabom (n = 229), alebo chemoterapia založená na platine, po ktorej nasledovalo placebo (n = 232). V neoadjuvantnej fáze dostávali pacienti buď nivolumab v dávke 360 mg podávaný intravenózne počas 30 minút a chemoterapiu založenú na platinovom dublete podávanú každé 3 týždne, alebo placebo a chemoterapiu založenú na platinovom dublete podávanú každé 3 týždne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity počas maximálne 4 cyklov. Pacienti v oboch liečených skupinách mohli dostať pooperačnú rádioterapiu (post-operative radiation therapy, PORT) v rámci štandardnej starostlivosti. V adjuvantnej fáze dostávali pacienti do 90 dní po operácii buď nivolumab v dávke 480 mg podávaný intravenózne počas 30 minút každé 4 týždne, alebo placebo podávané každé 4 týždne až do progresie ochorenia, recidívy alebo neprijateľnej toxicity počas maximálne 13 cyklov. Chemoterapia založená na platine sa skladala z paklitaxelu v dávke 175 mg/m 2 alebo karboplatiny v dávke 200 mg/m 2 AUC 5 alebo AUC 6 (akákoľvek histológia); z pemetrexedu v dávke 500 mg/m 2 a cisplatiny v dávke 75 mg/m 2 alebo karboplatiny AUC 5 alebo AUC 6 (neskvamózna histológia); alebo z cisplatiny v dávke 75 mg/m 2 a docetaxelu v dávke 75 mg/m 2 (skvamózna histológia). Stratifikačné faktory randomizácie boli hladina expresie PD-L1 v nádore (≥ 1 % oproti < 1 % oproti nestanovená/nehodnotená), štádium ochorenia (štádium II oproti štádium III) a histológia nádoru (skvamózna oproti neskvamózna). Hladiny expresie PD-L1 v nádore sa hodnotili pomocou testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Hodnotenia nádoru sa vykonali na začiatku, do 14 dní po poslednej dávke neoadjuvantnej liečby a pred operáciou, do 7 dní pred začatím adjuvantnej liečby po operácii, každých 12 týždňov po prvej dávke adjuvantnej liečby počas 2 rokov, potom každých 24 týždňov až do 5 rokov, kým sa nepotvrdila recidíva alebo progresia ochorenia pomocou BICR. Zo 442 pacientov v štúdii CA20977T malo 256 (58 %) expresiu PD-L1 v nádore ≥ 1 % na základe testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Medián veku bol 66 rokov (rozpätie: 35 až 86), pričom 55 % pacientov malo ≥ 65 rokov a 7 % pacientov malo ≥ 75 rokov, 69 % bolo belochov, 28 % bolo Aziatov, 2 % bolo černochov a 75 % bolo mužov. Východiskový výkonnostný stav ECOG bol 0 (59 %) alebo 1 (41 %); 36 % malo ochorenie v štádiu II a 63 % v štádiu III; 24 % malo ochorenie N1 a 39 % N2; 25 % malo postihnutú jednu uzlinu a 14 % malo postihnutých viacero uzlín; 61 % malo nádory so skvamóznou histológiou a 39 % malo nádory s neskvamóznou histológiou; a 91 % pacientov bolo bývalých/súčasných fajčiarov. Sedemdesiatosem percent pacientov v skupine s neoadjuvantným nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou založenou na platinovom dublete a následnou adjuvantnou liečbou nivolumabom podstúpilo definitívny chirurgický výkon v porovnaní so 77 % pacientov v skupine s neoadjuvantným placebom a chemoterapiou založenou na platinovom dublete a následnou liečbou placebom. Približne 5 % pacientov v každej liečenej skupine dostávalo PORT. Meraným primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez výskytu udalosti (event-free survival, EFS) na základe hodnotenia BICR. Ďalšie merané koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali celkové prežívanie (OS), patologickú kompletnú odpoveď (pCR) a hlavnú patologickú odpoveď podľa zaslepeného nezávislého hodnotenia patológie (BIPR). Vo vopred špecifikovanej predbežnej analýze u všetkých randomizovaných pacientov s mediánom následného sledovania 25,4 mesiacov (rozsah: 15,7 – 44,2 mesiacov) štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie EFS. Medián EFS sa nedosiahol (95 % CI: 28,94, NE) v skupine s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou/nivolumabom a 18,43 mesiacov (95 % CI: 13,63; 28,06) v skupine s placebom v kombinácii s chemoterapiou/placebom (HR = 0,58, 97,36 % CI: 0,42; 0,81; stratifikovaná log rank p-hodnota 0,00025). Vo vopred špecifikovanej predbežnej analýze u všetkých randomizovaných pacientov s mediánom následného sledovania 41 mesiacov (rozsah: 31,3 – 59,8 mesiacov) sa medián OS nedosiahol v skupine s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou/nivolumabom ani v skupine s placebom v kombinácii s chemoterapiou/placebom (HR = 0,85, 97,63 % CI: 0,58; 1,25). Prieskumná analýza podskupín podľa expresie PD-L1 v nádore EFS pre podskupinu pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % s mediánom následného sledovania 41 mesiacov (rozsah: 31,3 – 59,8 mesiacov) sú uvedené v tabuľke 28 a na obrázku 13. Tabuľka 28: Výsledky účinnosti u pacientov s PD-L1 v nádore ≥ 1 % (CA20977T) nivolumab v kombináciis chemoterapiou/nivolumab (n = 128) placebo v kombináciis chemoterapiou/placebo (n = 128) Prežívanie bez výskytu udalostí (EFS) podľa BICR Udalosti (%) 47 (37 %) 70 (55 %) Medián (mesiace) a 46,55 15,08 (95 % CI) (35,81; NE) (9,33; 31,41) Miera rizika b 0,53 (95 % CI) (0,36; 0,76) NE = nestanoviteľné Minimálne následné sledovanie v súvislosti s EFS bolo 31,3 mesiacov. Ukončenie zberu údajov: 11. november 2024. a Kaplanov-Meierov odhad. b Na základe Coxovho modelu stratifikovaných proporcionálnych rizík. Obrázok 13: Kaplanove-Meierove krivky EFS u pacientov s PD-L1 v nádore ≥ 1 % Pravdepodobnosť prežívania bez výskytu udalostí podľa BICR (CA20977T) Prežitie bez výskytu udalosti podľa BICR (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab + chemoterapia/nivolumab 128 119 95 89 83 80 78 75 73 70 61 55 44 35 17 11 2 1 1 1 0 Placebo + chemoterapia/placebo 128 110 87 68 57 54 46 44 42 42 40 36 23 20 9 8 2 1 0 0 0 △ Nivolumab + chemoterapia/nivolumab (udalosti: 47/128), medián a 95 % CI: 46,55 (35,81, NE) - - -- - - Placebo + chemoterapia/placebo (udalosti: 70/128), medián a 95 % CI: 15,08 (9,33; 31,41) Na základe údajov uzatvorených: 11. novembra 2024, minimálne následné sledovanie 31,3 mesiacov V čase aktualizovanej analýzy EFS sa vykonala predbežná analýza OS (minimálne následné sledovanie 31,3 mesiacov). Exploratívna, deskriptívna HR OS u pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % bola 0,61 (95 % CI: 0,39; 0,97) pre skupinu s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou/nivolumabom oproti skupine s placebom v kombinácii s chemoterapiou/placebom. Kaplanove-Meierove krivky OS pre podskupinu pacientov s expresiou PD L1 v nádore ≥ 1 % sú znázornené na obrázku 14. Obrázok 14: Kaplanove-Meierove krivky OS u pacientov s PD-L1 v nádore ≥ 1 % Pravdepodobnosť celkového prežívania (CA20977T) Celkové prežívanie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab + chemoterapia/nivolumab 128 123 114 108 103 99 96 94 92 90 90 80 67 55 42 26 15 4 2 1 0 Placebo + chemoterapia/placebo 128 126 116 106 101 96 88 86 77 77 73 65 54 36 25 17 10 5 4 0 0 △ Nivolumab + chemoterapia/nivolumab (udalosti: 31/128), medián a 95 % CI: NR - - -- - - Placebo + chemoterapia/placebo (udalosti: 46/128), medián a 95 % CI: NR (38,08; NE) Na základe údajov uzatvorených: 11. novembra 2024, minimálne následné sledovanie 31,3 mesiacov Prvá línia liečby NSCLC Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a 2 cyklami chemoterapie založenej na platine oproti 4 cyklom chemoterapie založenej na platine (CA2099LA) Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 360 mg každé 3 týždne v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg každých 6 týždňov a 2 cyklami chemoterapie založenej na platine sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA2099LA). Štúdia zahŕňala pacientov (18 ročných alebo starších) s histologicky potvrdeným neskvamóznym alebo skvamóznym NSCLC v štádiu IV alebo rekurentným NSCLC (podľa klasifikácie 7. Medzinárodnej asociácie pre štúdium pľúcneho karcinómu), so skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1 a bez predchádzajúcej protinádorovej liečby (zahŕňajúcej inhibítory EGFR a ALK). Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Pacienti s citlivosťou na mutácie EGFR alebo translokáciou ALK, aktívnymi (neliečenými) metastázami v mozgu, karcinomatóznou meningitídou, aktívnym autoimunitným ochorením alebo medicínskymi stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu boli zo štúdie vyradení. Pacienti s liečenými metastázami v mozgu boli vhodní, ak sa z neurologického hľadiska vrátili na východiskový stav minimálne 2 týždne pred zaradením a buď neužívali kortikosteroidy alebo boli na stabilnej dávke alebo sa im dávka znížila na dávku zodpovedajúcu prednizónu < 10 mg denne. Randomizácia bola stratifikovaná pomocou histológie (skvamózny verzus neskvamózny), úrovne expresie PD-L1 v nádore (≥ 1 % oproti < 1 %) a pohlavia (muži oproti ženám). Celkovo bolo randomizovaných 719 pacientov na podávanie nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou založenou na platine (n = 361) alebo chemoterapie založenej na platine (n = 358). Pacienti v skupine s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou založenou na platine dostali nivolumab v dávke 360 mg podaný intravenózne počas 30 minút každé 3 týždne v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg podaným intravenózne počas 30 minút každých 6 týždňov a chemoterapiou založenou na platine podanou každé 3 týždne v 2 cykloch. Pacienti v skupine s chemoterapiou dostali chemoterapiu založenú na platine podanú každé 3 týždne v 4 cykloch. Pacienti s neskvamóznou formou mohli dostať voliteľnú udržiavaciu liečbu pemetrexedom. Chemoterapia založená na platine pozostávala z karboplatiny (AUC 5 alebo 6) a pemetrexedu 500 mg/m 2 , alebo z cisplatiny 75 mg/m 2 a pemetrexedu 500 mg/m 2 pri neskvamóznom NSCLC; alebo z karboplatiny (AUC 6) a paklitaxelu 200 mg/m 2 pri skvamóznom NSCLC. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo až do 24 mesiacov. Liečba mohla pokračovať po progresii ochorenia, ak bol pacient klinicky stabilný a bolo vyhodnotené skúšajúcim, že sa dosiahne klinický prínos. Pacienti, ktorí prerušili kombinovanú liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti pripísanej ipilimumabu mali povolené pokračovať v monoterapii nivolumabom. Hodnotenia nádoru sa vykonali každých 6 týždňov po prvej dávke skúšanej liečby počas prvých 12 mesiacov, potom každých 12 týždňov až do progresie ochorenia alebo do ukončenia skúšanej liečby. V štúdii CA2099LA boli východiskové charakteristiky celkovo vyvážené medzi všetkými liečenými skupinami. Medián veku bol 65 rokov (rozsah: 26-86) s 51 % vo veku ≥ 65 rokov a 10 % vo veku ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov boli belosi (89 %) a muži (70 %). Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (31 %) alebo 1 (68 %), 57 % pacientov s PD-L1 ≥ 1 % a 37 % s PD-L1 < 1 %, 31 % malo skvamóznu a 69 % malo neskvamóznu histológiu, 17 % malo metastázy v mozgu a 86 % boli bývalí/súčasní fajčiari. Žiadny pacienti nedostali predchádzajúcu imunoterapiu. V štúdii CA2099LA bola primárna miera výsledku účinnosti OS. Dodatočné koncové ukazovatele účinnosti boli PFS, ORR a dĺžka odpovede podľa hodnotenia pomocou BICR. Štúdia preukázala štatisticky významný prínos v OS, PFS a ORR u pacientov randomizovaných na nivolumab v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou založenou na platine v porovnaní so samotnou chemoterapiou založenou na platine pri vopred špecifikovanej predbežnej analýze, kde sa pozorovalo 351 udalostí (87 % plánovaného počtu udalostí pre finálnu analýzu). Minimálne následné sledovanie pre OS bolo 8,1 mesiaca. Výsledky účinnosti sú uvedené na obrázku 15 (aktualizovaná analýza OS s minimálnym následným sledovaním 12,7 mesiacov) a v tabuľke 29 (primárna analýza s minimálnym následným sledovaním 8,1 mesiacov). Aktualizovaná analýza účinnosti sa vykonala, keď mali všetci pacienti minimálne následné sledovanie 12,7 mesiacov (pozri obrázok 15). V čase tejto analýzy bola miera rizika pre OS 0,66 (95 % CI: 0,55; 0,80) a miera rizika pre PFS bola 0,68 (95 % CI: 0,57; 0,82). Pravdepodobnosť prežívania Obrázok 15: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA2099LA) Celkové prežívanie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab + ipilimumab + chemoterapia 361 326 292 250 227 153 86 33 10 1 0 Chemoterapia 358 319 260 208 166 116 67 26 11 0 0 △ Nivolumab + ipilimumab + chemoterapia (udalosti: 190/361), medián a 95 % CI: 15,64 (13,93; 19,98) - - -- - - Chemoterapia (udalosti: 242/358), medián a 95 % CI: 10,91 (9,46; 12,55) Tabuľka 29: Výsledky účinnosti (CA2099LA) nivolumab + ipilimumab + chemoterapia(n = 361) chemoterapia (n = 358) Celkové prežívanie Udalosti 156 (43,2 %) 195 (54,5 %) Miera rizika(96,71 % CI) a 0,69(0,55; 0,87) Stratifikovaná log-rank p-hodnota b 0,0006 Medián (mesiace) (95 % CI) 14,1(13,24; 16,16) 10,7(9,46; 12,45) Miera (95 % CI) po6 mesiacoch 80,9 (76,4;84,6) 72,3 (67,4;76,7) nivolumab + ipilimumab + chemoterapia(n = 361) chemoterapia (n = 358) Prežívanie bez progresie Udalosti 232 (64,3 %) 249 (69,6 %) Miera rizika(97,48 % CI) a 0,70(0,57; 0,86) Stratifikovaná log-rank p-hodnota c 0,0001 Medián (mesiace) d (95 % CI) 6,83(5,55; 7,66) 4,96(4,27; 5,55) Miera (95 % CI) po6 mesiacoch 51,7 (46,2; 56,8) 35,9 (30,5; 41,3) Celková miera odpovede e 136 (37,7 %) 90 (25,1 %) (95 % CI) (32,7; 42,9) (20,7; 30,0) Stratifikovaný CMH testp-hodnota f 0,0003 Kompletná odpoveď (CR) 7 (1,9 %) 3 (0,8 %) Parciálna odpoveď (PR) 129 (35,7 %) 87 (24,3 %) Trvanie odpovede Medián (mesiace) (95 % CI) d 10,02(8,21; 13,01) 5,09(4,34; 7,00) % s trvaním ≥ 6 mesiacov g 74 41 a Na základe Coxovho modelu stratifikovaných proporcionálnych rizík. b p-hodnota je porovnaná s prideleným alpha 0,0329 pre túto predbežnú analýzu. c p-hodnota je porovnaná s prideleným alpha 0,0252 pre túto predbežnú analýzu. d Odhadnuté pomocou Kaplana-Meiera. e Podiel s kompletnou alebo parciálnou odpoveďou; CI na základe metódy Cloppera a Pearsona. f p-hodnota je porovnaná s prideleným alpha 0,025 pre túto predbežnú analýzu. g Na základe Kaplanových-Meierových odhadov trvania odpovede. CMH = Cochran-Mantel-Haenszel Následná systémová liečba bola podaná 28,8 % pacientov v skupine s kombináciou a 41,1 % pacientov v skupine s chemoterapiou. Následná imunoterapia (vrátane anti-PD-1, anti-PD-L1 a anti-CTLA4) bola podaná 3,9 % pacientov v skupine s kombináciou a 27,9 % pacientov v skupine s chemoterapiou. V štúdii CA2099LA deskriptívna analýza podskupiny súvisiacej s chemoterapiou preukázala prínos OS u pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou so skvamóznou histológiou (HR [95 % CI] 0,65 [0,46; 0,93], n = 227) a u pacientov s neskvamóznou histológiou (HR [95 % CI] 0,72 [0,55; 0,93], n = 492). Tabuľka 30 uvádza súhrn výsledkov účinnosti OS, PFS a ORR pomocou expresie PD-L1 v nádore vo vopred špecifikovanej analýze podskupín. Tabuľka 30: Výsledky účinnosti pomocou expresie PD-L1 v nádore (CA2099LA) nivolumab+ipilimumab+chemo-terapia chemo-terapia nivolumab+ipilimumab+chemo-terapia chemo-terapia nivolumab+ipilimumab+chemo-terapia chemo-terapia nivolumab+ipilimumab+chemo-terapia chemo-terapia PD-L1 < 1 %(n = 264) PD-L1 ≥ 1 %(n = 406) PD-L1 ≥ 1 %až 49 %(n = 233) PD-L1 ≥ 50 %(n = 173) Miera rizika OS (95 % CI) a 0,65(0,46; 0,92) 0,67(0,51; 0,89) 0,69(0,48; 0,98) 0,64(0,41; 1,02) Miera rizika PFS (95 % CI) a 0,77(0,57; 1,03) 0,67(0,53; 0,85) 0,71(0,52; 0,97) 0,59(0,40; 0,86) ORR % 31,1 20,9 41,9 27,6 37,8 24,5 48,7 30,9 a Miera rizika na základe Coxovho modelu nestratifikovaných proporcionálnych rizík. Celkovo bolo do štúdie CA2099LA zaradených 70 pacientov s NSCLC vo veku ≥ 75 rokov (37 pacientov v skupine s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou a 33 pacientov v skupine s chemoterapiou). Pre nivolumab v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou oproti chemoterapii sa medzi podskupinami v tejto štúdii pozorovala HR OS 1,36 (95 %CI: 0,74; 2,52) a HR PFS 1,12 (95 % CI: 0,64; 1,96). ORR bola 27,0 % v skupine s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou a 15,2 % v skupine s chemoterapiou. Štyridsaťtri percent pacientov vo veku ≥ 75 rokov ukončilo liečbu nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou. V tejto populácii pacientov sú obmedzené údaje účinnosti a bezpečnosti nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou. V analýze podskupín sa znížený prínos prežívania pozoroval pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou v porovnaní s chemoterapiou u pacientov, ktorí nikdy nefajčili. Z dôvodu malého počtu pacientov však nemožno z týchto údajov vyvodiť definitívne závery. Liečba NSCLC po predchádzajúcej chemoterapii Skvamózny NSCLC Randomizovaná štúdia fázy 3 oproti docetaxelu (CA209017) Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu 3 mg/kg ako jedinej látky na liečbu pokročilého alebo metastatického skvamózneho NSCLC sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA209017). Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší), ktorí mali progresiu ochorenia počas alebo po jednom predchádzajúcom chemoterapeutickom režime založenom na platinovom dublete a so skóre výkonnostného stavu 0 alebo 1 podľa ECOG. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, symptomatickým intersticiálnym ochorením pľúc alebo s aktívnymi metastázami v mozgu boli zo štúdie vyradení. Pacienti s liečenými metastázami v mozgu boli vhodní, ak sa z neurologického hľadiska vrátili na východiskový stav minimálne 2 týždne pred zaradením a buď neužívali kortikosteroidy alebo boli na stabilnej dávke alebo sa im dávka znížila na dávku zodpovedajúcu prednizónu < 10 mg denne. Celkovo bolo randomizovaných 272 pacientov, buď na intravenózne podávanie nivolumabu v dávke 3 mg/kg počas 60 minút každé 2 týždne (n = 135) alebo na docetaxel (n = 137) 75 mg/m 2 každé 3 týždne. Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo kým bola liečba tolerovaná. Hodnotenia nádoru pomocou RECIST, verzia 1.1, sa vykonali 9 týždňov po randomizácii a potom pokračovali každých 6 týždňov. Meraným primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo OS. Meranými kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli ORR a PFS hodnotené skúšajúcim. Ďalej sa hodnotili príznaky zlepšenia a celkového zdravotného stavu pomocou škály symptómov pri karcinóme pľúc (Lung cancer symptom score, LCSS) indexom priemerných symptómov po záťaži a EQ-5D vizuálnej analógovej škály (Visual Analogue Scale, EQ-VAS), v uvedenom poradí. Východiskové charakteristiky boli celkovo vyvážené medzi dvoma skupinami. Medián veku bol 63 rokov (rozsah: 39-85) s vekom 44 % ≥ 65 rokov a 11 % ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov boli belosi (93 %) a muži (76 %). Tridsaťjeden percent malo progresívne ochorenie hlásené ako najlepšia odpoveď na ich posledný predchádzajúci režim a 45 % dostalo nivolumab počas 3 mesiacov po ukončení ich posledného predchádzajúceho režimu. Východiskové skóre výkonnostného stavu ECOG bolo 0 (24 %) alebo 1 (76 %). Kaplanove-Meierove krivky OS sú uvedené na obrázku 16. Pravdepodobnosť prežívania Obrázok 16: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA209017) Celkové prežívanie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab 3 mg/kg 135 113 86 69 52 31 15 7 0 Docetaxel 137 103 68 45 30 14 7 2 0 △ Nivolumab 3 mg/kg (udalosti: 86/135), medián a 95 % CI: 9,23 (7,33; 13,27) - - -- - - Docetaxel (udalosti: 113/137), medián a 95 % CI: 6,01 (5,13; 7,33) Pozorovaný prínos OS bol zhodne preukázaný v podskupinách pacientov. Prínos prežívania sa pozoroval bez ohľadu na to, či mali pacienti nádory, ktoré boli označené ako PD-L1 negatívne alebo PD-L1 pozitívne (hraničná hodnota expresie na membráne nádorovej bunky 1 %, 5 % alebo 10 %). Úloha tohto biomarkera (expresia PD-L1 v nádore), však nie je úplne objasnená. Pri minimálne 62,6 mesačnom následnom sledovaní zostal prínos OS trvalo potvrdený medzi podskupinami. Štúdia CA209017 zahŕňala obmedzený počet pacientov ≥ 75 rokov (11 v skupine s nivolumabom a 18 v skupine s docetaxelom). Nivolumab preukázal numericky nižší účinok na OS (HR 1,85; 95 % CI: 0,76; 4,51), PFS (HR=1,76; 95 %-CI: 0,77; 4,05) a ORR (9,1 % oproti 16,7 %). Z dôvodu malej veľkosti vzorky, nemožno z týchto údajov vyvodiť definitívne závery. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 31. Tabuľka 31: Výsledky účinnosti (CA209017) nivolumab (n = 135) docetaxel(n = 137) Primárna analýzaMinimálne následné sledovanie: 10,6 mesiacov Celkové prežívanie Udalosti 86 (63,7 %) 113 (82,5 %) Pomer rizika 0,59 96,85 % CI (0,43; 0,81) p-hodnota 0,0002 Medián (95 % CI) mesiace 9,23 (7,33; 13,27) 6,01 (5,13, 7,33) Výskyt (95 % CI) pri12 mesiacoch 42,1 (33,7; 50,3) 23,7 (16,9, 31,1) Potvrdená objektívna odpoveď 27 (20,0 %) 12 (8,8 %) (95 % CI) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8) Pomer šancí (95 % CI) 2,64 (1,27; 5,49) p- hodnota 0,0083 Kompletná odpoveď (CR) 1 (0,7 %) 0 Parciálna odpoveď (PR) 26 (19,3 %) 12 (8,8 %) Stabilizované ochorenie (SD) 39 (28,9 %) 47 (34,3 %) Medián trvania odpovede Mesiace (rozsah) Nedosiahnuté (2,9 – 20,5 + ) 8,4 (1,4 + – 15,2 + ) Medián času do odpovede Mesiace (rozsah) 2,2 (1,6 – 11,8) 2,1 (1,8 – 9,5) Prežívanie bez progresie Udalosti 105 (77,8 %) 122 (89,1 %) Pomer rizika 0,62 95 % CI (0,47; 0,81) p-hodnota < 0,0004 Medián (95 % CI) (mesiace) 3,48 (2,14; 4,86) 2,83 (2,10; 3,52) Výskyt (95 % CI) pri12 mesiacoch 20,8 (14,0; 28,4) 6,4 (2,9; 11,8) Aktualizovaná analýzaMinimálne následné sledovanie: 24,2 mesiacov Celkové prežívanie a Udalosti 110 (81,4 %) 128 (93,4 %) Pomer rizika 0,62 95 % CI (0,47; 0,80) Výskyt (95 % CI) pri24 mesiacoch 22,9 (16,2; 30,3) 8 (4,3; 13,3) Potvrdená objektívna odpoveď 20,0 % 8,8 % (95 % CI) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8) nivolumab (n = 135) docetaxel(n = 137) Medián trvania odpovede Mesiace (rozsah) 25,2 (2,9–30,4) 8,4 (1,4 + – 18,0 + ) Prežívanie bez progresie Výskyt (95 % CI) pri24 mesiacoch 15,6 (9,7; 22,7) Všetci pacienti mali buď progresiu, boli cenzorovaní, alebo sa stratili pri následnom sledovaní Aktualizovaná analýzaMinimálne následné sledovanie: 62,6 mesiacov Celkové prežívanie a Udalosti 118 (87,4 %) 133 (97,1 %) Pomer rizika 0,62(0,48; 0,79) 95 % CI Výskyt (95 % CI) pri60 mesiacoch 12,3 (7,4; 18,5) 3,6 (1,4; 7,8) Potvrdená objektívna odpoveď 20,0 % 8,8 % (95 % CI) (13,6; 27,7) (4,6; 14,8) Medián trvania odpovede Mesiace (rozsah) 25,2 (2,9 – 70,6 + ) 7,5 (0,0 + –18,0 + ) Prežívanie bez progresie Výskyt (95 % CI) pri60 mesiacoch 9,4 (4,8; 15,8) Všetci pacienti mali buď progresiu, boli cenzorovaní, alebo sa stratili pri následnom sledovaní a Šesť pacientov (4 %) randomizovaných na docetaxel dostalo krížovo v ktoromkoľvek čase liečbu nivolumabom. “ + ” Označuje cenzorované pozorovanie. Výskyt zlepšenia príznakov súvisiacich s ochorením podľa meraní LCSS bol medzi skupinou s nivolumabom (18,5 %) a skupinou s docetaxelom (21,2 %) podobný. Priemerné EQ-VAS sa v priebehu času zvýšilo pre obe liečené skupiny, čo poukazuje na lepší celkový zdravotný stav pre pacientov, ktorí sa naďalej liečia. Štúdia fázy 2 s jednou skupinou (CA209063) Štúdia CA209063 bola otvorená štúdia s jednou skupinou, ktorá sa vykonala so 117 pacientmi s lokálne pokročilým alebo metastatickým skvamóznym NSCLC po dvoch alebo viacerých líniách liečby; inak boli použité rovnaké kritériá na zaradenie ako do štúdie CA209017. Nivolumab v dávke mg/kg preukázal ORR u 14,5 % (95 % CI: 8,7; 22,2), medián OS 8,21 mesiaca (95 % CI: 6,05; 10,9) a medián PFS 1,87 mesiaca (95 % CI 1,77; 3,15). PFS sa hodnotilo pomocou RECIST, verzia 1.1. Odhadovaná 1-ročná miera prežívania bola 41 %. Štúdia fázy 2 s jednou skupinou (CA209171) Štúdia CA209171 bola otvorená štúdia s monoterapiou nivolumabom s pacientmi predtým liečenými na pokročilý alebo metastatický skvamózny NSCLC s jednou skupinou. Bezpečnosť bola primárny koncový ukazovateľ a účinnosť bola sekundárny koncový ukazovateľ. Z 811 liečených pacientov malo 103 (13 %) ECOG skóre výkonnostného stavu 2, 686 (85 %) bolo vo veku < 75 rokov a 125 (15 %) bolo vo veku ≥ 75 rokov. U žiadneho z liečených pacientov sa neidentifikovali nové bezpečnostné signály a celkový bezpečnostný profil nivolumabu bol medzi podskupinami podobný. Výsledky účinnosti založené na ORR posúdenej skúšajúcim sú uvedené nižšie v tabuľke 32. Tabuľka 32: ORR na základe odpovede hodnotených pacientov – celkovo a v podskupine (CA209171) Výsledky Celkovo ECOG PS 2 < 75 rokov ≥ 75 rokov N reagujúci/ N hodnotení a (%)95 % CI b 66/671 (9,8)(7,7; 12,3) 1/64 (6,1)(0,0; 8,4) 55/568 (9,7)(7,4; 12,4) 11/103(10,7)(5,5; 18,3) a zahŕňa potvrdené a nepotvrdené odpovede, vyšetrenia boli povinné len v 8./9. týždni a v 52. týždni. b CR+PR, interval spoľahlivosti založený na Clopperovej a Pearsonovej metóde Neskvamózny NSCLC Randomizovaná štúdia fázy 3 oproti docetaxelu (CA209057) Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu 3 mg/kg ako jedinej látky na liečbu pokročilého alebo metastatického neskvamózneho NSCLC sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA209057). Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší), ktorí mali progresiu ochorenia počas jedného predchádzajúceho chemoterapeutického režimu založeného na platinovom dublete alebo po ňom, ktorý mohol zahŕňať udržiavaciu liečbu a ktorí mali skóre výkonnostného stavu 0 alebo 1 podľa ECOG. U pacientov so známou EGFR mutáciou alebo translokáciou ALK bola povolená ďalšia línia liečby TKI (inhibítor tyrozínkinázy). Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, symptomatickým intersticiálnym ochorením pľúc alebo s aktívnymi metastázami v mozgu boli zo štúdie vyradení. Pacienti s liečenými metastázami v mozgu boli vhodní, ak sa z neurologického hľadiska vrátili na východiskový stav minimálne 2 týždne pred zaradením a buď neužívali kortikosteroidy alebo boli na stabilnej dávke alebo sa im dávka znížila na dávku zodpovedajúcu prednizónu < 10 mg denne. Celkovo bolo randomizovaných 582 pacientov, buď na intravenózne podávanie nivolumabu v dávke 3 mg/kg počas 60 minút každé 2 týždne (n = 292) alebo na docetaxel (n = 290) 75 mg/m 2 každé 3 týždne. Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo kým bola liečba tolerovaná. Hodnotenia nádorov sa vykonali pomocou RECIST verzia 1.1. Meraným primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo OS. Meranými kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli ORR a PFS hodnotené skúšajúcim. Ďalej sa vykonali analýzy vopred špecifikovanej podskupiny na hodnotenie účinnosti expresie PD-L1 v nádore v preddefinovaných hladinách 1 %, 5 % a 10 %. Hodnotenie podľa jednotlivých intervalov expresie PD-L1 nebolo zahrnuté do vopred špecifikovanej analýzy z dôvodu malých veľkostí vzoriek v intervaloch. Vzorky tkanív nádoru pred štúdiou boli pred randomizáciou systematicky zbierané na to, aby sa vykonali vopred naplánované analýzy účinnosti podľa expresie PD-L1 v nádore. Expresia PD-L1 v nádore sa stanovila pomocou analýzy PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Medián veku bol 62 rokov (rozsah: 21 až 85) s vekom ≥ 65 rokov u 34 % a s vekom ≥ 75 rokov u 7 %. Väčšina pacientov boli belosi (92 %) a muži (55 %). Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (31 %) alebo 1 (69 %). Sedemdesiatdeväť percent pacientov boli bývalí/súčasní fajčiari. Kaplanove-Meierove krivky OS sú uvedené na obrázku 17. Pravdepodobnosť prežívania Obrázok 17: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA209057) Celkové prežívanie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab 3 mg/kg 292 232 194 169 146 123 62 32 9 0 Docetaxel 290 244 194 150 111 88 34 10 5 0 △ Nivolumab 3 mg/kg (udalosti: 190/292), medián a 95 % CI: 12,19 (9,66; 14,98) - - -- - - Docetaxel (udalosti: 223/290), medián a 95 % CI: 9,36 (8,05; 10,68) Skúšanie potvrdilo štatisticky významné zlepšenie OS u pacientov randomizovaných na nivolumab v porovnaní s docetaxelom pri vopred špecifikovanej predbežnej analýze, pri ktorej sa pozorovalo 413 udalostí (93 % plánovaného počtu udalostí pre finálnu analýzu). Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 33. Tabuľka 33: Výsledky účinnosti (CA209057) nivolumab (n = 292) docetaxel(n = 290) Vopred špecifikovaná predbežná analýzaMinimálne následné sledovanie: 13,2 mesiacov Celkové prežívanie Udalosti 190 (65,1 %) 223 (76,9 %) Pomer rizika a 0,73 (95,92 % CI) (0,59; 0,89) p-hodnota b 0,0015 Medián (95 % CI) mesiace 12,19 (9,66; 14,98) 9,36 (8,05; 10,68) Výskyt (95 % CI) pri 12 mesiacoch 50,5 (44,6; 56,1) 39,0 (33,3; 44,6) nivolumab (n = 292) docetaxel(n = 290) Potvrdená objektívna odpoveď 56 (19,2 %) 36 (12,4%) (95 % CI) (14,8; 24,2) (8,8; 16,8) Pomer šancí (95% CI) 1,68 (1,07; 2,64) p-hodnota 0,0246 Kompletná odpoveď (CR) 4 (1,4 %) 1 (0,3 %) Parciálna odpoveď (PR) 52 (17,8 %) 35 (12,1 %) Stabilizované ochorenie (SD) 74 (25,3 %) 122 (42,1 %) Medián trvania odpovede Mesiace (rozsah) 17,15 (1,8–22,6 + ) 5,55 (1,2 + –15,2 + ) Medián času do odpovede Mesiace (rozsah) 2,10 (1,2–8,6) 2,61 (1,4–6,3) Prežívanie bez progresie Udalosti 234 (80,1 %) 245 (84,5 %) Pomer rizika 0,92 95 % CI (0,77; 1,11) p-hodnota 0,3932 Medián (95 % CI) (mesiace) 2,33 (2,17; 3,32) 4,21 (3,45; 4,86) Výskyt (95 % CI) pri 12 mesiacoch 18,5 (14,1; 23,4) 8,1 (5,1; 12,0) Aktualizovaná analýzaMinimálne následné sledovanie: 24,2 mesiacov Celkové prežívanie c Udalosti 228 (78,1 %) 247 (85,1 %) Pomer rizika a 0,75 (95 % CI) (0,63; 0,91) Výskyt (95 % CI) pri 24 mesiacoch 28,7 (23,6; 34,0) 15,8 (11,9; 20,3) Potvrdená objektívna odpoveď 19,2 % 12,4 % (95 % CI) (14,8; 24,2) (8,8; 16,8) Medián trvania odpovede Mesiace (rozsah) 17,2 (1,8–33,7 + ) 5,6 (1,2 + –16,8) Prežívanie bez progresie Výskyt (95 % CI) pri 24 mesiacoch 11,9 (8,3; 16,2) 1,0 (0,2; 3,3) nivolumab (n = 292) docetaxel(n = 290) Aktualizovaná analýzaMinimálne následné sledovanie: 62,7 mesiacov Celkové prežívanie d Udalosti 250 (85,6 %) 279 (96,2 %) Pomer rizika a 0,70 (95 % CI) (0,58; 0,83) Výskyt (95 % CI) pri 60 mesiacoch 14,0 (10,2; 18,3) 2,1 (0,9; 4,4) Potvrdená objektívna odpoveď 19,5 % 12,4 % (95 % CI) (15,1; 24,5) (8,8; 16,8) Medián trvania odpovede Mesiace (rozsah) 17,2 (1,8 – 70,4 + ) 5,6 (0,0 + –33,4) Prežívanie bez progresie Výskyt (95 % CI) pri 60 mesiacoch 7,5 (4,5; 11,4) Všetci pacienti mali buď progresiu, boli cenzorovaní, alebo sa stratili pri následnom sledovaní a Získané z modelu stratifikovaných proporcionálnych rizík. b P-hodnota je získaná z log-rank testu stratifikovaného pomocou prechádzajúcej udržiavacej liečby a línie liečby; zodpovedajúca účinnosť podľa O’Brienovej-Flemingovej hranice hladiny významnosti je 0,0408. c Šestnásť pacientov (6 %) randomizovaných na docetaxel dostalo krížovo v ktoromkoľvek čase liečbu nivolumabom. d Sedemnásť pacientov (6 %) randomizovaných na docetaxel dostalo krížovo v ktoromkoľvek čase liečbu nivolumabom. “ + ” Označuje cenzorované sledovanie. Kvantifikovateľná expresia PD-L1 v nádore sa merala u 79 % pacientov v skupine s nivolumabom a u 77 % pacientov v skupine s docetaxelom. Hladiny expresie PD-L1 v nádore boli medzi dvoma liečenými skupinami (nivolumab oproti docetaxelu) v rovnováhe pri všetkých preddefinovaných hladinách expresie PD-L1 v nádore ≥ 1 % (53 % oproti 55 %), ≥ 5 % (41 % oproti 38 %) alebo ≥ 10 % (37 % oproti 35 %). Pacienti s expresiou PD-L1 v nádore pomocou všetkých preddefinovaných hladín expresie v skupine s nivolumabom preukázali väčšiu pravdepodobnosť zlepšeného prežívania v porovnaní s docetaxelom, zatiaľ čo u pacientov s nízkou expresiou PD-L1 v nádore alebo bez jeho expresie bolo prežívanie podobné ako pri docetaxele. Z hľadiska ORR sa zvyšovanie expresie PD-L1 spájalo s väčšou ORR. V porovnaní s celkovou populáciou bol medián trvania odpovede predĺžený s nivolumabom oproti docetaxelu u pacientov bez expresie PD-L1 (18,3 mesiaca oproti 5,6 mesiacov) a u pacientov s expresiou PD-L1 (16,0 mesiacov oproti 5,6 mesiacov). Tabuľka 34 sumarizuje výsledky ORR a OS pomocou expresie PD-L1 v nádore. Tabuľka 34: ORR a OS pomocou expresie PD-L1 v nádore (CA209057) Expresia PD-L1 nivolumab docetaxel ORR pomocou expresie PD-L1 v nádoreMinimálne následné sledovanie: 13,2 mesiacov Pomer šancí (95 % CI) < 1 % 10/108 (9,3 %)95 % CI: 4,5; 16,4 15/101 (14,9 %)95 % CI: 8,6; 23,3 0,59 (0,22; 1,48) ≥ 1 % 38/123 (30,9 %)95 % CI: 22,9; 39,9 15/123 (12,2 %)95 % CI: 7,0; 19,3 3,22 (1,60; 6,71) ≥ 1 % až < 10 % a 6/37 (16,2 %)95 % CI: 6,2; 32,0 5/ 44 (11,4 %)95 % CI: 3,8; 24,6 1,51 (0,35; 6,85) ≥ 10 % až < 50 % a 5/20 (25,0 %)95 % CI: 8,7; 49,1 7/33 (21,2 %)95 % CI: 9,0; 38,9 1,24 (0,26; 5,48) ≥ 50 % a 27/66 (40,9 %)95 % CI: 29,0; 53,7 3/46 (6,5 %)95 % CI: 1,4; 17,9 9,92 (2,68; 54,09) OS pomocou expresie PD-L1 v nádore Minimálne následné sledovanie: 13,2 mesiacov Počet udalostí (počet pacientov) Nestratifikovaný pomer rizík (95 % CI) < 1 % 77 (108) 75 (101) 0,90 (0,66; 1,24) ≥ 1 % 68 (123) 93 (123) 0,59 (0,43; 0,82) ≥ 1 % až < 10 % a 27 (37) 30 (44) 1,33 (0,79; 2,24) ≥ 10 % až < 50 % a 11 (20) 26 (33) 0,61 (0,30; 1,23) ≥ 50 % a 30 (66) 37 (46) 0,32 (0,20; 0,53) Aktualizovaná analýzaMinimálne následné sledovanie: 24,2 mesiacov < 1 % 91 (108) 86 (101) 0,91 (0,67; 1,22) ≥ 1 % 87 (123) 103 (123) 0,62 (0,47; 0,83) Aktualizovaná analýzaMinimálne následné sledovanie: 62,7 mesiacov < 1 % 100 (109) 96 (101) 0,87 (0,66; 1,16) ≥ 1 % 96 (122) 119 (123) 0,55 (0,42; 0,73) a Post-hoc analýza; výsledky sa majú interpretovať s opatrnosťou, pretože veľkosti vzoriek podskupín sú malé a v čase analýzy nebola metóda PD-L1 IHC 28-8 pharmDx analyticky validovaná pri hladinách expresie 10 % alebo 50 %. Vyšší podiel pacientov zomrel v priebehu prvých 3 mesiacov v skupine s nivolumabom (59/292, 20,2 %) v porovnaní so skupinou s docetaxelom (44/290, 15,2 %). Výsledky post-hoc výskumnej multivariantnej analýzy poukazujú na to, že pacienti liečení nivolumabom s horšími prognostickými znakmi a/alebo agresívnym ochorením, ak sú v kombinácii s nižšou expresiou PD-L1 v nádore (napr. < 50 %) alebo sú bez jeho expresie, môžu mať vyššie riziko úmrtia v priebehu prvých 3 mesiacov. V analýze podskupiny sa nedokázal prínos prežívania v porovnaní s docetaxelom u pacientov, ktorí nikdy neboli fajčiarmi alebo ktorých nádory ukrývali EGFR aktivujúce mutácie; no z dôvodu malého počtu pacientov nemožno z týchto údajov vyvodiť žiadne definitívne závery. Malígny mezotelióm pleury Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom oproti chemoterapii (CA209743) Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg každých 6 týždňov sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA209743). Štúdia zahŕňala pacientov (18 ročných alebo starších) s histologicky potvrdeným a v minulosti neliečeným malígnym mezoteliómom pleury s epiteloidnou alebo neepiteloidnou histológiou, so skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1 a bez paliatívnej rádioterapie počas 14 dní prvého podania liečby. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Pacienti s nerozvinutým mezoteliómom peritonea, perikardu, semenníkov alebo steny pošvy, intersticiálnym ochorením pľúc, aktívnym autoimunitným ochorením, zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu a metastázami v mozgu (pokiaľ neboli chirurgicky odstránené alebo liečené stereotaxickou rádioterapiou a boli bez rozvoja v priebehu 3 mesiacov pred zaradením do štúdie) boli zo skúšania vylúčení. Randomizácia bola stratifikovaná pomocou histológie (epiteloidný verzus sarkomatoidný alebo podtypy so zmiešanou histológiou) a pohlavia (muži oproti ženám). Celkovo bolo randomizovaných 605 pacientov na podávanie nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom (n = 303) alebo chemoterapie (n = 302). Pacienti v skupine s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom dostali nivolumab v dávke 3 mg/kg podaný intravenóznou infúziou počas 30 minút každé 2 týždne v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg podaným intravenóznou infúziou počas 30 minút každých 6 týždňov až do 2°rokov. Pacienti v skupine s chemoterapiou dostali chemoterapiu až do 6 cyklov (každý cyklus bol 21 dní). Chemoterapia sa skladala z cisplatiny 75 mg/m 2 a pemetrexedu 500 mg/m 2 alebo karboplatiny 5 AUC a pemetrexedu 500 mg/m 2 . Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo až do 24 mesiacov. Liečba mohla pokračovať po progresii ochorenia, ak bol pacient klinicky stabilný a bolo vyhodnotené skúšajúcim, že sa dosiahne klinický prínos. Pacienti, u ktorých došlo k prerušeniu kombinovanej liečby z dôvodu nežiaducej reakcie pripísanej ipilimumabu mali povolené pokračovať v monoterapii nivolumabom. Hodnotenia nádoru sa vykonali každých 6 týždňov po prvej dávke skúšanej liečby počas prvých 12 mesiacov, potom každých 12 týždňov až do progresie ochorenia alebo do ukončenia podávania skúšanej liečby. Východiskové charakteristiky medzi všetkými liečenými skupinami boli v štúdii CA209743 vo všeobecnosti vyvážené. Medián veku bol 69 rokov (rozsah: 25-89) so 72 % vo veku ≥ 65 rokov a 26 % vo veku ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov boli belosi (85 %) a muži (77 %). Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (40 %) alebo 1 (60 %), 80 % pacientov malo PD-L1 ≥ 1 % a 20 % malo PD-L1 < 1 %, 75 % malo epiteloidnú a 25 % malo neepiteloidnú histológiu. V štúdii CA209743 bolo primárnym meraným koncovým ukazovateľom účinnosti OS. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli PFS, ORR a trvanie odpovede, ktoré sa hodnotili pomocou zaslepeného nezávislého centrálneho hodnotenia (BICR, Blinded Independent Central Review) s využitím modifikovaných kritérií RECIST pre mezotelióm pleury. Deskriptívne analýzy pre tieto sekundárne koncové ukazovatele sú uvedené v tabuľke 35. Štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie OS u pacientov randomizovaných na nivolumab v kombinácii s ipilimumabom v porovnaní s chemoterapiou vo vopred špecifikovanej predbežnej analýze, kde sa pozorovalo 419 udalostí (89 % plánovaného počtu udalostí pre finálnu analýzu). Minimálne následné sledovanie OS bolo 22 mesiacov. Výsledky účinnosti sú uvedené na obrázku 18 a v tabuľke 35. Pravdepodobnosť prežívania Obrázok 18: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA209743) Celkové prežívanie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab + ipilimumab 303 273 251 226 200 173 143 124 101 65 30 11 2 0 Chemoterapia 302 268 233 190 162 136 113 95 62 38 20 11 1 0  Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 200/303), medián a 95 % CI: 18,07 (16,82; 21,45) - - -🞡- - - Chemoterapia (udalosti: 219/302), medián a 95 % CI: 14,09 (12,45; 16,23) Tabuľka 35: Výsledky účinnosti (CA209743) nivolumab + ipilimumab (n = 303) chemoterapia (n = 302) Celkové prežívanie Udalosti 200 (66 %) 219 (73 %) Pomer rizika(96,6 % CI) a 0,74(0,60; 0,91) Stratifikovaný log-rank p-hodnota b 0,002 Medián (mesiace) c (95 % CI) 18,1(16,8; 21,5) 14,1(12,5; 16,2) Výskyt (95 % CI) pri24 mesiacoch c 41 % (35,1; 46,5) 27 % (21,9; 32,4) Prežívanie bez progresie Udalosti 218 (72 %) 209 (69 %) Pomer rizika(95 % CI) a 1,0(0,82; 1,21) Medián (mesiace) c (95 % CI) 6,8(5,6; 7,4) 7,2(6,9; 8,1) nivolumab + ipilimumab (n = 303) chemoterapia (n = 302) Celková miera odpovede 40 % 43 % (95 % CI) (34,1; 45,4) (37,1; 48,5) Kompletná odpoveď (CR) 1,7 % 0 Parciálna odpoveď (PR) 38 % 43 % Trvanie odpovede Medián (mesiace) c (95 % CI) 11,0(8,1; 16,5) 6,7(5,3; 7,1) a Stratifikovaný Coxov model proporcionálnych rizík. b Pre túto predbežnú analýzu je p-hodnota porovnaná s alokovanou alfa 0,0345. c Kaplanove-Meierove odhady. Následnú systémovú liečbu dostalo 44,2 % pacientov v skupine s kombinovanou liečbou a 40,7 % pacientov v skupine s chemoterapiou. Následnú imunoterapiu (vrátane anti-PD-1, anti-PD-L1 a anti-CTLA-4) dostalo 3,3 % v skupine s kombinovanou liečbou a 20,2 % pacientov v skupine s chemoterapiou. V tabuľke 36 sú zhrnuté výsledky účinnosti OS, PFS a ORR podľa histológie vo vopred špecifikovaných analýzach podskupín. Tabuľka 36: Výsledky účinnosti podľa histológie (CA209743) Epiteloidný (n = 471) Neepiteloidný (n = 134) nivolumab+ipilimumab (n = 236) chemoterapia (n = 235) nivolumab+ipilimumab (n = 67) chemoterapia (n = 67) Celkové prežívanie Udalosti 157 164 43 55 Pomer rizika(95 % CI) a 0,85(0,68; 1,06) 0,46(0,31; 0,70) Medián (mesiace) (95 % CI) 18,73(17,05; 21,72) 16,23(14,09; 19,15) 16,89(11,83; 25,20) 8,80(7,62; 11,76) Výskyt (95 % CI) pri24 mesiacoch 41,2(34,7; 47,6) 31,8(25,7; 38,1) 39,5(27,5; 51,2) 9,7(3,8; 18,9) Prežívanie bez progresie Pomer rizika(95 % CI) a 1,14(0,92; 1,41) 0,58(0,38; 0,90) Medián (mesiace) (95 % CI) 6,18(5,49; 7,03) 7,66(7,03; 8,31) 8,31(3,84; 11,01) 5,59(5,13; 7,16) Celková miera odpovede 38,6 % 47,2 % 43,3 % 26,9 % (95 % CI) b (32,3; 45,1) (40,7; 53,8) (31,2; 56,0) (16,8; 39,1) Trvanie odpovede 8,44 6,83 24,02 4,21 Medián (mesiace) (95 % CI) c (7,16; 14,59) (5,59; 7,13) (8,31; N.A.) (2,79; 7,03) a Pomer rizika na základe nestratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík. b Interval spoľahlivosti na základe Clopperovej a Pearsonovej metódy c Medián vypočítaný pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy V tabuľke 37 sú zhrnuté výsledky účinnosti OS, PFS a ORR podľa východiskovej hodnoty expresie PD-L1 v nádore vo vopred špecifikovaných analýzach podskupín. Tabuľka 37: Výsledky účinnosti podľa expresie PD-L1 v nádore (CA209743) PD-L1 < 1 %(n = 135) PD-L1 ≥ 1 %(n = 451) nivolumab+ipilimumab (n = 57) chemoterapia (n = 78) nivolumab+ipilimumab (n = 232) chemoterapia (n = 219) Celkové prežívanie Udalosti 40 58 150 157 Pomer rizika 0,94 0,69 (95 % CI) a (0,62; 1,40) (0,55; 0,87) Medián (mesiace) 17,3 16,5 18,0 13,3 (95 % CI) b (10,1; 24,3) (13,4; 20,5) (16,8; 21,5) (11,6; 15,4) Výskyt (95 % CI) pri 38,7 24,6 40,8 28,3 24 mesiacoch (25,9; 51,3) (15,5; 35,0) (34,3; 47,2) (22,1; 34,7) Prežívanie bez progresie Pomer rizika 1,79 0,81 (95 % CI) a (1,21; 2,64) (0,64; 1,01) Medián (mesiace) 4,1 8,3 7,0 7,1 (95 % CI) b (2,7; 5,6) (7,0; 11,1) (5,8; 8,5) (6,2; 7,6) Celková miera odpovede 21,1 % 38,5 % 43,5 % 44,3 % (95 % CI) c (11,4; 33,9) (27,7; 50,2) (37,1; 50,2) (37,6; 51,1) a Pomer rizika na základe nestratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík. b Medián vypočítaný pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy. c Interval spoľahlivosti na základe Clopperovej a Pearsonovej metódy. Celkovo 157 pacientov s MPM vo veku ≥ 75 rokov bolo zaradených do štúdie CA209743 (78 v skupine s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a 79 v skupine s chemoterapiou). V tejto podskupine štúdie sa pre nivolumab v kombinácii s ipilimumabom oproti chemoterapii pozoroval HR 1,02 (95 % CI: 0,70; 1,48) v OS. Preukázal sa vyšší výskyt závažných nežiaducich reakcií a výskyt prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich reakcií u pacientov vo veku 75 rokov alebo starších v porovnaní so všetkými pacientmi, ktorí dostávali nivolumab v kombinácii s ipilimumabom (pozri časť 4.8 ). Z dôvodu exploratívnej povahy tejto analýzy podskupiny nemožno vyvodiť žiadne definitívne závery. Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom oproti sunitinibu (CA209214) Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 3 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg na liečbu pokročilého/metastatického RCC sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA209214). Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší) s predtým neliečeným, pokročilým alebo metastatickým karcinómom z renálnych buniek s prítomným komponentom s jasnými bunkami. Populácia s primárnou účinnosťou zahŕňala pacientov so stredným/s vysokým rizikom s minimálne 1 alebo viacerými zo 6 prognostických rizikových faktorov podľa kritérií medzinárodného združenia IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium, IMDC) (kratšie ako jeden rok od času úvodnej diagnózy karcinómu z renálnych buniek až po randomizáciu, stav výkonnosti podľa Karnofského < 80 %, hemoglobín nižší ako dolná hranica normy, upravený vápnik vyšší ako 10 mg/dl, počet trombocytov vyšší ako horná hranica normy a absolútny počet neutrofilov vyšší ako horná hranica normy). Táto štúdia zahŕňala pacientov bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Pacienti so stavom výkonnosti podľa Karnofského < 70 % a pacienti so súbežnými metastázami v mozgu, s aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu alebo s ich akoukoľvek anamnézou boli zo štúdie vyradení. Pacienti boli stratifikovaní podľa IMDC prognostického skóre a oblasti. Celkovo bolo v skúšaní randomizovaných 1 096 pacientov, z nich 847 pacientov malo stredné/vysoké riziko RCC a dostávalo buď nivolumab v dávke 3 mg/kg (n = 425) podávaný intravenózne počas 60 minút v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg podávaným intravenózne počas 30 minút každé 3 týždne počas 4 dávok, po ktorých nasledovala monoterapia nivolumabom v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne alebo sunitinibom (n = 422) v dávke 50 mg denne, podávaným perorálne počas 4 týždňov, po ktorých pri každom cykle nasledovali 2 týždne bez liečby. Liečba pokračovala dovtedy kým sa pozoroval klinický prínos alebo kým bola liečba tolerovaná. Prvé hodnotenia nádorov sa vykonali 12 týždňov po randomizácii a potom pokračovali každých 6 týždňov počas prvého roka a potom každých 12 týždňov až do progresie alebo do ukončenia liečby, podľa toho čo sa vyskytlo neskôr. Liečba po úvodnom vyhodnotení skúšajúcim pomocou RECIST, verzia 1.1-definovanej progresie bola povolená, ak mal pacient klinický prínos a skúšané liečivo bolo tolerované podľa stanovenia skúšajúcim. U pacientov so stredným/vysokým rizikom boli meranými primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti OS, ORR a PFS podľa stanovenia pomocou BICR. Východiskové charakteristiky boli celkovo vyvážené medzi dvoma skupinami. Medián veku bol 61 rokov (rozsah: 21-85) s vekom ≥ 65 rokov u 38 % a s vekom ≥ 75 rokov u 8 %. Väčšina pacientov boli muži (73 %) a belosi (87 %) a 31 % pacientov malo východiskové KPS 70 až 80 % a 69 % malo 90 až 100 %. Medián dĺžky času od stanovenia počiatočnej diagnózy do randomizácie bol 0,4 roka v obidvoch skupinách s nivolumabom v dávke 3 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke mg/kg aj so sunitinibom. Medián trvania liečby bol 7,9 mesiaca (rozsah: 1 deň – 21,4 + mesiaca) u pacientov liečených nivolumabom s ipilimumabom a 7,8 mesiaca (rozsah: 1 deň – 20,2 + mesiaca) u pacientov liečených sunitinibom. Nivolumab s ipilimumabom sa podávali do progresie u 29 % pacientov. Výsledky účinnosti u pacientov so stredným/vysokým rizikom sú uvedené v tabuľke 38 (primárna analýza s minimálnym následným sledovaním 17,5 mesiaca a s minimálnym následným sledovaním 60 mesiacov) a na obrázku 19 (minimálne následné sledovanie 60 mesiacov). Výsledky OS pri dodatočnej deskriptívnej analýze vykonanej pri minimálnom následnom sledovaní 60 mesiacov preukazujú výsledky, ktoré sú zhodné s pôvodnou primárnou analýzou. Tabuľka 38: Výsledky účinnosti u pacientov so stredným/vysokým rizikom (CA209214) nivolumab + ipilimumab (n = 425) sunitinib(n = 422) Primárna analýzaminimálne následné sledovanie: 17,5 mesiaca Celkové prežívanie Udalosti 140 (33 %) 188 (45 %) Miera rizika a 0,63 99,8 % CI (0,44, 0,89) p-hodnota b, c < 0,0001 Medián (95 % CI) NE (28,2; NE) 25,9 (22,1; NE) Výskyt (95 % CI) po 6 mesiacoch 89,5 (86,1; 92,1) 86,2 (82,4; 89,1) po 12 mesiacoch 80,1 (75,9; 83,6) 72,1 (67,4; 76,2) Prežívanie bez progresie Udalosti 228 (53,6 %) 228 (54,0 %) Pomer rizika a 0,82 99,1 % CI (0,64; 1,05) p-hodnota b,h 0,0331 Medián (95 % CI) 11,6 (8,71; 15,51) 8,4 (7,03; 10,81) nivolumab + ipilimumab (n = 425) sunitinib(n = 422) Potvrdená objektívna odpoveď (BICR) 177 (41,6 %) 112 (26,5 %) (95 % CI) (36,9; 46,5) (22,4; 31,0) Rozdiel v ORR (95 % CI) d 16,0 (9,8; 22,2) p-hodnota e,f < 0,0001 Kompletná odpoveď (CR) 40 (9,4 %) 5 (1,2 %) Parciálna odpoveď (PR) 137 (32,2 %) 107 (25,4 %) Stabilizované ochorenie (SD) 133 (31,3 %) 188 (44,5 %) Medián trvania odpovede g Mesiace (rozsah) NE (1,4 + -25,5 + ) 18,17 (1,3 + -23,6 + ) Medián času do odpovede Mesiace (rozsah) 2,8 (0,9-11,3) 3,0 (0,6-15,0) Aktualizovaná analýza*minimálne následné sledovanie: 60 mesiacov Celkové prežívanie Udalosti 242 (57 %) 282 (67 %) Miera rizika a 0,68 95 % CI (0,58; 0,81) Medián (95 % CI) 46,95 (35,35; 57,43) 26,64 (22,08; 33,54) Výskyt (95 % CI) po 24 mesiacoch 66,3 (61,5; 70,6) 52,4 (47,4; 57,1) po 36 mesiacoch 54,6 (49,7; 59,3) 43,7 (38,7; 48,5) po 48 mesiacoch 49,9 (44,9; 54,6) 35,8 (31,1; 40,5) po 60 mesiacoch 43,0 (38,1; 47,7) 31,3 (26,8; 35,9) Prežívanie bez progresie Udalosti 245 (57,6 %) 253 (60,0 %) Miera rizika a 0,73 95 % CI (0,61; 0,87) Medián (95 % CI) 11,6 (8,44; 16,63) 8,3 (7,03; 10,41) Potvrdená objektívna odpoveď (BICR) 179 (42,1 %) 113 (26,8 %) (95 % CI) (37,4; 47,0) (22,6; 31,3) Rozdiel v ORR (95 % CI) d,e 16,2 (10,0; 22,5) Kompletná odpoveď (CR) 48 (11,3 %) 9 (2,1 %) Parciálna odpoveď (PR) 131 (30,8 %) 104 (24,6 %) Stabilizované ochorenie (SD) 131 (30,8 %) 187 (44,3 %) Medián trvania odpovede g Mesiace (rozsah) NE (50,89-NE) 19,38 (15,38-25,10) Medián času do odpovede Mesiace (rozsah) 2,8 (0,9-35,0) 3,1 (0,6-23,6) a Na základe modelu stratifikovaných proporcionálnych rizík. b Na základe stratifikovaného log-rank testu. c p-hodnota je porovnaná k alfa 0,002 na dosiahnutie štatistickej významnosti. d Trieda upraveného rozdielu. e Na základe stratifikovaného DerSimonianovho-Lairdovho testu. f p-hodnota je porovnaná k alfa 0,001 na dosiahnutie štatistickej významnosti. g Vypočítané pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy. h p-hodnota je porovnaná k alfa 0,009 na dosiahnutie štatistickej významnosti. “ + ” označuje cenzurované sledovanie. NE = nestanoviteľné * Deskriptívna analýza na základe ukončenia zberu údajov: 26. február 2021. Pravdepodobnosť prežívania Obrázok 19: Kaplanove-Meierove krivky OS u pacientov so stredným/vysokým rizikom (CA209214) – Minimálne následné sledovanie 60 mesiacov Celkové prežívanie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab + ipilimumab 425 372 332 306 270 241 220 207 196 181 163 79 2 0 Sunitinib 422 353 291 237 206 184 169 151 137 125 112 58 3 0 △ Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 242/425), medián a 95,0 % CI: 46,95 (35,35; 57,43) - - -- - - Sunitinib (udalosti: 282/422), medián a 95,0 % CI: 26,64 (22,08; 33,54) Aktualizovaná deskriptívna analýza OS sa vykonala, keď mali všetci pacienti minimálne následné sledovanie 24 mesiacov. V čase tejto analýzy bol pomer rizika 0,66 (99,8 % CI 0,48-0,91) so 166/425 udalosťami v skupine s kombináciou a 209/422 udalosťami v skupine so sunitinibom. U pacientov so stredným/vysokým rizikom sa pozoroval prínos OS v skupine s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom oproti sunitinibu bez ohľadu na expresiu PD-L1 v nádore. Medián OS pri expresii PD-L1 v nádore ≥ 1 % sa nedosiahol pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom a bol 19,61 mesiacov v skupine so sunitinibom (HR = 0,52; 95 % CI: 0,34; 0,78). Pri expresii PD-L1 v nádore < 1 % bol medián OS 34,7 mesiacov pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom a 32,2 mesiacov v skupine so sunitinibom (HR = 0,70; 95 % CI: 0,54; 0,92). V štúdii CA209214 bolo randomizovaných aj 249 pacientov s priaznivým rizikom podľa kritérií IMDC na nivolumab plus ipilimumab (n = 125) alebo na sunitinib (n = 124). Títo pacienti neboli hodnotení ako súčasť populácie s primárnou účinnosťou. Pri minimálne 24-mesačnom následnom sledovaní bola miera rizika OS u pacientov s priaznivým rizikom, ktorí dostávali nivolumab plus ipilimumab v porovnaní so sunitinibom 1,13 (95 % CI: 0,64; 1,99; p = 0,6710). Pri minimálne 60-mesačnom následnom sledovaní bola miera rizika OS 0,94 (95 % CI: 0,65; 1,37). K dispozícii nie sú údaje o použití nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom u pacientov v prvej línii RCC s iba histologicky nejasnými bunkami. V štúdii CA209214 predstavovali pacienti vo veku ≥ 75 rokov 8 % zo všetkých pacientov so stredným/s vysokým rizikom a kombinácia nivolumabu a ipilimumabu preukázala číselne nižší účinok na OS (HR 0,97; 95 % CI: 0,48; 1,95) v tejto podskupine oproti celkovej populácii pri minimálnom následnom sledovaní 17,5 mesiaca. Z dôvodu malého počtu pacientov v tejto podskupine, nemožno z týchto údajov vyvodiť definitívne závery. Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom oproti sunitinibu (CA2099ER) Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 240 mg v kombinácii s kabozantinibom v dávke 40 mg v prvej línii liečby pokročilého/metastatického RCC sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA2099ER). Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší) s pokročilým alebo metastatickým RCC s komponentom s jasnými bunkami, so stavom výkonnosti podľa Karnofského (Karnofsky Performance Status, KPS) ≥ 70 % a merateľným ochorením podľa RECIST v1.1 bez ohľadu na ich stav PD-L1 alebo rizikovej skupiny podľa IMDC. Pacienti s autoimunitným ochorením alebo inými zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, pacienti s predchádzajúcou liečbou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 alebo anti-CTLA-4 protilátkami, so slabo kontrolovanou hypertenziou napriek liečbe antihypertenzívami, s aktívnymi metastázami v mozgu a nekontrolovanou nedostatočnosťou nadobličiek boli zo štúdie vylúčení. Pacienti boli stratifikovaní podľa prognostického skóre IMDC, expresie PD-L1 v nádore a oblasti. Celkovo 651 pacientov bolo randomizovaných na liečbu nivolumabom v dávke 240 mg (n = 323) podávaného intravenózne každé 2 týždne v kombinácii s kabozantinibom v dávke 40 mg perorálne jedenkrát denne alebo sunitinibom (n = 328) v dávke 50 mg denne podávaného perorálne počas 4 týždňov s následnou 2-týždňovou prestávkou. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity, pričom nivolumab bol podávaný až do 24 mesiacov. Liečba po progresii, ktorá bola na začiatku zadefinovaná na základe hodnotenia skúšajúcim podľa RECIST verzia 1.1, bola dovolená, ak mal pacient klinický prínos a skúšané liečivo bolo tolerované podľa stanovenia skúšajúcim. Prvé hodnotenie nádoru od východiskového stavu sa vykonalo 12 týždňov (± 7 dní) po randomizácii. Následné hodnotenia nádoru sa do 60. týždňa vykonávali každých 6 týždňov (± 7 dní), potom každých 12 týždňov (± 14 dní) do rádiograficky stanovenej progresie potvrdenej BICR. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo PFS na základe stanovenia BICR. Dodatočné ukazovatele účinnosti zahŕňali OS a ORR ako kľúčové sekundárne koncové ukazovatele. Východiskové charakteristiky medzi oboma skupinami boli vo všeobecnosti vyvážené. Medián veku bol 61 rokov (rozsah: 28 – 90) s 38,4 % vo veku ≥ 65 rokov a 9,5 % vo veku ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov boli muži (73,9 %) a belosi (81,9 %). Osem percent pacientov boli Aziati, východiskový KPS 70 % až 80 % malo 23,2 % pacientov a 90 % až 100 % malo 76,5 % pacientov. Rozdelenie pacientov na základe rizikových kategórií podľa IMDC bolo 22,6 % s priaznivým rizikom, 57,6 % s intermediálnym rizikom a 19,7 % s nepriaznivým rizikom. Pri expresii PD-L1 v nádore malo 72,5 % pacientov expresiu PD-L1 < 1 % alebo neurčitú a 24,9 % pacientov malo expresiu PD-L1 ≥ 1 %. 11,5 % pacientov malo nádory so sarkomatoidnými znakmi. Medián dĺžky liečby bol 14,26 mesiacov (rozsah: 0,2 – 27,3 mesiacov) u pacientov liečených nivolumabom s kabozantinibom a 9,23 mesiacov (rozsah: 0,8 – 27,6 mesiacov) u pacientov liečených sunitinibom. V štúdii sa preukázal štatisticky významný prínos v PFS, OS a ORR u pacientov randomizovaných na nivolumab v kombinácii s kabozantinibom v porovnaní so sunitinibom. Výsledky účinnosti z primárnej analýzy (následné sledovanie minimálne 10,6 mesiacov; medián následného sledovania 18,1 mesiacov) sú uvedené v tabuľke 39. Tabuľka 39: Výsledky účinnosti (CA2099ER) nivolumab + kabozantinib (n = 323) sunitinib(n = 328) Prežívanie bez progresie Udalosti 144 (44,6 %) 191 (58,2 %) Pomer rizika a 0,51 95 % CI (0,41; 0,64) p-hodnota b, c < 0,0001 Medián (95 % CI) d 16,59 (12,45; 24,94) 8,31 (6,97; 9,69) Celkové prežívanie Udalosti 67 (20,7 %) 99 (30,2 %) Pomer rizika a 0,60 98,89 % CI (0,40; 0,89) p-hodnota b,c,e 0,0010 Medián (95 % CI) N.E. N.E. (22,6; N.E.) Výskyt (95 % CI) po 6. mesiacoch 93,1 (89,7; 95,4) 86,2 (81,9; 89,5) Potvrdená objektívna odpoveď (BICR) 180 (55,7 %) 89 (27,1 %) (95% CI) f (50,1; 61,2) (22,4; 32,3) Rozdiel v ORR (95 % CI) g 28,6 (21,7; 35,6) p-hodnota h < 0,0001 Kompletná odpoveď (CR) 26 (8,0 %) 15 (4,6 %) Parciálna odpoveď (PR) 154 (47,7 %) 74 (22,6 %) Stabilizované ochorenie (SD) 104 (32,2 %) 138 (42,1 %) Medián trvania odpovede d Mesiace (rozsah) 20,17 (17,31; N.E.) 11,47 (8,31; 18,43) Medián času do odpovede Mesiace (rozsah) 2,83 (1,0 – 19,4) 4,17 (1,7 – 12,3) a Stratifikovaný Coxov model proporcionálnych rizík. Pomer rizika je daný nivolumabom a kabozantinibom k sunitinibu. b Log-rank test stratifikovaný na základe prognostického rizikového skóre podľa IMDC (0, 1-2, 3-6), expresie PD-L1 v nádore (≥ 1 % oproti < 1 % alebo neurčitej) a oblasti (USA/Kanada/západná Európa/severná Európa, zvyšok sveta) ako bolo zadané v IRT. c 2-stranné hodnoty p zo stratifikovaného štandardného log-rank testu. d Na základe Kaplanových-Meierových odhadov. e Hraničné pre štatistickú významnosť hodnoty p < 0,0111. f CI na základe Clopperovej a Pearsonovej metódy. g Vrstva s upraveným rozdielom v objektívnej miere odpovede (nivolumab+kabozantinib - sunitinib) na základe DerSimoniana a Lairda h 2-stranná hodnota p z testu CMH. NE = nestanoviteľné Primárna analýza PFS zahŕňala cenzorovanie pre novú protinádorovú liečbu (tabuľka 39). Výsledky PFS s cenzorovaním pre novú protinádorovú liečbu alebo bez neho boli konzistentné. Prínos pre PFS sa pozoroval v skupine s nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom oproti sunitinibu bez ohľadu na rizikovú kategóriu podľa IMDC. Medián PFS v skupine s priaznivým rizikom sa pri nivolumabe v kombinácii s kabozantinibom nedosiahol a v skupine so sunitinibom bol 12,81 mesiacov (HR = 0,60; 95 % CI: 0,37; 0,98). Medián PFS v skupine s intermediálnym rizikom bol 17,71 mesiacov pri nivolumabe v kombinácii s kabozantinibom a 8,38 mesiacov v skupine so sunitinibom (HR = 0,54; 95 % CI: 0,41; 0,73). Medián PFS v skupine s nepriaznivým rizikom bol 12,29 mesiacov pri nivolumabe v kombinácii s kabozantinibom a 4,21 mesiacov v skupine so sunitinibom (HR = 0,36; 95 % CI: 0,23; 0,58). Prínos pre PFS sa pozoroval v skupine s nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom oproti sunitinibu bez ohľadu na expresiu PD-L1 v nádore. Medián PFS pri expresii PD-L1 v nádore ≥ 1 % bol 13,08 mesiacov pri nivolumabe v kombinácii s kabozantinibom a 4,67 mesiacov v skupine so sunitinibom (HR = 0,45; 95 % CI: 0,29; 0,68). Pri expresii PD-L1 v nádore < 1 % bol medián PFS 19,84 mesiacov pri nivolumabe v kombinácii s kabozantinibom a 9,26 mesiacov v skupine so sunitinibom (HR = 0,50; 95 % CI: 0,38; 0,65). Po dosiahnutí následného sledovania minimálne 16 mesiacov a mediánu následného sledovania 23,5 mesiaca u všetkých pacientov sa vykonala aktualizovaná analýza PFS a OS (pozri obrázok 20 a 21). Pomer rizika PFS bol 0,52 (95 % CI: 0,43; 0,64). Pomer rizika OS bol 0,66 (95 % CI: 0,50 – 0,87). Aktualizované údaje účinnosti (PFS a OS) v podskupinách pre rizikové kategórie podľa IMDC a hladín expresie PD-L1 potvrdili pôvodné výsledky. V aktualizovanej analýze sa dosiahol medián PFS v skupine s priaznivým rizikom. Pravdepodobnosť prežívania bez progresie Obrázok 20: Kaplanove-Meierove krivky PFS (CA2099ER) Prežívanie bez progresie podľa BICR (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab + kabozantinib 323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 0 Sunitinib 328 230 160 122 87 61 37 17 7 2 1 0 △ Nivolumab + kabozantinib (príhody: 175/323), medián a 95,0 % CI: 16,95 (12,58; 19,38) - - -- - - Sunitinib (príhody: 206/328), medián a 95,0 % CI: 8,31 (6,93; 9,69) Pravdepodobnosť prežívania Obrázok 21: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA2099ER) Celkové prežívanie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab + kabozantinib 323 308 295 283 269 255 220 147 84 40 10 0 Sunitinib 328 295 272 254 236 217 189 118 62 22 4 0 △ Nivolumab + kabozantinib (udalosti: 86/323), medián a 95 % CI: NE - - -- - - Sunitinib (udalosti: 116/328), medián a 95 % CI: 29,47 (28,35; NE) Karcinóm z renálnych buniek Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom ako monoterapiou oproti everolimu (CA209025) Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu 3 mg/kg ako jedinej látky na liečbu pokročilého RCC so svetlou zložkou bunky sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA209025). Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší), ktorí mali progresiu ochorenia počas 1 alebo predchádzajúcich antiangiogénnych liečebných režimov alebo po nich a nemali viac ako 3 celkové predchádzajúce systémové liečebné režimy. Pacienti museli mať stav výkonnosti podľa Karnofského (Karnofsky Performance Score, KPS) ≥ 70 %. Do tejto štúdie boli pacienti zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Pacienti so súbežnými metastázami v mozgu, s predchádzajúcou liečbou inhibítorom cicavčej cieľovej kinázy rapamycínu (mammalian target of rapamycin inhibitor, mTOR), s aktívnym autoimunitným ochorením či zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu alebo s ich akoukoľvek anamnézou boli zo štúdie vyradení. Celkovo bolo randomizovaných 821 pacientov, buď na intravenózne podávanie nivolumabu v dávke 3 mg/kg počas 60 minút každé 2 týždne (n = 410) alebo na everolimus (n = 411) 10 mg denne podávaných perorálne. Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo kým bola liečba tolerovaná. Prvé hodnotenia nádorov sa vykonali 8 týždňov po randomizácii a potom pokračovali každých 8 týždňov počas prvého roka a potom každých 12 týždňov do progresie alebo do ukončenia liečby, podľa toho čo sa vyskytlo neskôr. V hodnoteniach nádoru sa pokračovalo po ukončení liečby u pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než progresia. Liečba po úvodnom vyhodnotení skúšajúcim pomocou RECIST, verzia 1.1 definovanej progresie bola povolená, ak mal pacient klinický prínos a skúšané liečivo bolo tolerované podľa stanovenia skúšajúcim. Meraným primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo OS. Sekundárne hodnotenia účinnosti zahŕňali ORR a PFS hodnotené skúšajúcim. Východiskové charakteristiky medzi oboma skupinami boli celkovo vyvážené. Medián veku bol 62 rokov (rozsah: 18 – 88) s vekom ≥ 65 rokov u 40 % a s vekom ≥ 75 rokov u 9 %. Väčšina pacientov boli muži (75 %) a belosi (88 %), podľa onkologického centra Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) boli zastúpené všetky rizikové skupiny, a 34 % pacientov malo východiskové KPS 70 až 80 % a 66 % pacientov malo KPS 90 až 100 %. Väčšina pacientov (72 %) sa liečila jednou predchádzajúcou antiangiogénnou liečbou. Medián času trvania od stanovenia počiatočnej diagnózy do randomizácie bol v oboch skupinách s nivolumabom aj everolimom 2,6 roka. Medián trvania liečby bol 5,5 mesiaca (rozsah: 0 – 29,6+ mesiaca) u pacientov liečených nivolumabom a 3,7 mesiaca (rozsah: 6 dní – 25,7+ mesiaca) u pacientov liečených everolimom. U 44 % pacientov sa po progresii pokračovalo v liečbe nivolumabom. Kaplanove-Meierove krivky OS sú uvedené na obrázku 22. Pravdepodobnosť prežívania Obrázok 22: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA209025) Celkové prežívanie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab 410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0 Everolimus 411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0 △ Nivolumab 3 mg/kg (udalosti: 183/410), medián a 95 % CI: 25,00 (21,75; N.A.) - - -- - - Everolimus 10 mg (udalosti: 215/411), medián a 95 % CI: 19,55 (17,64; 23,06) Skúšanie potvrdilo štatisticky významné zlepšenie OS u pacientov randomizovaných na nivolumab v porovnaní s everolimom pri vopred špecifikovanej predbežnej analýze, pri ktorej sa pozorovalo 398 udalostí (70 % plánovaného počtu udalostí pre finálnu analýzu) (tabuľka 40 a obrázok 22). Prínos OS sa pozoroval bez ohľadu na hladinu expresie PD-L1 v nádore. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 40. Tabuľka 40: Výsledky účinnosti (CA209025) nivolumab (n = 410) everolimus (n = 411) Celkové prežívanie Udalosti 183 (45 %) 215 (52 %) Miera rizika 0,73 98,52 % CI (0,57; 0,93) p-hodnota 0,0018 Medián (95 % CI) 25,0 (21,7; NE) 19,6 (17,6; 23,1) Výskyt (95 % CI) po 6 mesiacoch 89,2 (85,7; 91,8) 81,2 (77,0; 84,7) po 12 mesiacoch 76,0 (71,5; 79,9) 66,7 (61,8; 71,0) Objektívna odpoveď 103 (25,1 %) 22 (5,4 %) (95 % CI) (21,0; 29,6) (3,4; 8,0) Pomer šancí (95 % CI) 5,98 (3,68; 9,72) p-hodnota < 0,0001 Kompletná odpoveď (CR) 4 (1,0 %) 2 (0,5 %) Parciálna odpoveď (PR) 99 (24,1 %) 20 (4,9 %) Stabilizované ochorenie (SD) 141 (34,4 %) 227 (55,2 %) Medián trvania odpovede Mesiace (rozsah) 11,99 (0,0 – 27,6 + ) 11,99 (0,0 + – 22,2 + ) Medián času do odpovede Mesiace (rozsah) 3,5 (1,4 – 24,8) 3,7 (1,5 – 11,2) Prežívanie bez progresie Udalosti 318 (77,6 %) 322 (78,3 %) Miera rizika 0,88 95 % CI (0,75; 1,03) p-hodnota 0,1135 Medián (95 % CI) 4,6 (3,71; 5,39) 4,4 (3,71; 5,52) „+“ označuje cenzurované sledovanie. NE = nestanoviteľné Medián času do nástupu objektívnej odpovede bol 3,5 mesiacov (rozsah: 1,4 – 24,8 mesiacov) po začatí liečby nivolumabom. Štyridsaťdeväť (47,6 %) reagujúcich na liečbu malo pretrvávajúce odpovede s trvaním v rozsahu od 0,0 – 27,6 + mesiacov. Celkové prežívanie mohlo byť sprevádzané zlepšením príznakov spojených s ochorením v priebehu času a špecifickou QoL nesúvisiacou s ochorením podľa hodnotenia pomocou validovaných a spoľahlivých stupníc v rámci funkčného hodnotenia liečby rakoviny-indexu príznakov rakoviny obličiek-príznakov súvisiacich s ochorením (Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms, FKSI-DRS) a pomocou hodnotenia kvality života EuroQoL EQ-5D. Očividné významné zlepšenie symptómu (MID = o 2 body zmeny v skóre FKSI-DRS; p < 0,001) a čas do zlepšenia (HR = 1,66 (1,33; 2,08), p < 0,001) boli signifikantne lepšie u pacientov v skupine s nivolumabom. Keďže obe skupiny štúdie dostali aktívnu liečbu, údaje QoL sa majú interpretovať v kontexte dizajnu otvorenej štúdie a z tohto dôvodu je potrebná opatrnosť. Štúdia bezpečnosti fázy 3b./4. (CA209374) Zo štúdie CA209374, otvorenej štúdie bezpečnosti fázy 3b./4. s monoterapiou nivolumabom (liečba dávkou 240 mg každé 2 týždne) na liečbu pacientov s pokročilým alebo metastatickým RCC (n = 142) vrátane 44 pacientov s histológiou bez svetlých buniek, sú dostupné ďalšie údaje o bezpečnosti a o deskriptívnej účinnosti. U jedincov s histológiou bez svetlých buniek s minimálnym následným sledovaním približne 16,7 mesiacov bol ORR 13,6 % a medián trvania odpovede 10,2 mesiacov. Klinická aktivita sa pozorovala bez ohľadu na stav expresie PD-L1 v nádore. Klasický Hodgkinov lymfóm Otvorená štúdia fázy 2 (CA209205) a otvorená štúdia fázy 1b (CA209039) s monoterapiou nivolumabom Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 3 mg/kg ako jednej látky na liečbu relabujúceho alebo refraktérneho (cHL) po ASCT sa hodnotila v dvoch multicentrických, otvorených štúdiách s jednou skupinou (CA209205 a CA209039). CA209205 je prebiehajúca otvorená, multikohortová štúdia fázy 2 s jednou skupinou s nivolumabom na cHL. Zahŕňa 243 pacientov, ktorí mali ASCT; Kohorta A zahŕňala 63 (26 %) pacientov, ktorí sa predtým neliečili brentuximab vedotinom; Kohorta B zahŕňala 80 (33 %) pacientov, ktorí dostali brentuximab vedotin po zlyhaní ASCT a Kohorta C zahŕňala 100 (41 %) pacientov, ktorí dostali brentuximab vedotin pred a/alebo po ASCT, z ktorých 33 (14 %) pacientov dostalo brentuximab vedotin iba pred ASCT. Všetci pacienti dostali monoterapiu nivolumabom v dávke 3 mg/kg intravenózne počas 60 minút každé 2 týždne. Prvé hodnotenia tumoru sa vykonali 9 týždňov po začatí liečby a potom pokračovali do progresie ochorenia alebo do ukončenia liečby. Primárnym meraným koncovým ukazovateľom účinnosti bola ORR podľa stanovenia IRRC. Dodatočné merania účinnosti zahŕňali trvanie odpovede, PFS a OS. CA209039 je otvorená, multicentrická, so zvyšovaním dávky a multidávková štúdia fázy 1b s nivolumabom na relabujúce/refraktérne hematologické malignity zahŕňajúca 23 pacientov s cHL liečených monoterapiou nivolumabom v dávke 3 mg/kg, z nich 15 pacientov dostalo predchádzajúcu liečbu brentuximab vedotinom ako záchrannú liečbu po ASCT, podobné s Kohortou B v štúdii CA209205. Prvé hodnotenia tumoru sa vykonali 4 týždne po začatí liečby a potom pokračovali do progresie ochorenia alebo do ukončenia liečby. Hodnotenia účinnosti zahŕňali hodnotenie ORR skúšajúcim, retrospektívne vyhodnotené IRRC, a trvanie odpovede. Údaje od 80 pacientov zo štúdie CA209205 Kohorty B a od 15 pacientov zo štúdie CA209039, ktorí dostávali predchádzajúcu liečbu brentuximab vedotinom po ASCT boli zjednotené. Dodatočné údaje od 100 pacientov zo štúdie CA209205 Kohorty C, ktorá dostala brentuximab pred a/alebo po ASCT sú tiež poskytnuté. Východiskové charakteristiky boli medzi oboma štúdiami a kohortami podobné (pozri nižšie tabuľku 41). Tabuľka 41: Východiskové charakteristiky pacientov v štúdii CA209205 Kohorta B, Kohorta C a v štúdii CA209039 CA209205Kohorta B a CA209039 CA209205Kohorta B a CA209039 CA209205Cohort C b (n = 95) (n = 80) (n = 15) (n = 100) Medián veku, roky (rozsah) 37,0 (18 – 72) 37,0 (18 – 72) 40,0 (24 – 54) 32,0 (19 - 69) Pohlavie 61 (64 %)M/34 (36 %)F 51 (64 %)M/29 (36 %)F 10 (67 %)M/5 (33 %)F 56 (56 %) M44 (44 %) F Stav ECOG 0 49 (52 %) 42 (52,5 %) 7 (47 %) 50 (50 %) 1 46 (48 %) 38 (47,5 %) 8 (53 %) 50 (50 %) ≥ 5 predchádzajúcich línií systémovej liečby 49 (52 %) 39 (49 %) 10 (67 %) 30 (30 %) Predchádzajúca rádioterapia 72 (76 %) 59 (74 %) 13 (87 %) 69 (69 %) Predchádzajúca ASCT 1 87 (92 %) 74 (92,5 %) 13 (87 %) 100 (100 %) ≥ 2 8 (8 %) 6 (7,5 %) 2 (13 %) 0 (0 %) Roky od poslednej transplantácie do prvej dávky skúšanej liečby, medián(min-max) 3,5 (0,2 – 19,0) 3,4 (0,2 – 19,0) 5,6 (0,5 – 15,0) 1,7 (0,2 - 17,0) a 18/80 (22,5 %) pacientov v štúdii CA209205 Kohorta B malo na začiatku prítomné B-symptómy. b 25/100 (25 %) pacientov v štúdii CA209205 Kohorta C malo na začiatku prítomné B-symptómy. Účinnosť z obidvoch štúdií hodnotila tá istá IRRC. Výsledky sú uvedené v tabuľke 42. Tabuľka 42: Výsledky účinnosti u pacientov s relabujúcim/refraktérnym klasickým Hodgkinovým lymfómom CA209205Kohorta B a a CA209039 CA209205Kohorta B a CA209039 Počet (n)/minimálne následné sledovanie(mesiace) (n = 95/12,0) (n = 80/12,0) (n = 15/12,0) Objektívna odpoveď, n (%); (95 % CI) 63 (66 %); (56; 76) 54 (68 %); (56; 78) 9 (60 %); (32; 84) Úplná remisia (CR), n (%); (95 % CI) 6 (6 %); (2; 13) 6 (8 %); (3; 16) 0 (0 %); (0; 22) Čiastočná remisia (PR), n (%); (95 % CI) 57 (60 %); (49; 70) 48 (60 %); (48; 71) 9 (60 %); (32; 84) Stabilné ochorenie, n (%) 22 (23) 17 (21) 5 (33) Trvanie odpovede (mesiace) b Medián (95 % CI) 13,1 (9,5; NE) 13,1 (8,7; NE) 12,0 (1,8; NE) Rozsah 0,0 + - 23,1 + 0,0 + - 14,2 + 1,8 - 23,1 + Medián času do odpovede Mesiace (rozsah) 2,0 (0,7 - 11,1) 2,1 (1,6 - 11,1) 0,8 (0,7 - 4,1) Medián trvania následných návštev Mesiace (rozsah) 15,8 (1,9 - 27,6) 15,4 (1,9 - 18,5) 21,9 (11,2 - 27,6) Prežívanie bez progresie Miera (95 % CI) po 12 mesiacoch 57 (45; 68) 55 (41; 66) 69 (37; 88) “ + ” označuje cenzurované sledovanie. a Následná návšteva prebiehala v čase podávania údajov. b Údaje sú nestabilné z dôvodu obmedzeného trvania odpovede pre Kohortu B následkom cenzorovania. NE = nestanoviteľné Aktualizované výsledky účinnosti z údajov z dlhšieho následného sledovania z Kohorty B (minimálne 68,7 mesiaca) a Kohorty C (minimálne 61,9 mesiaca) zo štúdie CA209205 sú uvedené nižšie v tabuľke 43. Tabuľka 43: Aktualizované výsledky účinnosti u pacientov s relabujúcim/refraktérnym klasickým Hodgkinovým lymfómom z dlhšieho následného sledovania štúdie CA209205 CA209205 Kohorta B CA209205 Kohorta C Počet (n)/minimálne následné sledovanie (mesiace) (n = 80/68,7) (n = 100/61,9) a Objektívna odpoveď, n (%); (95 % CI) 57 (71 %); (60; 81) 75 (75 %); (65; 83) Úplná remisia (CR), n (%); (95 % CI) 11 (14 %); (7; 23) 21 (21 %); (14; 30) Čiastočná remisia (PR), n (%); (95 % CI) 46 (58 %); (46; 69) 54 (54 %); (44; 64) Stabilné ochorenie, n (%) 14 (18 %) 12 (12 %) Trvanie odpovede u všetkých pacientov reagujúcich na liečbu (mesiace) b Medián (95 % CI) 16,6 (9,3; 25,7) 18,2 (11,6; 30,9) Rozsah 0,0 + -71,0 + (0,0 + -59,8 + ) Trvanie odpovede pri CR (mesiace) Medián (95 % CI) 30,3 (2,4; NE) 26,4 (7,1; NE) Rozsah 0,7 + -50,0 + (0,0 + -55,7 + ) Trvanie odpovede pri PR (mesiace) Medián (95 % CI) 10,6 (7,5; 25,3) 14,7 (9,4; 30,4) Rozsah 0,0 + - 67,9 + (0,0 + - 55,9 + ) Medián času do odpovede Mesiace (rozsah) 2,2 (1,6 - 11,1) 2,1 (0,8; 17,9) Medián trvania následných návštev Mesiace (rozsah) 58,5 (1,9-74,3) 53,5 (1,4; 70,4) Prežívanie bez progresie Medián (95 % CI) 14,8 (11,0; 19,8) 15,1 (11,1; 19,1) Miera (95 % CI) po 12 mesiacoch 52 (39; 63) 53 (42; 64) Miera (95 % CI) po 24 mesiacoch 36 (24; 48) 37 (25; 48) Miera (95 % CI) po 60 mesiacoch 16 (6; 29) 15 (6; 28) Celkové prežívanie Medián Nedosiahnutý Nedosiahnutý Miera (95 % CI) po 12 mesiacoch 95 (87; 98) 90 (82; 94) Miera (95 % CI) po 24 mesiacoch 87 (77; 93) 86 (77; 91) Miera (95 % CI) po 60 mesiacoch 72 (60; 81) 67 (56; 75) “+” označuje cenzorované sledovanie. a Pacienti v Kohorte C (n = 33), ktorí dostali brentuximab vedotin iba pred ASCT mali ORR 73 % (95 % CI: 55; 87), CR 21 % (95 % CI: 9; 39), PR 52 % (95 % CI: 34; 69). Medián trvania odpovede bol 13,5 mesiaca (95 % CI: 9,4; 30,9). b Stanovené pre jedincov s CR alebo PR. NE = nestanoviteľné Na začiatku štúdie boli B-symptómy prítomné u 22 % (53/243) pacientov v štúdii CA209205. Liečba nivolumabom mala za následok rýchle vyriešenie B-symptómov u 88,7 % (47/53) pacientov s mediánom času do vyriešenia 1,9 mesiaca. V post-hoc analýze z 80 pacientov v štúdii CA209205 Kohorte B 37 nereagovalo na predchádzajúcu liečbu brentuximab vedotinom. U týchto 37 pacientov mala liečba nivolumabom za následok ORR 62,2 % (23/37). Medián trvania odpovede je 25,6 mesiacov (10,6; 56,5) u 23 pacientov reagujúcich na liečbu nivolumabom, u ktorých zlyhalo dosiahnutie odpovede na predchádzajúcu liečbu brentuximab vedotinom. Otvorená štúdia fázy 2 s nivolumabom v kombinácii s brentuximab vedotínom (CA209744) Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 3 mg/kg v kombinácii s brentuximab vedotínom v dávke 1,8 mg/kg na liečbu relabujúceho alebo refraktérneho cHL po jednej predchádzajúcej línii liečby sa hodnotili v otvorenej štúdii fázy 2 založenej na riziku a prispôsobenej reakcii. V kohorte R1 bolo zahrnutých 28 pacientov s nízkym rizikom relapsu a v kohorte R2 bolo zahrnutých 44 pacientov so štandardným rizikom replapsu. Stratifikácia rizika bola založená na štádiu pri stanovení prvej diagnózy, času do relapsu (od ukončenia liečby), B-symptómoch alebo extranodálnom ochorení pri relapse, rozsiahlom ochorení, pri ktorom bola rádioterapia v prípade relapsu kontraindikovaná, alebo relapse v predchádzajúcej oblasti ožiarenia, ako je zobrazené v tabuľke 44. Expresia CD30 sa pred zaradením do štúdie nemerala. Tabuľka 44: Algoritmus stratifikácie rizika v štúdii CA209744 Štádium pri stanovení prvej diagnózy Čas do relapsu (od ukončenia liečby) B-symptómy alebo extranodálne ochorenie pri relapse, rozsiahle ochorenie, pri ktorom bola rádioterapia v prípade replapsu kontraindikovaná alebo relaps v predchádzajúcej oblasti ožiarenia Riziková kategória relapsu IA, IIA ≥ 12 mesiacov Nie Kohorta R1Nízke riziko 3 – 12 mesiacov(≤ 3 cykly a žiadne RT) Nie IB, IIB, IIIA Nie Všetko ostatné Kohorta R2 Štandardné riziko 12 mesiacov Prvé hodnotenia tumoru sa vykonali 6 týždňov po začatí liečby a potom pokračovali do progresie ochorenia alebo do ukončenia alebo prerušenia liečby. Súbežnými primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti v kohorte R1 bola miera úplnej metabolickej odpovede (complete metabolic response, CMR) podľa BICR kedykoľvek pred rádioterapiou a miera EFS podľa BICR po 3 rokoch. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v kohorte R2 bola miera CMR podľa BICR kedykoľvek pred vysokodávkovou chemoterapiou (high-dose chemotherapy, HDCT/ASCT). Dodatočné koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali ORR podľa BICR po 4 cykloch nivolumabu v kombinácii s brentuximab vedotínom a mieru PFS podľa BICR po 3 rokoch. Pacienti s predchádzajúcou expozíciou protilátkam anti-PD(L) 1/2 alebo brentuximab vedotínu boli zo štúdie vylúčení. Všetci pacienti vstúpili do indukčnej fázy a dostali liečbu s nivolumabom v kombinácii s brentuximab vedotínom. Pacienti s progresiou nádoru posúdenou skúšajúcim po dvoch cykloch boli z liečby vylúčení. Pacienti, ktorí nedosiahli CMR po 4 cykloch liečby nivolumabom v kombinácii s brentuximab vedotínom, boli presunutí do intenzifikačnej fázy a dostávali 2 cykly (kohorta R1) alebo 2 – 4 cykly (kohorta R2) brentuximab vedotínu s 90 mg/m 2 /deň bendamustínu s cieľom pomôcť im dosiahnuť CMR. Pacienti, ktorí dosiahli CMR po 4 cykloch nivolumabu v kombinácii s brentuximab vedotínom v kohorte R1, dostali pred prechodom do konsolidačnej fázy 2 ďalšie cykly nivolumabu v kombinácii s brentuximab vedotínom. Pacienti, ktorí po indukcii alebo intenzifikácii dosiahli CMR, boli presunutí do konsolidačnej fázy, v rámci ktorej im bola podávaná rádioterapia (kohorta R1) alebo HDCT/ASCT (kohorta R2). Východiskové charakteristiky medzi liečenými skupinami boli vyvážené. Väčšina pacientov v kohorte R1 aj R2 boli vo vekovej kategórii od ≥ 5 rokov do < 18 rokov (64,3 % a 70,5 %, v uvedenom poradí). V kohorte R1 sa liečili 3 deti (5 – 11 rokov), 15 dospievajúcich (12 – 17 rokov) a 10 dospelých (18 – 30 rokov) a v kohorte R2 4 deti (5 – 11 rokov), 27 dospievajúcich (12 – 17 rokov) a 13 dospelých (18 – 30 rokov). V kohorte R1 bolo 64,3 % žien, zatiaľ čo v kohorte R2 bolo 65,9 % mužov. V kohorte R1 malo pri vstupe do štúdie 64,3 % ochorenie štádia IIA, zatiaľ čo v kohorte R2 malo pri vstupe do štúdie 25 % ochorenie štádia IIA, 22,7 % štádia IIB a 25 % štádia IVA. Priemerný stav výkonnosti podľa Karnofskeho a Lanskeho bol v oboch kohortách > 95 %. V kohorte R1 malo 82,1 % čas od ukončenia predchádzajúcej liečby do relapsu na úrovni ≥ 12 mesiacov. V kohorte R2 malo 36,4 % čas od ukončenia predchádzajúcej liečby do relapsu na úrovni < 3 mesiacov a 40,9 % malo čas od ukončenia predchádzajúcej liečby do relapsu na úrovni ≥ 3 mesiacov až < 12 mesiacov. 96,4 % osôb v kohorte R1 malo relaps po predchádzajúcej línii liečby, zatiaľ čo v kohorte R2 sa po predchádzajúcej línii liečby relabujúca (45,5 %) a refraktérna (54,5 %) odpoveď vyskytovala vo všeobecnosti rovnomerne. Všetci pacienti v kohortách R1 a R2 dostali predchádzajúcu protinádorovú liečbu. Najbežnejšia protinádorová liečba v kohorte R1 (42,9 %) aj v kohorte R2 (45,5 %) bola OEPA/COPDAC. Východiskové charakteristiky a predchádzajúce protinádorové liečby u liečených pediatrických pacientov boli rovnaké ako v prípade všetkých liečených pacientov v rámci CA209744. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 45. Tabuľka 45: Výsledky účinnosti (CA209744) Kohorta R1Nízke riziko relapsu Kohorta R2Štandardné riziko relapsu Všetci liečení pacienti (n = 28) Liečení pediatrickípacienti(n = 18) Všetci liečení pacienti (n = 44) Liečení pediatrickípacienti(n = 31) Úplná metabolická odpoveď pred konsolidáciou a, b n (%) 26 (92,9) 16 (88,9) 39 (88,6) 28 (90,3) 95 % CI (76,5; 99,1) (65,3; 98,6) (75,4; 96,2) (74,2; 98,0) Celková miera odpovede po 4 cykloch indukčnej liečby c n (%)95 % CI 27 (96,4)(81,7; 99,9) 17 (94,4)(72,7; 99,9) 41 (93,2)(81,3; 98,6) 29 (93,5)(78,6; 99,2) Úplná metabolická odpoveď, n (%) 23 (82,1) 13 (72,2) 33 (75,0) 23 (74,2) Parciálna metabolická odpoveď, n (%) 4 (14,3) 4 (22,2) 8 (18,2) 6 (19,4) a Menovateľom je počet pacientov, u ktorých je možné vyhodnotiť odpoveď. U všetkých liečených pacientov/liečených pediatrických pacientov bolo možné vyhodnotiť odpoveď. Šiesti pacienti v kohorte R1 a 11 pacientov v kohorte R2 dostalo pred konsolidáciou brentuximab vedotín v kombinácii s bendamustínom ako intenzifikačnú chemoterapiu pretože po 4 cykloch indukcie s nivolumabom v kombinácii s brentuximab vedotínom nedosiahli CMR. b V kohorte R1 22 pacientov pokračovalo v rámci štúdie do konsolidačnej fázy s RT liečbou. V kohorte R2 41 pacientov podstúpilo v rámci konsolidačnej fázy HDCT +ASCT (32 v rámci štúdie a 9 mimo štúdie podľa uváženia hlavného skúšajúceho (PI)). c Menovateľom je počet osôb, ktoré bolo možné hodnotiť po 4 cykloch nivolumabu + brentuximab vedotínu. Skvamocelulárny karcinóm hlavy a krku Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu 3 mg/kg ako jedinej látky na liečbu metastatického alebo recidivujúceho SCCHN sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA209141). Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší) s histologicky potvrdenou rekurenciou ochorenia alebo metastatickým SCCHN (ústna dutina, hltan, hrtan), so štádiom III/IV a s ochorením neprístupným pre lokálnu liečbu s kuratívnym zámerom (chirurgický výkon alebo rádioterapia s chemoterapiou alebo bez nej) a ktorí mali progresiu ochorenia počas alebo v priebehu 6 mesiacov podávania režimu liečby na báze platiny a mali skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1. Predchádzajúca liečba na báze platiny sa podávala buď ako adjuvantná, neoadjuvantná, primárna, liečba recidivujúceho alebo metastatického ochorenia. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore alebo stav ľudského papilomavírusu (human papilloma virus, HPV). Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, medicínskymi stavmi vyžadujúcimi si imunosupresiu, recidivujúcim alebo metastatickým karcinómom nosohltana, skvamocelulárnym karcinóm s neznámymi primárnymi histológiami, slinnej žľazy alebo s neskvamóznymi histológiami (napr. mukózny melanóm) alebo s aktívnymi metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami boli zo štúdie vyradení. Pacienti s liečenými metastázami v mozgu boli vhodní, ak sa z neurologického hľadiska vrátili na východiskový stav minimálne 2 týždne pred zaradením a buď neužívali kortikosteroidy alebo boli na stabilnej dávke alebo sa im dávka znížila na dávku zodpovedajúcu prednizónu < 10 mg denne. Celkovo bolo randomizovaných 361 pacientov, buď na intravenózne podávanie nivolumabu v dávke 3 mg/kg (n = 240) počas 60 minút každé 2 týždne alebo podľa voľby skúšajúceho buď na cetuximab (n = 15) v nasycovacej dávke 400 mg/m 2 , po ktorej nasledovala dávka 250 mg/m 2 týždenne alebo na metotrexát (n = 52) 40 až 60 mg/m 2 týždenne alebo na docetaxel (n = 54) 30 až 40 mg/m 2 týždenne. Randomizácia bola stratifikovaná pomocou predchádzajúcej liečby cetuximabom. Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo kým bola liečba tolerovaná. Hodnotenia nádorov, podľa RECIST verzia 1.1, sa vykonali 9 týždňov po randomizácii a potom pokračovali každých 6 týždňov. Liečba po úvodnom vyhodnotení skúšajúcim pomocou RECIST, verzia 1.1-definovanej progresie bola povolená u pacientov, ktorí dostávali nivolumab, ak mal pacient klinický prínos a skúšané liečivo bolo tolerované podľa stanovenia skúšajúcim. Meraným primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo OS. Merané kľúčové sekundárne koncové ukazovatele účinnosti hodnotené skúšajúcim boli PFS a ORR. Ďalej sa vykonali analýzy vopred špecifikovanej podskupiny na hodnotenie účinnosti expresie PD-L1 v nádore v preddefinovaných hladinách 1 %, 5 % a 10 %. Vzorky tkanív nádoru pred štúdiou boli pred randomizáciou systematicky zbierané na to, aby sa vykonali vopred naplánované analýzy účinnosti podľa expresie PD-L1 v nádore. Expresia PD-L1 v nádore sa stanovila pomocou metódy PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Východiskové charakteristiky boli celkovo vyvážené medzi dvoma skupinami. Medián veku bol 60 rokov (rozsah: 28–83) 31 % s vekom ≥ 65 rokov a 5 % s vekom ≥ 75 rokov, 83 % bolo mužov a 83 % bolo belochov. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (20 %) alebo 1 (78 %), 77 % bolo bývalých/súčasných fajčiarov, 90 % malo IV. štádium ochorenia, 66 % malo dve alebo viac lézií, 45 %, 34 % a 20 % dostalo 1, 2, alebo 3 alebo viac predchádzajúcich línií systémovej liečby, v uvedenom poradí, a 25 % malo pozitívny stav HPV-16. S minimálnym následným sledovaním 11,4 mesiaca skúšanie potvrdilo štatisticky významné zlepšenie OS u pacientov randomizovaných na nivolumab v porovnaní s voľbou skúšajúceho. Kaplanove-Meierove krivky OS sú uvedené na obrázku 23. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 46. Pravdepodobnosť prežívania Obrázok 23: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA209141) Celkové prežívanie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab 240 169 132 98 76 45 27 12 3 Voľba skúšajúceho 121 88 51 32 22 9 4 3 0 ■ Nivolumab 3 mg/kg (príhody: 184/240), medián a 95 % CI: 7,72 (5,68; 8,77) - - -▲- - - Voľba skúšajúceho (príhody: 105/121), medián a 95 % CI: 5,06 (4,04; 6,24) Tabuľka 46: Výsledky účinnosti (CA209141) nivolumab (n = 240) voľba skúšajúceho (n = 121) Celkové prežívanie Udalosti 184 (76,7 %) 105 (86,8 %) Pomer rizika a 0,71 (95 % CI) (0,55; 0,90) p-hodnota b 0,0048 Medián (95 % CI) (mesiace) 7,72 (5,68; 8,77) 5,06 (4,04; 6,24) Výskyt (95 % CI) po 6 mesiacoch 56,5 (49,9; 62,5) 43,0 (34,0; 51,7) Výskyt (95 % CI) po 12 mesiacoch 34,0 (28,0; 40,1) 19,7 (13,0; 27,3) Výskyt (95 % CI) po 18 mesiacoch 21,5 (16,2; 27,4) 8,3 (3,6; 15,7) Prežívanie bez progresie Udalosti 204 (85,0 %) 104 (86,0 %) Pomer rizika 0,87 95 % CI (0,69; 1,11) p-hodnota 0,2597 Medián (95 % CI) (mesiace) 2,04 (1,91; 2,14) 2,33 (1,97; 3,12) Výskyt (95 % CI) po 6 mesiacoch 21,0 (15,9; 26,6) 11,1 (5,9; 18,3) Výskyt (95 % CI) po 12 mesiacoch 9,5 (6,0; 13,9) 2,5 (0,5; 7,8) nivolumab (n = 240) voľba skúšajúceho (n = 121) Potvrdená objektívna odpoveď c 32 (13,3 %) 7 (5,8 %) (95 % CI) (9,3; 18,3) (2,4; 11,6) Pomer šancí (95 % CI) 2,49 (1,07; 5,82) Kompletná odpoveď (CR) 6 (2,5 %) 1 (0,8 %) Parciálna odpoveď (PR) 26 (10,8 %) 6 (5,0 %) Stabilizované ochorenie (SD) 55 (22,9 %) 43 (35,5 %) Medián času do odpovede Mesiace (rozsah) 2,1 (1,8 – 7,4) 2,0 (1,9 – 4,6) Medián trvania odpovede Mesiace (rozsah) 9,7 (2,8 – 20,3+) 4,0 (1,5+ – 8,5+) a Získané z modelu stratifikovaných proporcionálnych rizík. b P-hodnota je získaná z log-rank testu stratifikovaného pomocou predchádzajúcej liečby cetuximabom; zodpovedajúca účinnosť podľa O’Brienovej-Flemingovej hranice hladiny významnosti je 0,0227. c V skupine s nivolumabom boli dvaja pacienti s CR a sedem pacientov s PR, ktorí mali expresiu PD-L1 v nádore < 1 %. Kvantifikovateľná expresia PD-L1 v nádore sa merala u 67 % pacientov v skupine s nivolumabom a u 82 % pacientov v skupine s voľbou skúšajúceho. Hladiny expresie PD-L1 v nádore boli medzi dvoma liečenými skupinami (nivolumab oproti voľbe skúšajúceho) vyrovnané pri všetkých preddefinovaných hladinách expresie PD-L1 v nádore ≥ 1 % (55 % oproti 62 %), ≥ 5 % (34 % oproti 43 %), alebo ≥ 10 % (27 % oproti 34 %). Pacienti s expresiou PD-L1 v nádore pri všetkých preddefinovaných hladinách expresie v skupine s nivolumabom preukázali vyššiu pravdepodobnosť zlepšeného prežívania v porovnaní s voľbou skúšajúceho. Miera prínosu OS bola zhodná pri hladinách expresie PD-L1 v nádore ≥ 1 %, ≥ 5 % alebo ≥ 10 % (pozri tabuľku 47). Tabuľka 47: OS pomocou expresie PD-L1 v nádore (CA209141) Expresia PD-L1 nivolumab voľba skúšajúceho OS pomocou expresie PD-L1 v nádore Počet udalostí (počet pacientov) Nestratifikovaný pomer rizika (95 % CI) < 1 % 56 (73) 32 (38) 0,83 (0,54; 1,29) ≥ 1 % 66 (88) 55 (61) 0,53 (0,37; 0,77) ≥ 5 % 39 (54) 40 (43) 0,51 (0,32; 0,80) ≥ 10 % 30 (43) 31 (34) 0,57 (0,34; 0,95) V prieskumnej post-hoc analýze s použitím nevalidovaného testu bola expresia PD-L1 v nádorových bunkách aj expresia PD-L1 v imunitných bunkách súvisiacich s nádorom (tumour-associated immune cell, TAIC) analyzovaná vo vzťahu k miere účinku liečby nivolumabom v porovnaní s voľbou skúšajúceho. Táto analýza ukázala, že nie iba expresia PD-L1 v nádorových bunkách, ale aj expresia PD-L1 v TAIC sa javí súvisiaca s prínosom liečby nivolumabom v porovnaní s voľbou skúšajúceho (pozri tabuľku 48). Z dôvodu malého počtu pacientov v podskupinách a prieskumného charakteru analýzy, nemožno z týchto údajov vyvodiť definitívne závery. Tabuľka 48: Účinnosť pomocou expresie PD-L1 v nádorových bunkách a v TAIC (CA209141) Medián OS a (mesiace) Medián PFS a (mesiace) ORR (%) HR b (95 % CI) HR b (95 % CI) (95 % CI) c nivolumab voľba skúšajúceho nivolumab voľba skúšajúceho nivolumab voľba skúšajúceho PD-L1 ≥ 1 %,PD-L1+ TAICvýdatná d (61 nivolumab,47 voľba skúšajúceho) 9,10 4,60 3,19 1,97 19,7 0 0,43 (0,28; 0,67) 0,48 (0,31; 0,75) (10,6;31,8) (0; 7,5) PD-L1 ≥ 1 %,PD-L1+ TAICzriedkavá d (27 nivolumab,14 voľba skúšajúceho) 6,67 4,93 1,99 2,04 11,1 7,1 0,89 (0,44; 1,80) 0,93 (0,46; 1,88) (2,4; 29,2) (0,2; 33,9) PD-L1 < 1 %,PD-L1+ TAICvýdatná d (43 nivolumab,25 voľba skúšajúceho) 11,73 6,51 2,10 2,73 18,6 12,0 0,67 (0,38; 1,18) 0,96 (0,55; 1,67) (8,4; 33,4) (2,5; 31,2) PD-L1 < 1 %,PD-L1+ TAICzriedkavá d (27 nivolumab,10 voľba skúšajúceho) 3,71 4,85 1,84 2,12 3,7 10,0 1,09 (0,50; 2,36) 1,91 (0,84; 4,36) (< 0,1;19,0) (0,3; 44,5) a OS a PFS boli odhadnuté použitím Kaplanovej-Meierovej metódy. b Pomer rizika v každej podskupine odvodený z Coxovho modelu proporcionálnych rizík s liečbou iba ako kovarianciou. c Interval spoľahlivosti pre ORR vypočítaný použitím Clopperovej-Pearsonovej metódy. d PD-L1+ TAIC v mikroprostredí nádoru boli stanovené kvalitatívne a charakterizované ako “početná”, “stredne početná”, a “zriedkavá” na základe patologických vyhodnotení. Skupiny “početná” a “stredne početná” boli skombinované na skupinu definovanú ako “výdatná”. Pacienti s nádorom nosohltanu vyhodnoteným skúšajúcim ako primárnym miestom boli testovaní na HPV (stanovenie pomocou p16 imunohistochémie [IHC]). Prínos OS sa pozoroval bez ohľadu na stav HPV (HPV-pozitívny: HR = 0,63; 95 % CI: 0,38; 1,04, HPV-negatívny: HR = 0,64; 95 % CI: 0,40; 1,03 a HPV-neznámy: HR = 0,78; 95 % CI: 0,55; 1,10). Výsledky hlásené pacientom (patient-reported outcomes, PRO) sa hodnotili použitím EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 a 3-úrovňovým EQ-5D. Po 15 týždňoch následného sledovania pacienti liečení nivolumabom vykazovali stabilné PRO, zatiaľ čo tí, ktorí sa liečili pridelenou voľbou skúšajúcim vykazovali signifikantný pokles vo fungovaní (napr. fyzickom, funkčnom, spoločenskom) a v zdravotnom stave ako aj zvýšenú symptomatológiu (napr. únavu, dýchavičnosť, stratu chuti do jedla, bolesť, problémy so zmyslami, problémy so sociálnymi kontaktmi). Údaje PRO sa majú interpretovať v kontexte dizajnu otvorenej štúdie, a preto sa majú zohľadniť s opatrnosťou. Pokročilý uroteliálny karcinóm Adjuvantná liečba uroteliálneho karcinómu Randomizovaná štúdia fázy 3 adjuvantnej liečby nivolumabom oproti placebu (CA209274) Bezpečnosť a účinnosť monoterapie nivolumabom v adjuvantnej liečbe uroteliálneho karcinómu sa hodnotili v multicentrickej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 (CA209274). Do štúdie boli zaradení pacienti (18-roční alebo starší), ktorí podstúpili radikálnu resekciu svalovinu infiltrujúceho uroteliálneho karcinómu (MIUC) s pôvodom v močovom mechúre alebo horných močových cestách (renálna panvička alebo močovod) a majú vysoké riziko recidívy. Kritériá patologickej klasifikácie stagingu MIUC, ktoré definujú pacientov s vysokým rizikom, boli ypT2-ypT4a alebo ypN + pre dospelých pacientov, ktorí dostávali neoadjuvantnú chemoterapiu cisplatinou, a pT3-pT4a alebo pN + pre dospelých pacientov, ktorí nedostávali neoadjuvantnú chemoterapiu cisplatinou a neboli vhodní alebo odmietli adjuvantnú chemoterapiu cisplatinou. Do štúdie boli zaradení pacienti bez ohľadu na ich stav PD-L1, ktorí mali skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1 (u pacientov nevhodných na neoadjuvantnú chemoterapiu cisplatinou bola povolená hodnota ECOG PS 2). Expresia PD L1 v nádorových bunkách sa stanovila pomocou testu PD L1 IHC 28-8 pharmDx. Pacienti, ktorí mali aktívne, známe autoimunitné ochorenie alebo podozrenie na autoimunitné ochorenie, pacienti, ktorí sa liečili akoukoľvek chemoterapiou, rádioterapiou, biologickými liekmi na liečbu nádoru, intravezikálnou liečbou alebo liečbou v klinickom skúšaní v priebehu 28 dní od prvého podania skúšanej liečby, boli zo štúdie vylúčení. Celkovo bolo randomizovaných 709 pacientov buď na podávanie nivolumabu v dávke 240 mg (n = 353) každé 2 týždne, alebo placeba (n = 356) každé 2 týždne až do recidívy alebo neprijateľnej toxicity počas maximálnej dĺžky trvania liečby 1 rok. Z nich 282 pacientov malo expresiu PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %; 140 v skupine s nivolumabom a 142 v skupine s placebom. Randomizácia sa stratifikovala pomocou patologického stavu uzlín (N+ oproti N0/x s < 10 odstránenými uzlinami oproti N0 s ≥ 10 odstránenými uzlinami), expresiou PD-L1 v nádorových bunkách (≥ 1 % oproti < 1 %/neurčité) a použitím neoadjuvantnej chemoterapie cisplatinou. Zobrazovacie vyšetrenia nádorov sa vykonávali každých 12 týždňov od dátumu prvej dávky do 96. týždňa, potom každých 16 týždňov od 96. týždňa do 160. týždňa, potom každých 24 týždňov až do recidívy mimo uroteliálneho traktu alebo do ukončenia liečby (podľa toho, čo nastalo neskôr) maximálne do 5 rokov. Meranými primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli prežívanie bez ochorenia (disease-free survival, DFS) u všetkých randomizovaných pacientov a DFS u randomizovaných pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %. DFS bolo definované ako čas medzi dátumom randomizácie a dátumom prvej dokumentovanej recidívy hodnotenej skúšajúcim (v lokálne uroteliálnom trakte, mimo lokálneho uroteliálneho traktu alebo vzdialená recidíva) alebo smrťou (z akejkoľvek príčiny), podľa toho, čo nastalo skôr. Merané sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali celkové prežívanie (OS). Východiskové charakteristiky medzi liečenými skupinami boli celkovo vyvážené. U pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 % bol medián veku 66 rokov (rozsah: 34 – 92 rokov), 76 % bolo mužov a 76 % bolo belochov. Osemdesiatdva percent malo svalový invazívny uroteliálny karcinóm (muscle invasive bladder cancer, MIBC), 18 % malo uroteliálny karcinóm horného traktu (upper tract urothelial carcinoma, UTUC) (renálna panvička a močovod), 42 % pacientov dostalo predtým cisplatinu v neoadjuvantnom režime, 45 % pacientov malo N+ po radikálnej resekcii, pacienti mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 (61 %), 1 (37 %) alebo 2 (2 %) a 7 % pacientov malo hemoglobín < 10 g/dl. U pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 % (minimálne následné sledovanie 6,3 mesiaca a medián sledovania 22,1 mesiaca v skupine s nivolumabom) sa v primárnej vopred špecifikovanej predbežnej analýze štúdie preukázalo štatisticky významné zlepšenie DFS u pacientov randomizovaných na nivolumab v porovnaní s placebom. Medián DFS stanovený skúšajúcim sa nedosiahol (95 % CI: 21,19; N.R.) pri nivolumabe oproti 8,41 mesiacov (95 % CI: 5,59; 21,19) pri placebe, HR 0,55 (98,72 % CI: 0,35; 0,85), p-hodnota = 0,0005. Primárna analýza DFS zahŕňala cenzorovanie pre novú protinádorovú liečbu. Výsledky DFS s cenzorovaním alebo bez neho pre novú protinádorovú liečbu boli zhodné. U pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 % (minimálne následné sledovanie 11,4 mesiacov a medián sledovania 25,5 mesiacov v skupine s nivolumabom) sa v aktualizovanej deskriptívnej analýze DFS potvrdilo zlepšenie DFS. Výsledky účinnosti z tejto deskriptívnej aktualizovanej analýzy sú uvedené v tabuľke 49 a na obrázku 24. Tabuľka 49: Výsledky účinnosti u pacientov s PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 % (CA209274) nivolumab(n = 140) placebo(n = 142) Prežívanie bez ochorenia Minimálne následné sledovanie 11,4 mesiacov Udalosti (%) 56 (40,0) 85 (59,9) Pomer rizika (95 % CI) a 0,53 (0,38; 0,75) Medián (95 % CI) (mesiace) b N.R. (22,11; N.E.) 8,41 (5,59; 20,04) Miera výskytu (95 % CI) po 6 mesiacoch 74,5 (66,2; 81,1) 55,7 (46,8; 63,6) Miera výskytu (95 % CI) po 12 mesiacoch 67,6 (59,0; 74,9) 46,3 (37,6; 54,5) Miera výskytu (95 % CI) po 24 mesiacoch 58,6 (49,3; 66,9) 37,4 (29,0; 45,8) N.R. nedosiahnuté, N.E. neodhadnuteľné. a Stratifikovaný Coxov model proporcionálneho rizika. Pomer rizika je nivolumab k placebu. b Na základe Kaplanových-Meierových odhadov. Pravdepodobnosť prežívania bez ochorenia Obrázok 24: Kaplanove-Meierove krivky DFS u pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 % (CA209274) Prežívanie bez ochorenia (mesiace) Počet osôb s rizikom Placebo 142 90 74 62 57 53 49 44 36 29 23 21 18 14 9 5 3 2 1 0 Nivolumab 140 113 99 96 85 75 67 58 50 38 33 30 29 22 19 8 3 1 0 0 - - -△- - - Placebo (udalosti: 85/142), medián a 95 % CI: 8,41 (5,59; 20,04)  Nivolumab (udalosti: 56/140), medián a 95 % CI: N.A. (22,11; N.A.) Minimálne následné sledovanie 11,4 mesiacov U pacientov s predchádzajúcou liečbou cisplatinou v neoadjuvantnom režime sa vykonali exploratívne vopred špecifikované deskriptívne analýzy podskupiny. V podskupine pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %, ktorí predtým dostali cisplatinu v neoadjuvantnom režime (n = 118), bol DFS HR 0,37 (95 % CI: 0,22; 0,64) s nedosiahnutým mediánom DFS v skupine s nivolumabom a 8,41 mesiacov v skupine s placebom. V podskupine pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %, ktorí predtým nedostávali cisplatinu v neoadjuvantnom režime (n = 164), bol DFS HR 0,69 (95 % CI: 0,44; 1,08) s mediánom DFS 29,67 mesiacov v skupine s nivolumabom a 11,37 mesiacov v skupine s placebom. Randomizovaná otvorená štúdia fázy 3 s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii (CA209901) Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v kombinácii s cisplatinou a gemcitabínom a následnej monoterapie nivolumabom boli vyhodnotené v randomizovanej otvorenej štúdii CA209901 u pacientov s neresektovateľným alebo metastatickým uroteliálnym karcinómom, pre ktorých bola cisplatina vhodná. Do štúdie boli zaradené osoby (vo veku 18 rokov alebo staršie) s histologickým alebo cytologickým dôkazom metastatického alebo chirurgicky neresektovateľného karcinómu z prechodných buniek (TCC) urotelu, ktorý zahŕňa obličkovú panvičku, močovod, močový mechúr alebo močovú trubicu, u ktorých bola liečba cisplatinou a gemcitabínom vhodná. Menšie histologické varianty (celkovo < 50 %) boli prijateľné (TCC musel byť dominantnou histológiou). U všetkých subjektov sa vyžadovalo, aby mali merateľné ochorenie pomocou počítačovej tomografie (CT) alebo magnetickej rezonancie (MR) podľa kritérií RECIST 1.1. Žiadna predchádzajúca systémová protinádorová liečba metastatického alebo chirurgicky neresektovateľného uroteliálneho karcinómu nebola povolená. Predchádzajúca neoadjuvantná chemoterapia alebo predchádzajúca adjuvantná chemoterapia na báze platiny po radikálnej cystektómii boli povolené, pokiaľ k recidíve ochorenia došlo ≥ 12 mesiacov od ukončenia liečby. Predchádzajúca intravezikálna liečba bola povolená, ak bola ukončená najmenej 4 týždne pred začatím liečby v rámci štúdie. Rádioterapia (s chemoterapiou alebo bez nej) s kuratívnym zámerom bola povolená, ak bola liečba ukončená ≥ 12 mesiacov pred zaradením do štúdie. Paliatívna rádioterapia bola povolená, ak bola ukončená najmenej 2 týždne pred liečbou. Celkovo 608 pacientov bolo randomizovaných na liečbu buď nivolumabom v kombinácii s cisplatinou a gemcitabínom (n = 304), alebo cisplatinou a gemcitabínom (n = 304). Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu PD-L1 nádoru (≥ 1 % vs. < 1 % alebo neurčené) a metastáz v pečeni (áno vs. nie). Medián veku bol 65 rokov (rozpätie: 32 až 86), pričom 51 % pacientov malo ≥ 65 rokov a 12 % pacientov ≥ 75 rokov, 23 % bolo ázijského pôvodu, 72 % bolo bielej pleti, 0,3 % čiernej pleti; 77 % bolo mužov, 23 % žien. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (53 %) alebo 1 (46 %). Pacienti v ramene s nivolumabom v kombinácii s cisplatinou a gemcitabínom boli liečení nivolumabom v dávke 360 mg každé tri týždne v kombinácii s cisplatinou a gemcitabínom počas maximálne 6 cyklov, po ktorých pacienti dostávali monoterapiu nivolumabom v dávke 480 mg každé 4 týždne počas celkovo najviac 24 mesiacov. Pacienti dostávali gemcitabín v dávke 1 000 mg/m 2 intravenózne počas 30 minút v 1. a 8. deň 3-týždňového liečebného cyklu a cisplatinu v dávke 70 mg/m 2 intravenózne počas 30 až 120 minút v 1. deň 3-týždňového liečebného cyklu. Celkovo 92 pacientov (49 v ramene s nivolumabom v kombinácii s cisplatinou a gemcitabínom a 43 v ramene s cisplatinou a gemcitabínom) prešlo z cisplatiny na karboplatinu po najmenej jednom cykle cisplatiny. Štúdia preukázala štatisticky významný prínos v OS a PFS u pacientov randomizovaných na nivolumab v kombinácii s cisplatinou a gemcitabínom v porovnaní so samotnou cisplatinou a gemcitabínom. Výsledky účinnosti sú prezentované v tabuľke 50 a na obrázkoch 25 a 26. Tabuľka 50: Výsledky účinnosti (CA209901) nivolumab a chemoterapiacisplatina-gemcitabín (n = 304) chemoterapia cisplatina-gemcitabín(n = 304) Celkové prežívanie a Udalosti 172 (56,6) 193 (63,5) Medián (mesiace) (95 % CI) 21,7(18,6; 26,4) 18,9(14,7; 22,4) Pomer rizika (95 % CI) b 0,78(0,63; 0,96) p-hodnota c 0,0171 Prežívanie bez progresie a Udalosti 211 (69,4) 191 (62,8) Medián (mesiace) (95 % CI) 7,92(7,62; 9,49) 7,56(6,05; 7,75) Pomer rizika (95 % CI) b 0,72(0,59; 0,88) p-hodnota c 0,0012 Miera objektívnej odpovede Subjekty s odpoveďou 175 (57,6) 131 (43,1) (95 % CI) (51,8; 63,2) 37,5 (48,9) a Na základe Kaplanových‑Meierových odhadov b Stratifikovaný Coxov model proporcionálneho rizika. c 2-stranné hodnoty p zo stratifikovaného štandardného log-rank testu. Pravdepodobnosť prežívania Obrázok 25: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA209901) Celkové prežívanie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab + chemoterapia gemcitabín-cisplatina 304 286 264 228 196 167 142 119 97 84 69 58 48 36 25 20 15 12 7 4 2 0 Chemoterapia gemcitabín-cisplatina 304 277 242 208 166 140 122 102 82 65 49 39 33 24 17 16 13 9 4 4 1 0 ▲- Nivolumab + chemoterapia gemcitabín-cisplatina (udalosti: 172/304), medián a 95 % CI: 21,72 (18,63; 26,38) - - -- - - Chemoterapia gemcitabín-cisplatina (udalosti: 193/304), medián a 95 % CI: 18,85 (14,72; 22,44) Na základe ukončenia zberu klinických údajov: 9. mája 2023, minimálne následné sledovanie 7,4 mesiacov Pravdepodobnosť prežívania bez progresie Obrázok 26: Kaplanove-Meierove krivky PFS (CA209901) Prežívanie bez progresie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab + chemoterapia gemcitabín-cisplatina 304 253 179 116 82 65 57 49 41 36 31 26 19 14 11 10 10 6 5 1 0 Chemoterapia gemcitabín-cisplatina 304 223 119 63 35 25 17 12 12 10 9 8 6 5 2 1 1 0 0 0 0 ▲ Nivolumab + chemoterapia gemcitabín-cisplatina (udalosti: 211/304), medián a 95 % CI: 7,92 (7,62; 9,49) - - -- - - Chemoterapia gemcitabín-cisplatina (udalosti: 191/304), medián a 95 % CI: 7,56 (6,05; 7,75) Na základe ukončenia zberu klinických údajov: 9. mája 2023, minimálne následné sledovanie 7,4 mesiacov Primárna analýza PFS zahŕňala cenzorovanie pre novú protinádorovú liečbu pred progresiou ochorenia (tabuľka 50). Výsledky PFS s cenzorovaním pre novú protinádorovú liečbu pred progresiou ochorenia alebo bez neho boli konzistentné. Otvorená štúdia fázy 2 (CA209275) Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 3 mg/kg ako jedinej látky na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým uroteliálnym karcinómom sa hodnotili v multicentrickej, otvorenej štúdii fázy 2 s jednou skupinou (CA209275). Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší), ktorí mali progresiu ochorenia počas alebo po chemoterapii obsahujúcej platinu pri liečbe pokročilého alebo metastatického ochorenia alebo mali progresiu ochorenia v priebehu 12 mesiacov pri neoadjuvantnej alebo adjuvantnej liečbe chemoterapiou obsahujúcou platinu. Pacienti mali skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1 a boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Pacienti s aktívnymi metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami, s aktívnym autoimunitným ochorením alebo s medicínskymi stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu boli zo štúdie vyradení. Pacienti, ktorí dostali viac ako 2 predchádzajúce línie chemoterapie s metastázami v pečeni boli vylúčení. Celkovo 270 pacientov, ktorí dostali intravenózne podávaný nivolumab v dávke 3 mg/kg počas 60 minút každé 2 týždne s minimálnym následným sledovaním 8,3 mesiaca, bolo hodnotených z hľadiska účinnosti. Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo kým bola liečba tolerovaná. Prvé hodnotenia nádorov sa vykonali 8 týždňov po začatí liečby a potom pokračovali každých 8 týždňov až do 48. týždňa, potom každých 12 týždňov do progresie ochorenia alebo do ukončenia liečby, podľa toho čo sa vyskytlo neskôr. V hodnoteniach nádorov sa pokračovalo po ukončení liečby u pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov ako progresia. Liečba po úvodnom vyhodnotení skúšajúcim pomocou RECIST, verzia 1.1-definovanej progresie bola povolená, ak mal pacient klinický prínos, nemal rýchlu progresiu ochorenia a skúšané liečivo bolo tolerované podľa stanovenia skúšajúcim. Meraným primárnym koncovým ukazovateľom bolo ORR podľa stanovenia BICR. Dodatočné merania účinnosti zahŕňali trvanie odpovede, PFS a OS. Medián veku bol 66 rokov (rozsah: 38 až 90), 55 % s vekom ≥ 65 rokov a 14 % s vekom ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov boli belosi (86 %) a muži (78 %). Východiskový výkonnostný stav podľa ECOG bol 0 (54 %) alebo 1 (46 %). Tabuľka 51: Výsledky účinnosti (CA209275) a nivolumab (n = 270) Potvrdená objektívna odpoveď 54 (20,0 %) (95 % CI) (15,4; 25,3) Kompletná odpoveď (CR) 8 (3,0 %) Parciálna odpoveď (PR) 46 (17,0 %) Stabilizované ochorenie (SD) 60 (22,2 %) Medián trvania odpovede b Mesiace (rozsah) 10,4 (1,9 + -12,0 + ) Medián času do odpovede Mesiace (rozsah) 1,9 (1,6; 7,2) Prežívanie bez progresie Udalosti (%) 216 (80) Medián (95 % CI) mesiace 2,0 (1,9; 2,6) Výskyt (95 % CI) po 6 mesiacoch 26,1 (20,9; 31,5) Celkové prežívanie c Udalosti (%) 154 (57) Medián (95 % CI) mesiace 8,6 (6,05; 11,27) Výskyt (95 % CI) po 12 mesiacoch 41,0 (34,8; 47,1) Hladina expresie PD-L1 v nádore < 1 % ≥ 1 % Potvrdená objektívna odpoveď (95 % CI) 16 % (10,3; 22,7)n = 146 25 % (17,7; 33,6)n = 124 Medián trvania odpovedeMesiace (rozsah) 10,4 (3,7; 12,0 + ) Nedosiahnutý (1,9 + ; 12,0 + ) Prežívanie bez progresie Medián (95 % CI) mesiace 1,9 (1,8; 2,0) 3,6 (1,9; 3,7) Výskyt (95 % CI) po6 mesiacoch 22,0 (15,6; 29,2) 30,8 (22,7; 39,3) Celkové prežívanie Medián (95 % CI) mesiace 5,9 (4,37; 8,08) 11,6 (9,10; NE) Výskyt (95 % CI) po12 mesiacoch 34,0 (26,1; 42,1) 49,2 (39,6; 58,1) “ + ” označuje cenzorované sledovanie. a medián následného sledovania 11,5 mesiaca. b Údaje nestabilné z dôvodu obmedzeného trvania odpovede. c zahŕňa 4 úmrtia súvisiace s liečivom: 1 pneumonitída, 1 akútne respiračné zlyhanie, 1 respiračné zlyhanie a 1 kardiovaskulárne zlyhanie. NE: nestanoviteľné Výsledky z post-hoc analýzy, prieskumnej analýzy naznačujú, že u pacientov s nízkou (napr. < 1 %) až žiadnou expresiou PD-L1 v nádore, inými charakteristikami pacienta (napr. metastázy v pečeni, viscerálne metastázy, východisková hladina hemoglobínu < 10 g/dl a výkonnostný stav podľa ECOG = 1), môžu prispievať ku klinickému výsledku. Otvorená štúdia fázy 1/2 (CA209032) CA209032 bola otvorená multikohortová štúdia fázy 1/2, ktorá obsahovala kohortu 78 pacientov (vrátane 18 jedincov, ktorí dostali plánovanú skríženú liečbu nivolumabom 3 mg/kg plus ipilimumabom v dávke 1 mg/kg v kombinácii) s podobnými kritériami na zaradenie ako štúdia CA209275, liečených nivolumabom monoterapiou v dávke 3 mg/kg na liečbu uroteliálneho karcinómu. Pri minimálnom následnom sledovaní 9 mesiacov bolo potvrdené ORR vyhodnotené skúšajúcim 24,4 % (95 % CI: 15,3; 35,4). Medián trvania odpovede sa nedosiahol (rozsah: 4,4-16,6 + mesiacov). Medián OS bol 9,7 mesiaca (95 % CI: 7,26; 16,16) a odhadované pomery OS boli 69,2 % (CI: 57,7; 78,2) po 6 mesiacoch a 45,6 % (CI: 34,2; 56,3) po 12 mesiacoch. Kolorektálny karcinóm s dMMR alebo s MSI-H Otvorená štúdia s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom oproti chemoterapii s pacientmi s dMMR alebo MSI-H CRC bez predchádzajúcej liečby metastatického ochorenia Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 240 mg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg každé 3 týždne počas maximálne 4 dávok, po ktorých nasledovala monoterapia nivolumabom v dávke 480 mg každé 4 týždne v prvej línii liečby neresekovateľného alebo metastatického CRC so známym stavom MSI-H alebo dMMR v nádore sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 s viacerými skupinami (štúdia CA2098HW). Liečené skupiny v štúdii zahŕňali monoterapiu nivolumabom, nivolumab v kombinácii s ipilimumabom alebo chemoterapiu podľa voľby skúšajúceho. Stav MSI-H alebo dMMR v nádore sa stanovil v súlade s miestnymi štandardnými postupmi pomocou testov PCR, NGS alebo IHC. Centrálne hodnotenie stavu MSI-H pomocou testu PCR (Idylla MSI) a stavu dMMR pomocou testu IHC (Omnis MMR) sa vykonalo retrospektívne na vzorkách nádorov pacientov použitých na miestne určenie stavu MSI-H/dMMR. Pacienti s potvrdeným stavom MSI-H/dMMR pomocou ktoréhokoľvek z centrálnych testov tvorili primárnu populáciu účinnosti. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s metastázami v mozgu, ktoré boli symptomatické, s aktívnym autoimunitným ochorením, užívajúci systémové kortikosteroidy alebo imunosupresíva alebo ktorí sa liečili inhibítormi kontrolných bodov. Randomizácia bola stratifikovaná podľa lokalizácie nádoru (vpravo verzus vľavo). Pacienti randomizovaní do skupiny s chemoterapiou mohli dostať kombináciu nivolumab plus ipilimumab po progresii hodnotenej podľa BICR. Do štúdie bolo randomizovaných celkovo 303 predtým neliečených pacientov v metastatickom stave vrátane 202 pacientov na nivolumab v kombinácii s ipilimumabom a 101 pacientov na chemoterapiu. Z nich 255 malo centrálne potvrdený stav MSI-H/dMMR, 171 v skupine s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a 84 v skupine s chemoterapiou. Pacienti v skupine s nivolumabom plus ipilimumabom dostávali nivolumab v dávke 240 mg každé 3 týždne v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg každé 3 týždne počas maximálne 4 dávok, po ktorých nasledovala monoterapia nivolumabom v dávke 480 mg každé 4 týždne. Pacienti v skupine s chemoterapiou dostávali: mFOLFOX6 (oxaliplatina, leukovorín a fluórouracil) buď s bevacizumabom alebo cetuximabom alebo bez nich: Oxaliplatina v dávke 85 mg/m 2 , leukovorín v dávke 400 mg/m 2 a fluóruracil v bolusovej dávke 400 mg/m 2 , po ktorých nasledoval fluóruracil v dávke 2 400 mg/m 2 počas 46 hodín každé 2 týždne. Bevacizumab v dávke 5 mg/kg alebo cetuximab v dávke 500 mg/m 2 podávaný pred mFOLFOX6 každé 2 týždne; alebo FOLFIRI (irinotekán, leukovorín a fluórouracil) buď s bevacizumabom, alebo cetuximabom alebo bez nich: Irinotekán v dávke 180 mg/m 2 , leukovorín v dávke 400 mg/m 2 a fluóruracil v bolusovej dávke 400 mg/m 2 a fluóruracil v dávke 2 400 mg/m 2 počas 46 hodín každé 2 týždne. Bevacizumab v dávke 5 mg/kg alebo cetuximab v dávke 500 mg/m 2 podávaný pred FOLFIRI každé 2 týždne. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom až do 24 mesiacov. Pacienti, ktorí prerušili kombinovanú liečbu z dôvodu nežiaducej reakcie pripísanej ipilimumabu, mali povolené pokračovať v podávaní nivolumabu ako samotného liečiva. Hodnotenia nádoru podľa RECIST verzia 1.1 sa vykonávali každých 6 týždňov počas prvých 24 týždňov, potom každých 8 týždňov do 96. týždňa, potom každých 16 týždňov do 146. týždňa a potom každých 24 týždňov. Východiskové charakteristiky všetkých randomizovaných pacientov predtým neliečených na metastatické ochorenie boli: medián veku bol 63 rokov (rozsah: 21 až 87 rokov), pričom 46 % bolo vo veku ≥ 65 rokov a 18 % bolo vo veku ≥ 75 rokov; 46 % bolo mužov a 86 % bolo belochov. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (54 %) a ≥ 1 (46 %); lokalizácia nádoru bola pravostranná u 68 % a ľavostranná u 32 % pacientov a z 223 pacientov so známym stavom malo 39 pacientov potvrdený Lynchov syndróm. Východiskové charakteristiky predtým neliečených pacientov s metastatickým ochorením s centrálne potvrdeným MSI H/dMMR boli konzistentné u všetkých randomizovaných predtým neliečených pacientov. Zo 101 pacientov randomizovaných na podávanie chemoterapie dostávalo 88 pacientov chemoterapiu podľa protokolu vrátane režimov obsahujúcich oxaliplatinu (58 %) a režimov obsahujúcich irinotekán (42 %). Okrem toho 66 pacientov dostávalo cielené liečivo, buď bevacizumab (64 %), alebo cetuximab (11 %). Meraným primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti štúdie bolo PFS hodnotené podľa BICR podľa RECIST 1.1. Ďalšie merané koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali ORR hodnotenú podľa BICR, OS a trvanie odpovede. Štúdia dosiahla primárny koncový ukazovateľ v plánovanej priebežnej analýze, pričom preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS hodnotenom podľa BICR u pacientov s centrálne potvrdeným MSI H/dMMR v skupine s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom v porovnaní so skupinou s chemoterapiou. Výsledky PFS hodnotené podľa BICR sú uvedené v tabuľke 52 a na obrázku 27. V čase tejto priebežnej analýzy sa z dôvodu hierarchie testovania netestovali ostatné koncové ukazovatele vrátane údajov zo skupiny s nivolumabom v monoterapii. Tabuľka 52: Výsledky účinnosti prvej línie liečby pri centrálne potvrdenom CRC s MSI-H/dMMR (štúdia CA2098HW) a nivolumab + ipilimumab (n = 171) chemoterapia (n = 84) Prežívanie bez progresie Udalosti 48 (28 %) 52 (62 %) Pomer rizika 0,21 95 % CI (0,14; 0,32) p-hodnota b < 0,0001 Medián (95 % CI) (mesiace) NR (38,4; NR) 5,9 (4,4; 7,8) a Medián následného sledovania 31,5 mesiacov (rozsah: 6,1 až 48,4 mesiacov). b Na základe stratifikovaného 2-stranného log-rank testu. Obrázok 27: Kaplanova-Meierova krivka PFS u pacientov s prvou líniou liečby s centrálne Pravdepodobnosť prežívania bez progresie potvrdeným CRC s MSI-H/dMMR (štúdia CA2098HW) Prežívanie bez progresie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab + ipilimumab 171 144 132 122 108 95 92 77 64 53 42 37 22 10 9 1 0 Chemoterapia 84 53 29 20 10 6 5 5 3 2 0 0 0 0 0 0 0 🞡 Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 48/171), medián a 95 % CI: N.A. (38,44; N.A.) - - -  - - - Chemoterapia (udalosti: 52/84), medián a 95 % CI: 5,85 (4,37; 7,79) Otvorená štúdia s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom pri CRC s dMMR alebo MSI-H s pacientmi, ktorí dostávali predchádzajúcu kombinovanú chemoterapiu na báze fluórpyrimidínu Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 3 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg na liečbu metastatického CRC s dMMR alebo s MSI-H sa hodnotili v multicentrickej, otvorenej, štúdii fázy 2 s jednou skupinou (CA209142). Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší) s lokálne vyšetreným stavom dMMR alebo MSI-H, ktorí mali progresiu ochorenia počas, po predchádzajúcej liečbe fluórpyrimidínom a oxaliplatinou alebo irinotekánom alebo boli na ňu intolerantní. Pacienti, ktorí mali ich poslednú predchádzajúcu liečbu v adjuvantnom režime, museli mať progresiu ochorenia počas liečby alebo v priebehu 6 mesiacov po ukončení adjuvantnej chemoterapie. Pacienti mali skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1 a boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Pacienti s aktívnymi metastázami v mozgu, aktívnym autoimunitným ochorením alebo medicínskymi stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu boli zo štúdie vyradení. Celkovo 119 pacientov bolo liečených nivolumabom v dávke 3 mg/kg, ktorý sa podával intravenózne počas 60 minút v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg, ktorý sa podával intravenózne počas 90 minút každé 3 týždne v 4 dávkach, po ktorých nasledovala monoterapia nivolumabom v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne. Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo kým bola liečba tolerovaná. Hodnotenia nádoru podľa RECIST verzia 1.1 sa vykonali každých 6 týždňov počas prvých 24 týždňov a potom každých 12 týždňov. Meraným primárnym koncovým ukazovateľom bolo ORR podľa hodnotenia skúšajúceho. Meranými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli ORR a miera kontroly ochorenia podľa stanovenia BICR. Analýza ORR zahŕňala trvanie odpovede a čas do odpovede. Predbežné merané koncové ukazovatele zahŕňali PFS a OS. Medián veku bol 58 rokov (rozsah: 21-88) s 32 % vo veku ≥ 65 rokov a 9 % vo veku ≥ 75 rokov, 59 % bolo mužov a 92 % bolo belochov. Východiskový výkonnostný stav podľa ECOG bol 0 (45 %) alebo 1 (55 %), 25 % pacientov malo mutácie BRAF, 37 % malo mutácie KRAS a u 12 % neboli známe. Zo 119 liečených pacientov 109 predtým dostávalo chemoterapiu na báze fluórpyrimidínu v metastatickom stave a 9 v adjuvantnom stave. Pred zaradením do štúdie zo 119 liečených pacientov dostalo 118 (99 %) fluóruracil, 111 (93 %) dostalo oxaliplatinu, 87 (73 %) dostalo irinotekán ako súčasť predchádzajúcich terapií; 82 (69 %) predtým dostalo fluórpyrimidín, oxaliplatinu a irinotekán. Dvadsaťtri percent dostalo 1, 36 % dostalo 2, 24 % dostalo 3 a 16 % dostávalo 4 alebo viac predchádzajúcich terapií a 29 % pacientov dostalo inhibítor EGFR. Výsledky účinnosti (minimálne následné sledovanie 46,9 mesiacov; medián následných sledovaní 51,1 mesiacov) sú uvedené v tabuľke 53. Tabuľka 53: Výsledky účinnosti (CA209142)* nivolumab + ipilimumab (n = 119) Potvrdená objektívna odpoveď, n (%) 77 (64,7) (95 % CI) (55,4; 73,2) Kompletná odpoveď (CR), n (%) 15 (12,6) Parciálna odpoveď (PR), n (%) 62 (52,1) Stabilné ochorenie (SD), n (%) 25 (21,0) Trvanie odpovede Medián (rozsah) mesiace NR (1,4; 58,0+) Medián času do odpovede Mesiace (rozsah) 2,8 (1,1; 37,1) * podľa hodnotenia skúšajúceho “ + ” označuje cenzorované sledovanie. NR = nedosiahnuté Podľa hodnotenia BICR bola ORR 61,3 % (95 % CI: 52,0; 70,1), vrátane miery CR 20,2 % (95 % CI: 13,4; 28,5), miery PR 41,2 % (95 % CI: 32,2; 50,6) a stabilné ochorenie sa zaznamenalo u 22,7 %. Hodnotenia BICR boli spravidla zhodné s hodnotením skúšajúceho. Potvrdené odpovede sa pozorovali bez ohľadu na stav mutácie BRAF alebo KRAS a hladín expresie PD L1 v nádore. Zo 119 pacientov malo 11 (9,2 %) pacientov ≥ 75 rokov. ORR hodnotená skúšajúcim u pacientov ≥ 75 rokov bola 45,5 % (95 % CI: 16,7; 76,6). Karcinóm ezofageálnych skvamóznych buniek Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom oproti chemoterapii a s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii ako prvej línie liečby (CA209648) Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom a nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou sa hodnotili v randomizovanej aktívne kontrolovanej, otvorenej štúdii (CA209648). Do štúdie boli zaradení dospelí pacienti (18-roční alebo starší) s predtým neliečeným neresekovateľným pokročilým, rekurentným alebo metastatickým OSCC. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore a expresia PD-L1 v nádorových bunkách sa stanovila pomocou testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Požadovalo sa, aby mali pacienti karcinómom skvamóznych buniek alebo karcinómom adenoskvamóznych buniek pažeráka, ktorí nie je vhodný na chemoradiáciu a/alebo chirurgický výkon. Predchádzajúca adjuvantná, neoadjuvantná alebo definitívna chemoterapia, rádioterapia alebo chemorádioterapia boli povolené, ak boli podané ako súčasť zámerného liečebného režimu pred zaradením do štúdie. Pacienti, ktorí mali východiskové skóre výkonnostného stavu ≥ 2, mali metastázy v mozgu, ktoré boli symptomatické, mali aktívne autoimunitné ochorenie, užívali systémové kortikosteroidy alebo imunosupresíva alebo pacienti s vysokým rizikom krvácania alebo fistuly v dôsledku zjavnej invázie nádoru do orgánov lokalizovaných v blízkosti nádoru pažeráka, boli zo štúdie vylúčení. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu PD-L1 v nádorových bunkách (≥ 1 % oproti < 1 % alebo neurčená), regiónu (východná Ázia oproti zvyšku Ázie oproti zvyšku sveta), výkonnostného stavu podľa ECOG (0 oproti 1) a počtu orgánov s metastázami (≤ 1 oproti ≥ 2). Celkovo bolo randomizovaných 970 pacientov buď na podávanie nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom (n = 325), nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou (n = 321) alebo chemoterapie (n = 324). Z nich 473 pacientov malo expresiu PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %, 158 v skupine nivolumab plus ipilimumab, 158 v skupine nivolumab plus chemoterapia a 157 v skupine s chemoterapiou. Pacienti v skupine nivolumab plus ipilimumab dostávali nivolumab v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg každých 6 týždňov a pacienti v skupine nivolumab plus chemoterapia dostávali nivolumab v dávke 240 mg každé 2 týždne na 1. a 15. deň, fluórouracil v dávke 800 mg/m 2 /deň intravenózne na 1. až 5. deň (počas 5 dní), a cisplatinu v dávke 80 mg/m 2 intravenózne na 1. deň (v 4-týždňovom cykle). Pacienti v skupine s chemoterapiou dostávali fluórouracil v dávke 800 mg/m 2 /deň intravenózne v 1. až 5. deň (počas 5 dní) a cisplatinu v dávke 80 mg/m 2 intravenózne na 1. deň (v 4-týždňovom cykle). Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo až do 24 mesiacov. Pacienti v skupine nivolumab plus ipilimumab, ktorí prerušili kombinovanú liečbu z dôvodu nežiaducej reakcie pripísanej ipilimumabu mali povolené pokračovať v liečbe nivolumabom ako jedinej látky. Pacientom v skupine nivolumab plus chemoterapia, u ktorých bola prerušená liečba buď fluórouracilom a/alebo cisplatinou, bolo povolené pokračovať v liečbe inými zložkami liečebného režimu. Východiskové charakteristiky medzi liečebnými skupinami boli celkovo vyvážené. U pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 % bol medián veku 63 rokov (rozsah: 26-85), 8,2 % bolo vo veku ≥ 75 rokov, 81,8 % boli muži, 73,1 % boli Aziati a 23,3 % bolo belochov. Pacienti mali histologicky potvrdený karcinómom skvamóznych buniek (98,9 %) alebo karcinóm adenoskvamóznych buniek (1,1 %) v pažeráku. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (45,2 %) alebo 1 (54,8 %). Nivolumab v kombinácii s ipilimumabom oproti chemoterapii Meranými primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli PFS (podľa BICR) a OS hodnotené u pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %. Sekundárne koncové ukazovatele podľa vopred špecifikovaného hierarchického testovania zahŕňali u všetkých randomizovaných pacientov OS, PFS (podľa BICR) a ORR (podľa BICR). Hodnotenie nádorov podľa RECIST v1.1 sa vykonalo každých 6 týždňov až do 48. týždňa vrátane, potom pokračovalo každých 12 týždňov. V primárnej vopred špecifikovanej analýze s minimálnym sledovaním 13,1 mesiacov sa v štúdii preukázalo štatisticky významné zlepšenie v OS u pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 54. Tabuľka 54: Výsledky účinnosti u pacientov s nádorovými bunkami PD-L1 ≥ 1 % (CA209648) nivolumab + ipilimumab (n = 158) chemoterapia a (n = 157) Celkové prežívanie Udalosti 106 (67,1 %) 121 (77,1 %) Pomer rizika (98,6 % CI) b 0,64 (0,46; 0,90) p-hodnota c 0,0010 Medián (95 % CI) (mesiace) d 13,70 (11,24; 17,02) 9,07 (7,69; 9,95) Výskyt (95 % CI) po12 mesiacoch d 57,1 (49,0; 64,4) 37,1 (29,2; 44,9) Prežívanie bez progresie e Udalosti 123 (77,8 %) 100 (63,7 %) Pomer rizika (98,6 % CI) b 1,02 (0,73; 1,43) p-hodnota c 0,8958 Medián (95 % CI) (mesiace) d 4,04 (2,40; 4,93) 4,44 (2,89; 5,82) Výskyt (95 % CI) po12 mesiacoch d 26,4 (19,5; 33,9) 10,5 (4,7; 18,8) nivolumab + ipilimumab (n = 158) chemoterapia a (n = 157) Celková miera odpovede, n (%) e 56 (35,4) 31 (19,7) (95 % CI) (28,0; 43,4) (13,8; 26,8) Kompletná odpoveď 28 (17,7) 8 (5,1) Parciálna odpoveď 28 (17,7) 23 (14,6) Trvanie odpovede e Medián (95 % CI) (mesiace) d 11,83 (7,10; 27,43) 5,68 (4,40; 8,67) Výskyt 1,4 + , 34,5 + 1,4 + , 31,8 + a Fluórouracil a cisplatina. b Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík. c Na základe stratifikovaného 2-stranného log-rank testu. d Na základe Kaplanových-Meierových odhadov. e Hodnotené pomocou BICR. Pri aktualizovanej deskriptívnej analýze s minimálnym následným sledovaním 20 mesiacov boli zlepšenia OS v súlade s primárnou analýzou. Medián OS bol 13,70 mesiacov (95 % CI: 11,24; 17,41) pre nivolumab plus ipilimumab oproti 9,07 mesiacov (95 % CI: 7,69; 10,02) pre chemoterapiu (HR = 0,63; 95 % CI: 0,49; 0,82). Medián PFS bol 4,04 mesiacov (95 % CI: 2,40; 4,93) pre nivolumab plus ipilimumab oproti 4,44 mesiacov (95 % CI: 2,89; 5,82) pre chemoterapiu (HR = 1,02; 95 % CI: 0,77; 1,34). ORR bol 35,4 % (95 % CI: 28,0; 43,4) pre nivolumab plus ipilimumab oproti 19,7 % (95 % CI: 13,8; 26,8) pre chemoterapiu. Kaplanove-Meierove krivky pre OS s minimálnym následným sledovaním 20 mesiacov sú uvedené na obrázku 28. Obrázok 28: Kaplanove-Meierove krivky OS u pacientov s nádorovými bunkami Pravdepodobnosť prežívania PD-L1 ≥ 1 % (CA209648) Celkové prežívanie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab + ipilimumab 158 136 116 98 89 72 63 55 43 31 20 16 10 9 4 2 0 Chemoterapia 157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0 0  Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 119/158), medián a 95 % CI: 13,70 (11,24; 17,41) - - - 🞡 - - - Chemoterapia (udalosti: 130/157), medián a 95 % CI: 9,07 (7,69; 10,02) Na základe údajov uzatvorených: 23-augusta-2021, minimálne následné sledovanie 20 mesiacov Nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii U pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 % boli PFS (podľa BICR) a OS meranými primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti. U všetkých randomizovaných pacientov zahŕňali merané sekundárne koncové ukazovatele podľa vopred špecifikovaného hierarchického testovania OS, PFS (podľa BICR) a ORR (podľa BICR). Hodnotenie nádorov podľa RECIST v1.1 sa vykonalo každých 6 týždňov až do 48. týždňa vrátane, potom pokračovalo každých 12 týždňov. V primárnej vopred špecifikovanej analýze s minimálnym sledovaním 12,9 mesiacov sa v štúdii preukázalo štatisticky významné zlepšenie v OS a PFS u pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 55. Tabuľka 55: Výsledky účinnosti u pacientov s nádorovými bunkami PD-L1 ≥ 1% (CA209648) nivolumab + chemoterapia (n = 158) chemoterapia a (n = 157) Celkové prežívanie Udalosti 98 (62,0 %) 121 (77,1 %) Pomer rizika (99,5 % CI) b 0,54 (0,37; 0,80) p-hodnota c < 0,0001 Medián (95 % CI) (mesiace) d 15,44 (11,93; 19,52) 9,07 (7,69; 9,95) Výskyt (95 % CI) po12 mesiacoch d 58,0 (49,8; 65,3) 37,1 (29,2; 44,9) Prežívanie bez progresie e Udalosti 117 (74,1 %) 100 (63,7 %) Pomer rizika (98,5 % CI) b 0,65 (0,46; 0,92) p-hodnota c 0,0023 Medián (95 % CI) (mesiace) d 6,93 (5,68; 8,34) 4,44 (2,89; 5,82) Výskyt (95 % CI) po12 mesiacoch d 25,4 (18,2; 33,2) 10,5 (4,7; 18,8) Celková miera odpovede, n (%) e 84 (53,2) 31 (19,7) (95 % CI) (45,1; 61,1) (13,8; 26,8) Kompletná odpoveď 26 (16,5) 8 (5,1) Parciálna odpoveď 58 (36,7) 23 (14,6) Trvanie odpovede e Medián (95 % CI) (mesiace) d 8,38 (6,90; 12,35) 5,68 (4,40; 8,67) Výskyt 1,4 + , 34,6 1,4 + , 31,8 + a Fluórouracil a cisplatina. b Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík. c Na základe stratifikovaného 2-stranného log-rank testu. d Na základe Kaplanových-Meierových odhadov. e Hodnotené pomocou BICR. Pri aktualizovanej deskriptívnej analýze s minimálnym následným sledovaním 20 mesiacov boli zlepšenia OS v súlade s primárnou analýzou. Medián OS bol 15,05 mesiacov (95 % CI: 11,93; 18,63) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti 9,07 mesiacov (95 % CI: 7,69; 10,02) pre chemoterapiu (HR = 0,59; 95 % CI: 0,46; 0,76). Medián PFS bol 6,93 mesiacov (95 % CI: 5,68; 8,35) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti 4,44 mesiacov (95 % CI: 2,89; 5,82) pre chemoterapiu (HR = 0,66; 95 % CI: 0,50; 0,87). ORR bol 53,2 % (95 % CI: 45,1; 61,1) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti 19,7 % (95 % CI: 13,8; 26,8) pre chemoterapiu. Kaplanove-Meierove krivky pre OS a PFS s minimálnym následným sledovaním 20 mesiacov sú uvedené na obrázkoch 29 a 30. Obrázok 29: Kaplanove-Meierove krivky OS u pacientov s nádorovými bunkami Pravdepodobnosť prežívania PD-L1 ≥ 1 % (CA209648) Celkové prežívanie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab + chemoterapia 158 143 129 105 88 76 66 52 38 32 19 15 5 1 0 0 Chemoterapia 157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0 - - -△- - - Nivolumab + chemoterapia (udalosti: 118/158), medián a 95 % CI: 15,05 (11,93; 18,63) - - -🞡- - - Chemoterapia (udalosti: 130/157), medián a 95 % CI: 9,07 (7,69; 10,02) Na základe údajov uzatvorených: 23-augusta-2021, minimálne následné sledovanie 20 mesiacov Obrázok 30: Kaplanove-Meierove krivky PFS u pacientov s nádorovými bunkami Pravdepodobnosť prežívania bez progresie PD-L1 ≥ 1 % (CA209648) Prežívanie bez progresie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab + chemoterapia 158 107 75 47 30 22 16 10 10 7 6 4 0 0 0 Chemoterapia 157 68 36 17 5 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 - - -△- - - Nivolumab + chemoterapia (udalosti: 123/158), medián a 95 % CI: 6,93 (5,65; 8,35) - - -🞡- - - Chemoterapia (udalosti: 101/157), medián a 95 % CI: 4,44 (2,89; 5,82) Na základe údajov uzatvorených: 23-augusta-2021, minimálne následné sledovanie 20 mesiacov Randomizovaná štúdia fázy 3 monoterapie nivolumabom u predtým liečených pacientov (ONO-4538-24/CA209473) Bezpečnosť a účinnosť monoterapie nivolumabom v dávke 240 mg na liečbu neresekovateľného pokročilého, rekurentného alebo metastatického karcinómu ezofageálnych skvamóznych buniek (OSCC) sa hodnotili v randomizovanej aktívne kontrolovanej otvorenej štúdii fázy 3 (ONO-4538-24/CA209473). Do štúdie boli zaradení dospelí pacienti (20-roční alebo starší), ktorí boli refrakterní alebo netolerovali minimálne jeden kombinovaný režim založený na fluórpyrimidíne a platine, a pacienti boli zaradení bez ohľadu na úroveň expresie PD-L1 v nádore. Pacienti, ktorí boli refrakterní alebo netolerovali liečbu taxánom, mali metastázy v mozgu, ktoré boli symptomatické alebo si vyžadovali terapiu, mali aktívne autoimunitné ochorenie, medicínske stavy vyžadujúce si systémovú imunosupresiu, a pacienti s evidentnou inváziou nádoru do orgánov lokalizovaných v blízkosti ezofágu (napr. aorta alebo dýchací trakt), boli zo štúdie vylúčení. Celkovo bolo v pomere 1 : 1 randomizovaných 419 pacientov buď na podávanie nivolumabu v dávke 240 mg intravenózne počas 30 minút každé 2 týždne (n = 210), alebo podľa voľby skúšajúceho na podávanie chemoterapie s taxánom: buď docetaxel (n = 65) 75 mg/m 2 intravenózne každé 3 týždne, alebo paklitaxel (n = 144) 100 mg/m 2 intravenózne jedenkrát týždenne počas 6 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby. Randomizácia bola stratifikovaná pomocou lokalizácie (Japonsko oproti zvyšku sveta), počtu orgánov s metastázami (≤ 1 oproti ≥ 2) a expresie PD-L1 v nádore (≥ 1 % oproti < 1 % alebo neurčené). Liečba pokračovala do progresie ochorenia, čo hodnotil skúšajúci pomocou RECIST verzie 1.1, alebo do neakceptovateľnej toxicity. Hodnotenia nádorov sa vykonali každých 6 týždňov počas 1. roka a potom každých 12 týždňov. Liečba po úvodnej progresii vyhodnotenej skúšajúcim bola povolená u pacientov, ktorí dostávali nivolumab a nemali rýchlu progresiu, s prínosom vyhodnoteným skúšajúcim, s toleranciou k liečbe, so stabilným výkonnostným stavom a u tých, u ktorých liečba po progresii nemohla oddialiť nevyhnutný zákrok na zabránenie vzniku závažných komplikácií spojených s progresiou ochorenia (napr. metastázy v mozgu). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo OS. Meranými kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli ORR a PFS hodnotené skúšajúcim. Ďalej sa vykonali analýzy vopred špecifikovanej podskupiny na hodnotenie účinnosti expresie PD-L1 v nádore v preddefinovanej hladine 1 %. Expresia PD-L1 v nádore sa stanovila pomocou metódy PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Východiskové charakteristiky boli celkovo vyvážené medzi dvoma skupinami. Medián veku bol 65 rokov (rozsah: 33 – 87), 53 % bolo vo veku ≥ 65 rokov, 10 % bolo vo veku ≥ 75 rokov, 87 % bolo mužov, 96 % bolo ázijského pôvodu a 4 % boli belosi. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (50 %) alebo 1 (50 %). S minimálnym následným sledovaním 17,6 mesiacov sa v štúdii preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS u pacientov randomizovaných na nivolumab v porovnaní s voľbou chemoterapie s taxánom skúšajúcim. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 56 a na obrázku 31. Vyšší podiel pacientov s úmrtím sa zistil počas prvého 2,5 mesiaca v skupine s nivolumabom (32/210, 15,2 %) v porovnaní so skupinou s chemoterapiou (15/209, 7,2 %). Žiadny špecifický faktor (faktory) spojené so skorými úmrtiami nebolo možné identifikovať. Tabuľka 56: Výsledky účinnosti (ONO-4538-24/CA209473) nivolumab (n = 210) voľba skúšajúceho (n = 209) Celkové prežívanie a Udalosti 160 (76 %) 173 (83 %) Miera rizika (95 % CI) b 0,77 (0,62; 0,96) p-hodnota c 0,0189 Medián (95 % CI) (mesiace) 10,9 (9,2; 13,3) 8,4 (7,2; 9,9) Miera objektívnej odpovede d,e 33 (19,3 %) 34 (21,5 %) (95 % CI) (13,7; 26,0) (15,4; 28,8) Kompletná odpoveď 1 (0,6 %) 2 (1,3 %) Parciálna odpoveď 32 (18,7 %) 32 (20,3 %) Stabilizované ochorenie 31 (18,1 %) 65 (41,1 %) Medián trvania odpovede (95 % CI) (mesiace) 6,9 (5,4; 11,1) 3,9 (2,8; 4,2) Prežívanie bez progresie a Udalosti 187 (89 %) 176 (84 %) Medián (95 % CI) (mesiace) 1,7 (1,5; 2,7) 3,4 (3,0; 4,2) Miera rizika (95 % CI) b 1,1 (0,9; 1,3) a Na základe analýzy ITT. b Na základe modelu stratifikovaných proporcionálnych rizík. c Na základe stratifikovaného log-rank testu. d Na základe analýzy hodnotiteľnej skupiny odpovedí (Response Evaluable Set, RES), n = 171 v skupine s nivolumabom a n = 158 v skupine s voľbou skúšajúceho. e Nevýznamné, p-hodnota 0,6323. Pravdepodobnosť celkového prežívania (%) Obrázok 31: Kaplanove-Meierove krivky OS (ONO-4538-24/CA209473) Celkové prežívanie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab 210 182 167 147 126 111 95 82 70 60 43 25 17 13 7 4 3 0 0 Voľba skúšajúceho 209 196 169 126 105 84 68 57 49 40 27 17 12 6 2 1 1 1 0  Nivolumab - - - - - - Voľba skúšajúceho Zo 419 pacientov malo 48 % expresiu PD-L1 v nádore ≥ 1 %. Zvyšných 52 % pacientov malo expresiu PD-L1 v nádore < 1 %. V podskupine pozitívnej na PD-L1 v nádore bola miera rizika (hazard ratio, HR) pre OS 0,69 (95 % CI: 0,51; 0,94) s mediánom prežívania 10,9 mesiacov v skupine s nivolumabom a 8,1 mesiacov v skupine s voľbou chemoterapie s taxánom skúšajúcim. OSCC podskupina negatívna na PD-L1 v nádore mala HR pre OS 0,84 (95 % CI: 0,62; 1,14) s mediánom prežívania 10,9 mesiacov v skupine s nivolumabom a 9,3 mesiacov v skupine s chemoterapiou. Adjuvantná liečba karcinómu ezofágu alebo gastroezofageálneho spojenia Bezpečnosť a účinnosť monoterapie nivolumabom v adjuvantnej liečbe karcinómu ezofágu alebo gastroezofageálneho spojenia sa hodnotili v multicentrickej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 (CA209577). Štúdia zahŕňala dospelých pacientov, ktorí dostali CRT, po ktorej nasledovala úplná chirurgická resekcia karcinómu v priebehu 16 týždňov pred randomizáciou a ktorí mali reziduálne patologické ochorenie potvrdené skúšajúcim, so štádiom minimálne ypN1 alebo ypT1. Pacienti s východiskovým skóre výkonnostného stavu ≥ 2, ktorí pred chirurgickým výkonom nedostali súbežnú CRT, s resekovateľným ochorením v štádiu IV, aktívnym autoimunitným ochorením alebo so zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu boli zo štúdie vylúčení. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na hladinu expresie PD-L1 v nádore. Celkovo bolo v pomere 2:1 randomizovaných 794 pacientov buď na podávanie nivolumabu v dávke 240 mg (n = 532) alebo placeba (n = 262). Pacientom sa nivolumab podával intravenózne počas 30 minút každé 2 týždne počas 16 týždňov, po ktorých nasledovala dávka 480 mg podávaná vo forme infúzie počas 30 minút každé 4 týždne počnúc 17. týždňom. Pacientom sa podávalo placebo počas 30 minút s rovnakým dávkovacím režimom ako nivolumab. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu PD-L1 v nádore (≥ 1 % oproti < 1 % alebo neurčený alebo nehodnotiteľný), patologického stavu lymfatických uzlín (pozitívne ≥ ypN1 oproti negatívne ypN0) a histológie (skvamózny oproti adenokarcinómu). Liečba pokračovala až do recidívy ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo až do celkovej dĺžky trvania 1 roka. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez ochorenia (disease-free survival, DFS) podľa hodnotenia skúšajúcim, definované ako čas medzi dátumom randomizácie a dátumom prvej recidívy ochorenia (lokálnej, regionálnej alebo vzdialenej od primárneho resekovaného miesta) alebo úmrtie z akejkoľvek príčiny, podľa toho, čo nastalo skôr. Pacienti na liečbe podstúpili vyšetrenie zobrazením na recidívu nádoru každých 12 týždňov počas 2 rokov a minimálne jedno vyšetrenie každých 6 až 12 mesiacov počas 3. až 5. roka. Východiskové charakteristiky boli celkovo vyvážené medzi oboma skupinami. Medián veku bol 62 rokov (rozsah: 26-86) s 36 % vo veku ≥ 65 rokov a 5 % vo veku ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov boli belosi (82 %) a muži (85 %). Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (58 %) alebo 1 (42 %). Pri primárnej vopred špecifikovanej predbežnej analýze (následné sledovanie minimálne 6,2 mesiacov a medián 24,4 mesiacov) štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie DFS u pacientov randomizovaných na nivolumab v porovnaní s placebom. Medián DFS stanovený skúšajúcim bol 22,41 mesiacov (95 % CI: 16,62; 34,00) pre nivolumab oproti 11,04 mesiacom (95 % CI: 8,34; 14,32) pre placebo, HR 0,69 (96,4 % CI: 0,56; 0,86), p-hodnota < 0,0003. Primárna analýza DFS zahŕňala cenzorovanie pre novú protinádorovú liečbu. Výsledky pre DFS s cenzorovaním alebo bez neho pre novú protinádorovú liečbu boli zhodné. V aktualizovanej deskriptívnej analýze DFS s následným sledovaním minimálne 14 mesiacov a mediánom 32,2 mesiacov sa potvrdilo zlepšenie DFS. Výsledky účinnosti z tejto deskriptívnej sekundárnej analýzy sú uvedené v tabuľke 57 a na obrázku 32. Tabuľka 57: Výsledky účinnosti (CA209577) nivolumab (n = 532) placebo(n = 262) Prežívanie bez ochoreniaa s následným sledovaním minimálne 14 mesiacovc Udalosti (%) 268 (50) 171(65) Pomer rizika 95 % CI) b 0,67 (0,55; 0,81) Medián (95 % CI) (mesiace) 22,4 (17,0; 33,6) 10,4 (8,3; 13,9) Výskyt (95 % CI) po 6 mesiacoch 72,6 (68,5; 76,3) 61,5 (55,3; 67,1) Výskyt (95 % CI) po 12 mesiacoch 61,8 (57,4; 65,8) 45,5 (39,3; 51,4) Výskyt (95 % CI) po 24 mesiacoch 48,3 (43,7; 52,8) 36,0 (29,9; 42,0) a Na základe všetkých randomizovaných pacientov. b Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík. c Deskriptívna analýza založená na údajoch uzatvorených: 18. februára 2021. Pravdepodobnosť prežívania bez ochorenia Obrázok 32: Kaplanove-Meierove krivky DFS (CA209577) Prežívanie bez ochorenia (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab 532 433 371 342 307 272 228 194 160 137 106 84 57 34 19 4 4 0 Placebo 262 211 158 134 114 107 88 73 62 50 33 30 18 11 5 3 1 0  Nivolumab (udalosti: 268/532), medián a 95 % CI: 22,41 (16,95; 33,64) - - -- - - Placebo (udalosti: 171/262), medián a 95 % CI: 10,35 (8,31; 13,93) Na základe údajov uzatvorených:18-feb-2021, následné sledovanie minimálne 14 mesiacov Vo finálnej analýze OS s minimálnym následným sledovaním 60 mesiacov bol HR pre OS 0,85 (95,87 % CI: 0,70; 1,04), p-hodnota = 0,1064. Medián OS bol 51,71 (95 % CI: 41,03; 61,63) mesiacov v skupine s nivolumabom v porovnaní s 35,25 (95 % CI: 30,72; 48,76) mesiacov v skupine s placebom. Kaplanove-Meierove krivky pre OS s minimálnym následným sledovaním 60 mesiacov sú uvedené na obrázku 33. Pravdepodobnosť celkového prežívania Obrázok 33: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA209577) Celkové prežívanie (mesiace) Nivolumab 532 501 460 402 354 325 292 278 261 244 230 185 150 111 59 22 1 0 Placebo 262 239 217 195 168 146 127 117 112 105 101 80 64 46 26 8 1 0  Nivolumab (udalosti: 299/532), medián a 95 % CI: 51,71 (41,03; 61,63) - - -- - - Placebo (udalosti: 162/262), medián a 95 % CI: 35,25 (30,72; 48,76) Na základe údajov uzatvorených: 17. decembra 2024, minimálne následné sledovanie 60 mesiacov Adenokarcinóm žalúdka, gastroezofageálneho spojenia alebo pažeráka Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 240 mg každé 2 týždne alebo v dávke 360 mg každé 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou (dávka a schéma nivolumabu zvolená v závislosti od použitého režimu chemoterapie, pozri nižšie) sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii 3. fázy(CA209649). Do štúdie boli zaradení dospelí pacienti (18 rokov alebo starší) s predtým neliečeným pokročilým alebo metastatickým adenokarcinómom žalúdka, gastroezofageálneho spojenia (GEJ) alebo pažeráka, bez predchádzajúcej systémovej liečby (vrátane inhibítorov HER2) a so skóre výkonnostného stavu 0 alebo 1 podľa ECOG. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádorových bunkách a expresia PD-L1 v nádorových bunkách sa stanovila pomocou testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Retrospektívne preskórovanie stavu PD-L1 v nádore pacienta pomocou CPS sa vykonalo s použitím vzoriek nádoru zafarbených na PD-L1 použitých na randomizáciu. Pacienti s nádormi so známou pozitivitou na HER2, ktorí mali východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG ≥ 2, s neliečenými metastázami v centrálnom nervovom systéme alebo ktorí mali aktívne, známe autoimunitné ochorenie alebo podozrenie na autoimunitné ochorenie alebo mali zdravotné stavy vyžadujúce si systémovú imunosupresiu boli zo štúdie vylúčení. Do štúdie bolo zaradených celkovo 643 pacientov so stavom s neurčeným HER2 (40,3 % študovanej populácie). Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu PD-L1 v nádorových bunkách (≥ 1 % oproti < 1 % alebo nezistený), oblasti (Ázia oproti USA oproti zvyšku sveta), výkonnostného stavu podľa ECOG (0 oproti 1) a režimu chemoterapie. Chemoterapia pozostávala z FOLFOXU (fluóruracil, leukovorín a oxaliplatina) alebo CapeOXU (kapecitabín a oxaliplatina). Na liečbu nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou alebo na chemoterapiu bolo celkovo randomizovaných 1 581 pacientov. Z nich 955 pacientov malo PD-L1 CPS ≥ 5; 473 v skupine s nivolumabom plus chemoterapiou a 482 v skupine s chemoterapiou. Pacienti v skupine s nivolumabom plus chemoterapiou dostávali buď nivolumab v dávke 240 mg intravenóznou infúziou počas 30 minút v kombinácii s FOLFOXOM (oxaliplatina v dávke 85 mg/m 2 , leukovorín v dávke 400 mg/m 2 a fluóruracil v dávke 400 mg/m 2 intravenózne na 1. deň a fluóruracil v dávke 1 200 mg/m 2 intravenózne kontinuálnou infúziou počas 24 hodín denne alebo podľa miestneho štandardu na 1. a 2. deň) každé 2 týždne alebo nivolumab v dávke 360 mg intravenóznou infúziou počas 30 minút v kombinácii s CapeOXOM (oxaliplatina v dávke 130 mg/m 2 intravenózne na 1. deň a kapecitabín v dávke 1 000 mg/m 2 perorálne dvakrát denne na 1. až 14. deň) každé 3 týždne. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo iba pri nivolumabe až do 24 mesiacov. U pacientov, ktorí dostávali nivolumab plus chemoterapiu a u ktorých bola chemoterapia prerušená, bolo povolené podávať monoterapiu nivolumabom v dávke 240 mg každé 2 týždne, 360 mg každé 3 týždne alebo 480 mg každé 4 týždne až do 24 mesiacov po začatí liečby. Hodnotenia nádorov sa vykonali každých 6 týždňov a až do 48. týždňa vrátane, potom každých 12 týždňov. Východiskové charakteristiky medzi liečenými skupinami boli celkovo vyvážené. U pacientov s PD-L1 CPS ≥ 5 bol medián veku 62 rokov (rozsah: 18-90), 11 % bolo vo veku ≥ 75 rokov, 71 % boli muži, 25 % boli Aziati a 69 % bolo belochov. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (42 %) alebo 1 (58 %). Lokalizácie nádorov boli rozdelené nasledovne žalúdočné (70 %), GEJ (18 %) a na pažeráku (12 %). Primárnymi hodnotami výsledkov účinnosti boli PFS (pomocou BICR) a OS hodnotené u pacientov s PD-L1 CPS ≥ 5 na základe PD-L1 IHC 28-8 pharmDX. Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi podľa vopred špecifikovaného hierarchického testovania bolo OS u pacientov s PD-L1 CPS ≥ 1 a u všetkých randomizovaných pacientov; ďalšie koncové ukazovatele zahŕňali ORR (BICR) pri PD-L1 CPS ≥ 5 a u všetkých randomizovaných pacientov. V primárnej vopred špecifikovanej analýze s minimálnym sledovaním 12,1 mesiaca sa v štúdii preukázalo štatisticky významné zlepšenie v OS a PFS u pacientov s PD-L1 CPS ≥ 5. Medián OS bol 14,4 mesiaca (95 % CI: 13,1; 16,2) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti 11,1 mesiaca (95 % CI: 10,0; 12,1) pre chemoterapiu (HR = 0,71; 98,4 % CI: 0,59; 0,86; p-hodnota < 0,0001). Medián PFS bol 7,69 mesiacov (95 % CI: 7,03; 9,17) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti 6,05 mesiaca (95 % CI: 5,55; 6,90) pre chemoterapiu (HR = 0,68; 98 % CI: 0,56; 0,81; p-hodnota < 0,0001). ORR bola 60 % (95 % CI: 55; 65) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti 45 % (95 % CI: 40; 50) pre chemoterapiu. Pri aktualizovanej deskriptívnej analýze s minimálnym následným sledovaním 19,4 mesiaca boli zlepšenia OS v súlade s primárnou analýzou. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 58 a na obrázkoch 34 a 35. Tabuľka 58: Výsledky účinnosti u pacientov s PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649) nivolumab + chemoterapia (n = 473) chemoterapia (n = 482) Minimálne následné sledovanie 19,4 mesiaca a Celkové prežívanie Udalosti 344 (73 %) 397 (82 %) Pomer rizika (95 % CI) b 0,69 (0,60; 0,81) Medián (95 % CI) (mesiace) c Výskyt (95 % CI) po 12 mesiacoch 14,4 (13,1; 16,3)57,3 (52,6; 61,6) 11,1 (10,0; 12,1)46,4 (41,8; 50,8) Prežívanie bez progresie d Udalosti 342 (72,3 %) 366 (75,9 %) Pomer rizika (95 % CI) b 0,68 (0,59; 0,79) Medián (95 % CI) (mesiace) c Výskyt (95 % CI) po 12 mesiacoch 8,31 (7,03; 9,26)36,3 (31,7; 41,0) 6,05 (5,55; 6,90)21,9 (17,8; 26,1) nivolumab + chemoterapia (n = 473) chemoterapia (n = 482) Miera objektívnej odpovede, n d,e 227/378 (60 %) 176/390 (45 %) (95% CI) (54,9; 65,0) (40,1; 50,2) Kompletná odpoveď 12,2 % 6,7 % Parciálna odpoveď 47,9 % 38,5 % Trvanie odpovede d,e Medián (95 % CI) (mesiace) c 9,69 (8,25; 12,22) 6,97 (5,62; 7,85) a Deskriptívna analýza založená na údajoch uzatvorených: 04-januára-2021. b Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík. c Kaplanov-Meierov odhad. d Potvrdené pomocou BICR. e Na základe pacientov s merateľným ochorením na začiatku. Pravdepodobnosť prežívania Obrázok 34: Kaplanove-Meierove krivky OS u pacientov s PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649) Celkové prežívanie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab + chemoterapia 473 439 378 314 263 223 187 155 118 78 56 37 23 13 4 0 Chemoterapia 482 421 350 272 213 152 122 92 68 44 28 16 8 2 0 0 △ Nivolumab + chemoterapia (udalosti: 344/473), medián a 95 % CI: 14,42 (13,14; 16,26) - - -- - - Chemoterapia (udalosti: 397/482), medián a 95 % CI: 11,10 (10,02; 12,09) Minimálne následné sledovanie 19,4 mesiaca Pravdepodobnosť prežívania bez progresie Obrázok 35: Kaplanove-Meierove krivky PFS u pacientov s PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649) Prežívanie bez progresie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab + chemoterapia 473 386 259 186 143 115 88 67 47 31 20 11 4 1 0 Chemoterapia 482 328 202 114 81 58 46 30 20 16 12 7 3 0 0 △ Nivolumab + chemoterapia (udalosti: 342/473), medián a 95 % CI: 8,31 (7,03; 9,26) - - -- - - Chemoterapia (udalosti: 397/482), medián a 95 % CI: 6,05 (5,55; 6,90) Minimálne následné sledovanie 19,4 mesiaca Hepatocelulárny karcinóm Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 1 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 3 mg/kg každé 3 týždne počas maximálne 4 dávok, po ktorých nasledovala monoterapia nivolumabom v dávke 480 mg každé 4 týždne v prvej línii liečby neresekovateľného alebo pokročilého hepatocelulárneho karcinómu (HCC) sa hodnotili v randomizovanej aktívne kontrolovanej otvorenej štúdii fázy 3 (štúdia CA2099DW). Štúdia zahŕňala dospelých pacientov (18 rokov alebo starších) s histologicky potvrdeným HCC, ochorením triedy A podľa Childa-Pugha, výkonnostným stavom podľa ECOG 0 alebo 1 a bez predchádzajúcej systémovej liečby pokročilého ochorenia. Ezofagogastroduodenoskopia nebola nariadená pred zaradením. Do štúdie boli zaradení dospelí, ktorých ochorenie nebolo vhodné na chirurgickú a/alebo lokoregionálnu liečbu alebo po nich progredovalo. Predchádzajúca neoadjuvantná alebo adjuvantná systémová liečba bola povolená. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami, predchádzajúcou transplantáciou pečene, hepatálnou encefalopatiou v anamnéze (do 12 mesiacov od randomizácie), klinicky významnými ascitmi, zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, infekciou vírusom HIV alebo aktívnou koinfekciou vírusom hepatitídy B (HBV) a vírusom hepatitídy C (HCV) alebo vírusom HBV a vírusom hepatitídy D (HDV). Randomizácia bola stratifikovaná podľa etiológie (HBV oproti HCV oproti bez vírusu), makrovaskulárnej invázie a/alebo extrahepatálneho šírenia (prítomné alebo absentujúce) a hladín alfa-fetoproteínov (≥ 400 alebo < 400 ng/ml). Celkovo bolo randomizovaných 668 pacientov na podávanie nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom (n = 335) alebo lenvatinibu či sorafenibu podľa voľby skúšajúceho (n = 333). V skupine podľa voľby skúšajúceho dostalo 85 % liečených pacientov lenvatinib a 15 % sorafenib. Pacienti v skupine s nivolumabom plus ipilimumabom dostávali nivolumab v dávke 1 mg/kg každé 3 týždne v kombinácii s ipilimumabom v dávke 3 mg/kg každé 3 týždne počas maximálne 4 dávok, po ktorých nasledovala monoterapia nivolumabom v dávke 480 mg každé 4 týždne. Pacienti v skupine podľa voľby skúšajúceho dostávali buď lenvatinib v dávke 8 mg perorálne denne (v prípade telesnej hmotnosti < 60 kg) alebo v dávke 12 mg perorálne denne (v prípade telesnej hmotnosti ≥ 60 kg), alebo sorafenib v dávke 400 mg perorálne dvakrát denne. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo až do 24 mesiacov. Pacienti, ktorí prerušili kombinovanú liečbu z dôvodu nežiaducej reakcie pripísanej ipilimumabu, mali povolené pokračovať v podávaní nivolumabu ako samotného liečiva. Hodnotenia nádoru sa vykonávali na začiatku liečby, po randomizácii v 9. týždni a 16. týždni, následne každých 8 týždňov až do 48. týždňa a potom každých 12 týždňov až do progresie ochorenia, ukončenia liečby alebo začatia následnej liečby. Východiskové charakteristiky medzi liečenými skupinami boli celkovo vyvážené. Medián veku bol 66 rokov (rozsah: 20 – 89), pričom 53 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov a 16 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov, 53 % pacientov bolo belochov, 44 % bolo Aziatov, 2,2 % bolo černochov a 82 % bolo mužov. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (71 %) alebo 1 (29 %). Tridsaťštyri percent (34 %) pacientov malo infekciu vírusom HBV, 28 % malo infekciu vírusom HCV a 36 % nemalo žiadny dôkaz infekcie vírusom HBV ani HCV. Devätnásť percent (19 %) pacientov malo alkoholovú chorobu pečene a 11 % malo nealkoholovú tukovú chorobu pečenie. Väčšina pacientov mala na začiatku liečby ochorenie BCLC štádia C (73 %), 19 % malo štádium B a 6 % malo štádium A. Pacientov so skóre ochorením 5, 6 a ≥ 7 podľa Childa-Pugha bolo 77 %, 20 % a 3 %, v uvedenom poradí. Celkovo sa u 54 % pacientov vyskytlo extrahepatálne šírenie, u 25 % sa vyskytla makrovaskulárna invázia a 33 % malo hladiny AFP ≥ 400 μg/l. Štúdia preukázala štatisticky významný prínos v OS a ORR u pacientov randomizovaných na nivolumab v kombinácii s ipilimumabom v porovnaní s lenvatinibom alebo sorafenibom podľa voľby skúšajúceho. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 59 a na obrázku 36. Tabuľka 59: Výsledky účinnosti pri HCC v prvej línii liečby (CA2099DW) a nivolumab + ipilimumab (n = 335) lenvatinib alebo sorafenib (n = 333) Celkové prežívanie Udalosti 194 (58 %) 228 (68 %) Medián (mesiace) (95 % CI) 23,7(18,8; 29,4) 20,6(17,5; 22,5) Pomer rizika (95 % CI) b 0,79 (0,65; 0,96) p-hodnota c 0,0180 Celková miera odpovede, n (%) d 121 (36,1) 44 (13,2) (95 % CI) (31,0; 41,5) 9,8 (17,3) p-hodnota e < 0,0001 Kompletná odpoveď (%) 23 (6,9) 6 (1,8) Parciálna odpoveď (%) 98 (29,3) 38 (11,4) Trvanie odpovede (mesiace) d Medián (95 % CI) 30,4(21,2; N.A.) 12,9(10,2; 31,2) a Minimálne následné sledovanie 26,8 mesiacov. Medián následného sledovania 35,2 mesiacov. b Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík. c Na základe stratifikovaného 2-stranného log-rank testu. Hraničné pre štatistickú významnosť: p-hodnota ≤ 0,0257. d Hodnotené podľa BICR pomocou RECIST 1.1. e Na základe stratifikovaného 2-stranného Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu. Hraničné pre štatistickú významnosť: p-hodnota ≤ 0,025. Pravdepodobnosť celkového prežívania Obrázok 36: Kaplanova-Meierova krivka OS u pacientov s HCC v prvej línii liečby (CA2099DW) Celkové prežívanie (mesiace) Počet osôb s rizikom Nivolumab + ipilimumab 335 300 264 239 220 206 179 162 150 137 104 71 42 24 11 8 0 0 Voľba skúšajúceho 333 310 280 245 216 194 164 144 116 106 76 44 34 20 4 3 1 0 ––+–––– Nivolumab + ipilimumab (udalosti: 194/335), medián a 95 % CI: 23,66 (18,33; 29,44) - - -+- - - Lenvatinib alebo sorafenib (udalosti: 228/333), medián a 95 % CI: 20,63 (17,48; 22,54) Pediatrická populácia Otvorená štúdia fázy 1/2 (CA209070) Štúdia CA209070 bola otvorená štúdia fázy 1/2 na potvrdenie a rozšírenie dávky skúšaného nivolumabu ako jedného liečiva a v kombinácii s ipilimumabom s jednou skupinou s pediatrickými a dospievajúcimi pacientmi s rekurentnými alebo refraktérnymi solídnymi alebo hematologickými nádormi zahŕňajúcimi neuroblastóm, osteosarkóm, rabdomyosarkóm, Ewingov sarkóm, pokročilý melanóm, cHL a non-Hodgkinov lymfóm (NHL). Medzi 126 liečenými pacientmi bolo 97 pediatrických pacientov vo veku od 12 mesiacov do < 18 rokov. Z 97 pediatrických pacientov bolo 64 pacientov liečených monoterapiou nivolumabom (v dávke 3 mg/kg podávanej intravenózne počas 60 minút každé 2 týždne) a 33 pacientov bolo liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom (nivolumab v dávke 1 mg/kg alebo 3 mg/kg podávanej intravenózne počas 60 minút v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg podávanej intravenózne počas 90 minút každé 3 týždne počas prvých 4 dávok, po ktorých nasledoval nivolumab v dávke 3 mg/kg ako monoterapia každé 2 týždne). Pacienti dostali buď nivolumab ako monoterapiu s mediánom 2 dávok (rozsah: 1, 89), alebo nivolumab v kombinácii s ipilimumabom s mediánom 2 dávok (rozsah: 1, 24). Hlavnými meranými primárnymi koncovými ukazovateľmi boli bezpečnosť, znášanlivosť a protinádorová aktivita podľa hodnotenia pomocou deskriptívnej ORR a OS. Medzi 64 pediatrickými pacientmi liečenými monoterapiou nivolumabom bolo 60 pacientov s hodnotiteľnou odpoveďou (melanóm n = 1, solídne nádory n = 47 a hematologické nádory n = 12). U 48 pediatrických pacientov s melanómom alebo solídnymi nádormi s hodnotiteľnou odpoveďou na liečbu sa nepozorovali žiadne objektívne odpovede. U 12 pediatrických pacientov s hematologickými nádormi s hodnotiteľnou odpoveďou na liečbu bola ORR 25,0 % (95 % CI: 5,5; 57,2) vrátane 1 kompletnej odpovede v prípade cHL a 2 parciálnych odpovedí, jedna v prípade cHL a druhá v prípade NHL. V deskriptívnych analýzach 64 pediatrických pacientov liečených monoterapiou nivolumabom bol medián OS 6,67 mesiacov (95 % CI: 5,98; NA); 6,14 mesiacov (95 % CI: 5,39; 24,67) u pacientov s melanómom alebo solídnymi nádormi a u pacientov s hematologickými nádormi sa nedosiahol. U 30 pediatrických pacientov (len solídne nádory iné ako melanóm) s hodnotiteľnou odpoveďou liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa nepozorovali žiadne objektívne odpovede. U 33 pediatrických pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom bol v deskriptívnych analýzach medián OS 8,25 mesiacov (95 % CI: 5,45; 16,95). Otvorená štúdia fázy 1b/2 (CA209908) Štúdia CA209908 bola otvorená klinická štúdia fázy 1b/2 so sekvenčnou skupinou s monoterapiou nivolumabom a nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom s pediatrickými a mladými dospelými pacientmi s vysokým stupňom primárnych malignít CNS vrátane difúzneho vnútorného pontínového gliómu (DIPG, diffuse intrinsic pontine glioma), vysokého stupňa gliómu, meduloblastómu, ependymómu a iných rekurentných podtypov vysokého stupňa malignity CNS (napr. pineoblastóm, atypický teratoidný/rabdoidný tumor a embryonálne tumory CNS). Zo 151 pediatrických pacientov (vo veku od ≥ 6 mesiacov do < 18 rokov) zaradených do štúdie sa 77 liečilo monoterapiou nivolumabom (v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne) a 74 sa liečilo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom (nivolumab v dávke 3 mg/kg po ktorom nasledoval ipilimumab v dávke 1 mg/kg každé 3 týždne v 4 dávkach, po ktorých nasledovala monoterapia nivolumabom v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne). Primárne koncové ukazovatele účinnosti boli OS v kohorte DIPG a PFS hodnotené skúšajúcim na základe kritérií RANO pre všetky ostatné typy nádorov. Medián OS v kohorte DIPG bol 10,97 mesiacov (80 % CI: 9,92; 12,16) u pacientov liečených monoterapiou nivolumabom a 10,50 mesiacov (80 % CI: 9,10; 12,32) u pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom. Pre všetky ostatné študované typy pediatrických nádorov CNS sa medián PFS pohyboval od 1,23 do 2,35 mesiacov u pacientov liečených monoterapiou nivolumabom a od 1,45 do 3,09 mesiacov u pacientov liečených nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom. V štúdii sa nepozorovali žiadne objektívne odpovede s výnimkou jedného pacienta s ependymómom liečeného monoterapiou nivolumabom, ktorý mal parciálnu odpoveď. Výsledky OS, PFS a ORR pozorované v štúdii CA209908 nenaznačujú klinicky významné zlepšenie oproti tomu, čo sa očakáva v týchto populáciách pacientov. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s nivolumabom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu malígnych neoplaziem lymfoidného tkaniva (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Bezpečnosť a účinnosť u starších pacientov Medzi staršími (≥ 65 rokov) a mladšími pacientmi (< 65 rokov) sa nehlásili žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti. Údaje od pacientov so SCCHN, adjuvantným melanómom a adjuvantným OC alebo GEJC vo veku 75 rokov alebo starších sú príliš obmedzené na vyvodenie záverov v tejto populácii. Údaje od pacientov s cHL vo veku 65 rokov alebo starších sú príliš obmedzené na vyvodenie záverov o tejto populácii. Údaje od pacientov s MPM preukázali vyšší výskyt závažných nežiaducich reakcií a výskyt ukončenia liečby v dôsledku nežiaducich reakcií u pacientov vo veku 75 rokov alebo starších (68 % a 35 %, v uvedenom poradí) v porovnaní so všetkými pacientmi, ktorí dostávali nivolumab v kombinácii s ipilimumabom (54 % a 28 %, v uvedenom poradí).

⚠️ Upozornenia

Sledovateľnosť Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku. Hodnotenie stavu PD-L1 Na hodnotenie stavu PD-L1 v nádore je dôležité použiť dobre validovanú a robustnú metodológiu. Hodnotenie stavu MSI/MMR Na hodnotenie stavu MSI-H a dMMR v nádore je dôležité použiť dobre validovanú a robustnú metodológiu. Imunitne podmienené nežiaduce reakcie Ak sa nivolumab podáva v kombinácii, pred začatím liečby si prečítajte SPC ostatných liekov kombinovanej liečby.‍‍‍‍‍‍‍ Imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa vyskytli s vyššími frekvenciami, ak sa nivolumab podával v kombinácii s ipilimumabom, v porovnaní s nivolumabom v monoterapii. Imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa vyskytli v podobných frekvenciách, ak sa OPDIVO podávalo v kombinácii s kabozantinibom alebo v kombinácii s brentuximab vedotínom, v porovnaní s nivolumabom v monoterapii. Nižšie odporúčanie pre imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa preto vzťahuje aj na OPDIVO podávané v kombinácii, pokiaľ nie je výslovne uvedené inak. Väčšina imunitne podmienených nežiaducich reakcií sa zlepšila alebo odznela vhodnou liečbou vrátane začatia liečby kortikosteroidmi a modifikácií liečby (pozri časť 4.2 ). Imunitne podmienené nežiaduce reakcie postihujúce viac ako jeden telesný systém sa môžu vyskytnúť súčasne. Pri kombinovanej liečbe sa hlásili aj kardiálne a pľúcne nežiaduce reakcie vrátane pľúcnej embólie. Pred liečbou a pravidelne počas liečby majú byť pacienti nepretržite sledovaní z dôvodu kardiálnych a pulmonálnych nežiaducich reakcií, ako aj z dôvodu klinických prejavov, príznakov a laboratórnych abnormalít indikujúcich poruchy elektrolytov a dehydratáciu. Liečba nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa má ukončiť z dôvodu život ohrozujúcich alebo opakujúcich sa závažných kardiálnych a pulmonálnych nežiaducich reakcií (pozri časť 4.2 ). Pacienti majú byť neustále sledovaní (minimálne 5 mesiacov od poslednej dávky), pretože nežiaduca reakcia po nivolumabe alebo po nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom sa môže vyskytnúť kedykoľvek počas liečby alebo po ukončení liečby. Pri podozrení na imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa má vykonať zodpovedajúce posúdenie na potvrdenie etiológie alebo na vylúčenie iných príčin. Podľa závažnosti nežiaducej reakcie sa má podávanie nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a majú sa podať kortikosteroidy. Ak sa na liečbu nežiaducej reakcie použije imunosupresia kortikosteroidmi, po zlepšení sa má začať postupné znižovanie dávky s trvaním minimálne 1 mesiac. Náhle zníženie dávky môže viesť k zhoršeniu alebo opätovnému výskytu nežiaducej reakcie. Ak aj napriek používaniu kortikosteroidov nastane zhoršenie alebo nedochádza k zlepšeniu, má sa pridať nekortikosteroidná imunosupresívna liečba. Údaje z observačných štúdií naznačujú, že u pacientov s už existujúcim autoimunitným ochorením (autoimmune disease, AID) sa po liečbe inhibítorom imunitného kontrolného bodu môže zvýšiť riziko imunitne podmienených nežiaducich reakcií v porovnaní s rizikom u pacientov bez existujúceho AID. Okrem toho, sa vyskytli časté vzplanutia základného AID, no väčšina z nich bola mierna a zvládnuteľná. Liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa nemá obnoviť dovtedy, kým pacient dostáva imunosupresívne dávky kortikosteroidov alebo inú imunosupresívnu liečbu. Antibiotiká sa majú profylakticky použiť na zabránenie vzniku oportúnnych infekcií u pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu. Pri opätovnom výskyte akejkoľvek závažnej imunitne podmienenej nežiaducej reakcie a pri výskyte akejkoľvek život ohrozujúcej imunitne podmienenej nežiaducej reakcie sa musí liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom natrvalo ukončiť. Imunitne podmienená pneumonitída Pri monoterapii nivolumabom alebo pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom sa pozorovala závažná pneumonitída alebo intersticiálne ochorenie pľúc vrátane smrteľných prípadov (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní z dôvodu prejavov a príznakov pneumonitídy, ako sú rádiografické zmeny (napr. fokálne „ground glass“ opacity, škvrnité infiltráty), dyspnoe a hypoxia. Infekcie a etiológie súvisiacich ochorení sa majú vylúčiť. Pri pneumonitíde 3. alebo 4. stupňa sa musí liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom natrvalo ukončiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 2 až 4 mg/kg/deň. Pri (symptomatickej) pneumonitíde 2. stupňa sa má podávanie nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 mg/kg/deň. Po zlepšení sa môže liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu. Ak aj napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu alebo sa stav nezlepší, dávka kortikosteroidu sa má zvýšiť na dávku zodpovedajúcu metylprednizolónu na 2 až 4 mg/kg/deň a liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa musí natrvalo ukončiť. Imunitne podmienená kolitída Pri monoterapii nivolumabom alebo pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom sa pozorovala závažná hnačka alebo kolitída (pozri časť 4.8 ). Pacienti majú byť sledovaní z dôvodu hnačky a ďalších príznakov kolitídy, ako je bolesť brucha a hlien alebo krv v stolici. Infekcia/reaktivácia cytomegalovírusu (CMV) sa hlásila u pacientov s imunitne podmienenou kolitídou refraktérnou na kortikosteroidy. Majú sa vylúčiť infekčné a iné etiológie hnačky, preto sa musia vykonať príslušné laboratórne testy a ďalšie vyšetrenia. Ak sa potvrdí diagnóza imunitne podmienenej kolitídy refraktérnej na kortikosteroidy, má sa zvážiť pridanie alternatívneho imunosupresíva ku kortikosteroidovej liečbe alebo nahradenie kortikosteroidovej liečby. Z dôvodu hnačky alebo kolitídy 4. stupňa sa musí liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom natrvalo ukončiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň. Z dôvodu hnačky alebo kolitídy 3. stupňa sa má prerušiť monoterapia nivolumabom a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň. Po zlepšení sa môže monoterapia nivolumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu. Ak aj napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu alebo sa stav nezlepší, monoterapia nivolumabom sa musí natrvalo ukončiť. Hnačka alebo kolitída 3. stupňa pozorované pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom si vyžaduje trvalé ukončenie liečby a začatie liečby kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň. Z dôvodu hnačky alebo kolitídy 2. stupňa sa má prerušiť podávanie nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom. Ak hnačka alebo kolitída pretrvávajú majú sa liečiť kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 0,5 až 1 mg/kg/deň. Ak je to potrebné, po zlepšení sa môže liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu. Ak aj napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu stavu alebo sa stav nezlepší, dávka kortikosteroidu sa má zvýšiť na dávku zodpovedajúcu metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň a liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa musí natrvalo ukončiť. Imunitne podmienená hepatitída Pri monoterapii nivolumabom alebo pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom sa pozorovala závažná hepatitída (pozri časť 4.8 ). Pacienti majú byť sledovaní z dôvodu prejavov a príznakov hepatitídy, ako sú vzostupy transaminázy a celkového bilirubínu. Majú sa vylúčiť infekcie a etiológie súvisiacich ochorení. Pri vzostupe transamináz alebo celkového bilirubínu 3. alebo 4. stupňa sa musí liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom natrvalo ukončiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň. Pri vzostupe transamináz alebo celkového bilirubínu 2. stupňa sa má podávanie nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom prerušiť. Pretrvávajúce zvýšenia v týchto laboratórnych hodnotách sa majú liečiť kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 0,5 až mg/kg/deň. Ak je to potrebné, po zlepšení sa môže liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu. Ak aj napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu alebo sa stav nezlepší, má sa dávka kortikosteroidu zvýšiť na dávku zodpovedajúcu metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň a liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa musí natrvalo ukončiť. Imunitne podmienená nefritída a dysfunkcia obličiek Pri liečbe monoterapiou alebo pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom sa pozorovali závažná nefritída a dysfunkcia obličiek (pozri časť 4.8 ). Pacienti majú byť sledovaní z dôvodu prejavov a príznakov nefridíty alebo dysfunkcie obličiek. U väčšiny pacientov sú prítomné asymptomatické zvýšenia kreatinínu v sére. Majú sa vylúčiť etiológie súvisiacich ochorení. Z dôvodu vzostupu kreatinínu v sére 4. stupňa sa musí liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom natrvalo ukončiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň. Z dôvodu vzostupu kreatinínu v sére 2. alebo 3. stupňa sa má podávanie nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 0,5 až 1 mg/kg/deň. Po zlepšení sa môže liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu. Ak aj napriek začatiu liečby kortikosteroidmi dôjde k zhoršeniu alebo sa stav nezlepší, má sa dávka kortikosteroidu zvýšiť na dávku zodpovedajúcu metylprednizolónu 1 až mg/kg/deň a liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa musí natrvalo ukončiť. Imunitne podmienené endokrinopatie Pri monoterapii nivolumabom alebo pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom sa pozorovali závažné endokrinopatie zahŕňajúce hypotyreózu, hypertyreózu, nedostatočnosť nadobličiek (vrátane sekundárnej adrenokortikálnej insuficiencie), hypofyzitídu (vrátane hypopituitarizmu), diabetes mellitus a diabetickú ketoacidózu (pozri časť 4.8 ). Pacienti majú byť monitorovaní z dôvodu klinických prejavov a príznakov endokrinopatií a z dôvodu hyperglykémie a zmien vo funkcii štítnej žľazy (na začiatku liečby, periodicky počas liečby a podľa toho, ako je indikované na základe klinického hodnotenia). U pacientov sa môže vyskytnúť únava, bolesť hlavy, zmeny duševného stavu, bolesť brucha, nezvyčajné prejavy čriev a hypotenzia alebo nešpecifické príznaky, ktoré môžu pripomínať iné príčiny, ako sú metastázy v mozgu alebo základné ochorenie. Pokiaľ sa nezistila iná etiológia, príznaky alebo prejavy endokrinopatií sa majú považovať za imunitne podmienené. Z dôvodu symptomatického hypotyreoidizmu sa má liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a ak je to potrebné má sa začať substitučné podávanie tyreoidného hormónu. Z dôvodu symptomatickej hypertyreózy sa má liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a ak je to potrebné má sa začať tyreostatická liečba. Pri podozrení akútneho zápalu štítnej žľazy sa má zvážiť aj podanie kortikosteroidov v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň. Ak je to potrebné, po zlepšení sa môže liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu. V sledovaní funkcie štítnej žľazy sa má pokračovať, aby sa zaručilo, že sa používa vhodné substitučné podávanie hormónu. Liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa musí natrvalo ukončiť pri život ohrozujúcom hypertyreoidizme alebo hypotyreoidizme. Z dôvodu symptomatickej nedostatočnosti nadobličiek 2. stupňa sa má liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a ak je to potrebné má sa začať substitučné podávanie fyziologického kortikosteroidu. Liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa musí natrvalo ukončiť pri závažnej (3. stupeň) alebo život ohrozujúcej (4. stupeň) nedostatočnosti nadobličiek. V sledovaní funkcie nadobličiek a hladín hormónov sa má pokračovať, aby sa zaručilo, že sa používa vhodné substitučné podávanie kortikosteroidu. Z dôvodu symptomatickej hypofyzitídy 2. alebo 3. stupňa sa má liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a ak je to potrebné má sa začať substitučné podávanie hormónu. Pri podozrení akútneho zápalu hypofýzy sa má zvážiť aj podanie kortikosteroidov v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň. Ak je to potrebné, po zlepšení sa môže liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu. Liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa musí natrvalo ukončiť pri život ohrozujúcej (4. stupeň) hypofyzitíde. V sledovaní funkcie hypofýzy a hladín hormónov sa má pokračovať, aby sa zaručilo, že sa používa vhodné substitučné podávanie hormónu. Z dôvodu symptomatického diabetu sa má liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a ak je to potrebné má sa začať substitučné podávanie inzulínu. V sledovaní cukru v krvi sa má pokračovať, aby sa zaručilo, že sa používa vhodné substitučné podávanie inzulínu. Liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa musí natrvalo ukončiť pri život ohrozujúcej cukrovke. Imunitne podmienené kožné nežiaduce reakcie Pri liečbe nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a menej často pri nivolumabe monoterapii sa pozorovala závažná vyrážka (pozri časť 4.8 ). Pri vyrážke 3. stupňa sa má liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a pri vyrážke 4. stupňa sa má ukončiť. Závažná vyrážka sa má liečiť vysokými dávkami kortikosteroidu v dávke zodpovedajúcej metylprednizolónu 1 až 2 mg/kg/deň. Pozorovali sa zriedkavé prípady SJS a TEN, niektoré z nich so smrteľným následkom. Ak sa objavia príznaky alebo prejavy SJS alebo TEN, liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom sa má ukončiť a pacient sa má poslať na špecializovanú jednotku na posúdenie a liečbu. Ak sa u pacienta pri používaní nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom vyvinul SJS alebo TEN, odporúča sa trvalé ukončenie liečby (pozri časť 4.2 ). Ak sa zvažuje použitie nivolumabu u pacientov, ktorí mali v minulosti pri predchádzajúcej liečbe inými imunostimulačnými protinádorovými látkami závažnú alebo život ohrozujúcu kožnú nežiaducu reakciu, je potrebná opatrnosť. Ďalšie imunitne podmienené nežiaduce reakcie V klinických skúšaniach pri rôznych dávkach a typoch nádorov sa u menej ako 1 % pacientov liečených nivolumabom v monoterapii alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom hlásili nasledovné imunitne podmienené nežiaduce reakcie: pankreatitída, uveitída, demyelinizácia, autoimunitná neuropatia (zahŕňajúca parézu tvárového a odťahujúceho nervu), Guillainov-Barrého syndróm, myasténia gravis, myastenický syndróm, aseptická meningitída, encefalitída, gastritída, sarkoidóza, duodenitída, myozitída, myokarditída, rabdomyolýza a myelitída. Po uvedení lieku na trh sa hlásili prípady Vogtovho-Koyanagiho-Haradovho syndrómu, hypoparatyreózy a neinfekčnej cystitídy (pozri časti 4.2 a 4.8 ). Z dôvodu podozrenia imunitne podmienených nežiaducich reakcií sa má vykonať zodpovedajúce vyhodnotenie, aby sa potvrdila etiológia alebo aby sa vylúčili iné príčiny. Na základe závažnosti nežiaducej reakcie sa má liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom prerušiť a majú sa podať kortikosteroidy. Po zlepšení sa môže liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom obnoviť po postupnom znížení dávky kortikosteroidu. Z dôvodu akejkoľvek závažnej imunitne podmienenej nežiaducej reakcie, ktorá sa opakovane vyskytne a z dôvodu akejkoľvek život ohrozujúcej imunitne podmienenej nežiaducej reakcie sa liečba nivolumabom alebo nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom musí natrvalo ukončiť. Po nivolumabe alebo nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom sa hlásili prípady myotoxicity (myozitída, myokarditída a rabdomyolýza), niektoré so smrteľným následkom. Ak sa u pacienta vyvinú prejavy a príznaky myotoxicity, má sa vykonať dôkladné sledovanie a pacient sa má bez omeškania odoslať špecialistovi na posúdenie a liečbu. Na základe závažnosti myotoxicity sa má podávanie nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom prerušiť alebo ukončiť (pozri časť 4.2 ) a má sa začať vhodná liečba. Diagnóza myokarditídy si vyžaduje vysoký index podozrenia. Pacienti s kardiálnymi alebo kardiopulmonárnymi príznakmi sa majú posúdiť z dôvodu možnej myokarditídy. Ak je podozrenie na myokarditídu, má sa okamžite začať podávať vysoká dávka steroidov (prednizón v dávke 1 až 2 mg/kg/deň alebo metylprednizolón v dávke 1 až 2 mg/kg/deň) a okamžite sa má začať konzultácia na kardiológii so začatím diagnostického vyšetrenia podľa súčasných klinických postupov. Po potvrdení diagnózy myokarditídy sa má podávanie nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom prerušiť alebo natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2 ). U pacientov liečených inhibítormi PD-1 bola po uvedení lieku na trh hlásená rejekcia transplantovaného solídneho orgánu. Liečba nivolumabom môže u príjemcov transplantovaného solídneho orgánu zvýšiť riziko rejekcie. U týchto pacientov treba zvážiť prínos liečby nivolumabom v porovnaní s rizikom možnej rejekcie orgánu. Hemofagocytujúca lymfohistiocytóza (HLH) bola pozorovaná pri použití nivolumabu v monoterapii a pri použití nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom. Je potrebná opatrnosť v prípade, ak je nivolumab podávaný v monoterapii alebo v kombinácii s ipilimumabom. Ak je HLH potvrdená, podávanie nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom sa má ukončiť a má sa začať s liečbou HLH. Reakcie na infúziu V klinických skúšaniach s nivolumabom alebo s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom alebo s inými terapeutickými látkami sa hlásili reakcie na infúziu vrátane závažných reakcií na infúziu (pozri časť 4.8 ). V prípade závažnej alebo život ohrozujúcej reakcie na infúziu sa musí infúzia nivolumabu alebo nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom alebo inou terapeutickou látkou ukončiť a musí sa podať zodpovedajúca medicínska liečba. Pacientom s miernou alebo stredne závažnou reakciou na infúziu sa nivolumab alebo nivolumab v kombinácii s ipilimumabom alebo inými terapeutickými látkami môže podávať pri dôkladnom sledovaní a po použití premedikácie v súlade s lokálnymi liečebnými postupmi profylaxie reakcií na infúziu. Opatrenia špecifické pre ochorenie Pokročilý melanóm Pacienti s východiskovým skóre výkonnostného stavu ≥ 2, aktívnymi metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami, autoimunitným ochorením a pacienti, ktorí dostali systémové imunosupresíva pred zaradením do štúdie boli z pivotných klinických skúšaní s nivolumabom alebo s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1 ). Pacienti s okulárnym/uveálnym melanómom boli z pivotných klinických skúšaní s melanómom vylúčení. Navyše zo štúdie CA209037 boli vyradení pacienti, ktorí mali nežiaducu reakciu 4. stupňa, ktorá súvisela s liečbou proti CTLA-4 (pozri časť 5.1 ). Pacienti s východiskovým skóre výkonnostného stavu 2, liečenými leptomeningeálnymi metastázami, okulárnym/uveálnym melanómom, autoimunitným ochorením a pacienti, ktorí mali 3. - 4. stupeň nežiaducej reakcie, ktorá súvisela s predchádzajúcou liečbou anti-CTLA-4 boli zaradení do štúdie CA209172 (pozri časť 5.1 ). V prípade chýbajúcich údajov u pacientov, ktorí dostávali systémové imunosupresíva pred vstupom do štúdie a u pacientov s aktívnymi metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami sa má u týchto populácií nivolumab použiť s opatrnosťou po starostlivom posúdení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe. V porovnaní s monoterapiou nivolumabom sa predĺženie PFS pre kombináciu nivolumabu s ipilimumabom potvrdilo iba u pacientov s nízkou expresiou PD-L1 v nádore. U pacientov s vysokou expresiou PD-L1 (PD-L1 ≥ 1 %) v nádore bolo zlepšenie OS podobné medzi nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a nivolumabom v monoterapii. Pred začatím liečby kombináciou, sa lekárom odporúča starostlivo vyhodnotiť každého pacienta a charakteristiky nádoru so zohľadnením pozorovaných prínosov a toxicity kombinácie v porovnaní s nivolumabom monoterapiou (pozri časti 4.8 a 5.1 ). Použitie nivolumabu u pacientov s melanómom s rýchlo progredujúcim ochorením Pred začatím liečby u pacientov s rýchlo progredujúcim ochorením majú lekári zvážiť oneskorený nástup účinku nivolumabu (pozri časť 5.1 ). Adjuvantná liečba melanómu K dispozícii nie sú údaje o adjuvantnej liečbe pacientov s melanómom s nasledovnými rizikovými faktormi (pozri časti 4.5 a 5.1 ): pacienti s predchádzajúcim autoimunitným ochorením a akýmkoľvek stavom vyžadujúcim si systémovú liečbu buď kortikosteroidmi (≥ 10 mg prednizónu alebo jeho ekvivalentu denne) alebo inými imunosupresívnymi liekmi, pacienti s predchádzajúcou liečbou melanómu (okrem pacientov s chirurgickým výkonom, s adjuvantnou rádioterapiou po neurochirurgickej resekcii z dôvodu lézií v centrálnom nervovom systéme a s predchádzajúcou adjuvantnou liečbou interferónom ukončenou ≥ 6 mesiacov pred randomizáciou), pacienti liečení predchádzajúcou liečbou protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, alebo anti CTLA-4 (vrátane ipilimumabu alebo akejkoľvek inej protilátky alebo liečiva špecificky zameranému na súbežnú stimuláciu T buniek alebo kontrolný bod dráh), jedinci vo veku do 18 rokov. Pri absencii údajov sa má v týchto populáciách nivolumab používať s opatrnosťou po starostlivom individuálnom zvážení možného prínosu oproti riziku. Nemalobunkový karcinóm pľúc Prvá línia liečby NSCLC Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, symptomatickým intersticiálnym ochorením pľúc, medicínskymi stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, s aktívnymi (neliečenými) metastázami v mozgu, ktorí dostali predchádzajúcu systémovú liečbu z dôvodu pokročilého ochorenia, alebo ktorí mali citlivosť na mutácie EGFR alebo translokácie ALK boli z pivotného klinického skúšania prvej línie liečby NSCLC vyradení (pozri časti 4.5 a 5.1 ). U starších pacientov (≥ 75 rokov) sú dostupné obmedzené údaje (pozri časť 5.1 ). U týchto pacientov sa má nivolumab v kombinácii s ipilimumabom a chemoterapiou používať s opatrnosťou po starostlivom individuálnom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku. Liečba NSCLC po predchádzajúcej chemoterapii Pacienti s východiskovým skóre výkonnostného stavu ≥ 2, aktívnymi metastázami v mozgu alebo autoimunitným ochorením, symptomatickým intersticiálnym ochorením pľúc a pacienti, ktorí dostali systémové imunosupresíva pred zaradením do štúdie boli z pivotných klinických skúšaní s NSCLC vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1 ). Pacienti s východiskovým skóre výkonnostného stavu 2 boli zaradení do štúdie CA209171 (pozri časť 5.1 ). V prípade chýbajúcich údajov u pacientov s autoimunitným ochorením, symptomatickým intersticiálnym ochorením pľúc, aktívnymi metastázami v mozgu a u pacientov, ktorí dostávali systémové imunosupresíva pred vstupom do štúdie sa má u týchto populácií nivolumab použiť s opatrnosťou po starostlivom posúdení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe. Pred začatím liečby u pacientov s horšími prognostickými znakmi a/alebo agresívnym ochorením majú lekári zvážiť oneskorený nástup účinku nivolumabu. Pri neskvamóznom NSCLC sa pozoroval vyšší počet úmrtí v priebehu 3 mesiacov pri nivolumabe v porovnaní s docetaxelom. Faktory spojené so skorými úmrtiami boli horšie prognostické faktory a/alebo agresívnejšie ochorenie v kombinácii s nízkou expresiou PD-L1 v nádore alebo bez jeho expresie (pozri časť 5.1 ). Neoadjuvantná liečba NSCLC Pacienti s východiskovým stavom výkonnostného skóre ≥ 2, aktívnym autoimunitným ochorením, symptomatickým intersticiálnym ochorením pľúc, zdravotným stavom vyžadujúcim systémovú imunosupresiu, neresekovateľným alebo metastatickým ochorením, ktorí predtým dostali protinádorovú liečbu resekovateľného ochorenia alebo ktorí mali známe mutácie EGFR alebo translokácie ALK, boli z pivotného skúšania zahŕňajúceho neoadjuvantnú liečbu resekovateľného NSCLC vylúčení (pozri časť 5.1 ). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab v kombinácii s chemoterapiou používať s opatrnosťou po starostlivom individuálnom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku. Neoadjuvantná a adjuvantná liečba nemalobunkového karcinómu pľúc Pacienti s východiskovým stavom výkonnostného skóre ≥ 2, periférnou neuropatiou 2. alebo vyššieho stupňa, aktívnym autoimunitným ochorením, symptomatickým intersticiálnym ochorením pľúc, zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, neresekovateľným alebo metastatickým ochorením, ktorí predtým dostali protinádorovú liečbu resekovateľného ochorenia, mutáciou EGFR alebo so známymi translokáciami ALK alebo ktorí mali metastázy v mozgu boli z pivotného skúšania zahŕňajúceho neoadjuvantnú a adjunavtnú liečbu NSCLC vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1 ). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab v kombinácii s chemoterapiou používať s opatrnosťou po starostlivom individuálnom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku. Malígny mezotelióm pleury Pacienti s nerozvinutým mezoteliómom peritonea, perikardu, semenníkov alebo steny pošvy, intersticiálnym ochorením pľúc, aktívnym autoimunitným ochorením, zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu a metastázami v mozgu (pokiaľ neboli chirurgicky odstránené alebo liečené stereotaxickou rádioterapiou a boli bez rozvoja do 3 mesiacov pred zaradením do štúdie) boli vylúčení z pivotného skúšania v liečbe prvej línie MPM (pozri časti 4.5 a 5.1 ). Vzhľadom na chýbajúce údaje sa má nivolumab v kombinácii s ipilimumabom používať v týchto populáciách s opatrnosťou po starostlivom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe. Karcinóm z renálnych buniek Nivolumab alebo nivolumab v kombinácii s ipilimumabom Pacienti so súbežnými metastázami v mozgu, aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu alebo s ich akoukoľvek anamnézou boli z klinických skúšaní s nivolumabom alebo s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1 ). Pri nedostupnosti údajov sa má v týchto populáciách nivolumab alebo nivolumab v kombinácii s ipilimumabom používať s opatrnosťou po starostlivom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe. Nivolumab v kombinácii s kabozantinibom Pacienti s akýmikoľvek aktívnymi metastázami v mozgu, autoimunitným ochorením, alebo zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu boli z klinických skúšaní s nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1 ). Pri nedostupnosti údajov sa má v týchto populáciách nivolumab v kombinácii s kabozantinibom používať s opatrnosťou po starostlivom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe. Ak sa nivolumab podával s kabozantinibom, u pacientov s pokročilým RCC sa hlásili vyššie miery výskytu zvýšených hladín ALT a AST 3. a 4. stupňa v porovnaní s monoterapiou nivolumabom (pozri časť 4.8 ). Pečeňové enzýmy sa majú monitorovať pred začatím liečby a pravidelne počas liečby. Pri oboch liekoch sa má postupovať podľa medicínskych pokynov liečby (pozri časť 4.2 a prečítajte si SPC kabozantinibu). Klasický Hodgkinov lymfóm Monoterapia nivolumabom Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením a symptomatickým intersticiálnym ochorením pľúc boli z klinických skúšaní s cHL vylúčení (pozri časť 5.1 ). Pri absencii údajov sa má nivolumab používať v týchto populáciách s opatrnosťou po dôkladnom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnej báze. Nivolumab v kombinácii s brentuximab vedotínom Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, s nodulárnym Hodgkinovým lymfómom s prevahou lymfocytov, a ktorí boli predtým vystavení anti-PD1, anti-PDL1, anti-PD-L2, anti-CD137 alebo anti-CTLA-4 protilátke alebo akejkoľvek inej protilátke alebo lieku špecificky zameranému na súbežnú stimuláciu T-buniek alebo kontrolné body, boli vylúčení z klinického skúšania nivolumabu v kombinácii s brentuximab vedotínom pri liečbe cHL (pozri časť 5.1 ). Komplikácie alogénnej transplantácie hematopoietických kmeňových buniek (Haematopoietic stem cell transplant, HSCT) pri klasickom Hodgkinovom lymfóme Prípady akútnej reakcie štepu proti hostiteľovi (acute graft-versus-host-disease, aGVHD) a mortality súvisiacej s transplantáciou (transplant related mortality, TRM) sa pozorovali pri následnom sledovaní pacientov s cHL podstupujúcich alogénnu HSCT po predchádzajúcej expozícii nivolumabu. Od prípadu k prípadu sa má vykonať dôkladné zváženie možných prínosov HSCT a možného zvýšenia rizika komplikácií súvisiacich s transplantáciou (pozri časť 4.8 ). Po uvedení lieku na trh sa u pacientov liečených nivolumabom po alogénnej HSCT hlásil náhly nástup a závažná GVHD, niektoré so smrteľným následkom. Liečba nivolumabom môže zvýšiť riziko závažnej GVHD a úmrtia u pacientov, ktorí predtým podstúpili alogénnu HSCT, najmä u tých, ktorí majú prechádzajúcu GVHD v anamnéze. U týchto pacientov sa má zvážiť prínos liečby nivolumabom oproti možnému riziku (pozri časť 4.8 ). Karcinóm hlavy a krku Pacienti s východiskovým stavom výkonnostného skóre ≥ 2, aktívnymi metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami, aktívnym autoimunitným ochorením, zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, alebo s karcinóm nosohltana alebo slinnej žľazy ako primárnych nádorových miest boli z klinického skúšania s SCCHN vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1 ). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab používať s opatrnosťou po starostlivom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe. Pred začatím liečby u pacientov s horšími prognostickými znakmi a/alebo agresívnym ochorením majú lekári zvážiť oneskorený nástup účinku nivolumabu. Pri karcinóme hlavy a krku sa pozoroval vyšší počet úmrtí v priebehu 3 mesiacov pri nivolumabe v porovnaní s docetaxelom. Faktory spojené so skorými úmrtiami boli výkonnostný stav podľa ECOG, rýchlo progredujúce ochorenie po predchádzajúcej liečbe platinou a vysoká nádorová záťaž. Uroteliálny karcinóm Liečba pokročilého uroteliálneho karcinómu Pacienti s východiskovým stavom výkonnostného skóre ≥ 2, aktívnymi metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami, aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, boli z klinických skúšaní s uroteliálnym karcinómom vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1 ). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab používať s opatrnosťou po starostlivom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe. Adjuvantná liečba uroteliálneho karcinómu Pacienti s východiskovým stavom výkonnostného skóre ≥ 2 (okrem pacientov s východiskovým stavom výkonnostného skóre 2, ktorí nedostali neoadjuvantnú chemoterapiu založenú na cisplatine a sú považovaní za nevhodných na adjuvantnú chemoterapiu cisplatinou), dokázaným ochorením po chirurgickom výkone, aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, boli z klinického skúšania adjuvantnej liečby uroteliálneho karcinómu vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1 ). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab používať s opatrnosťou po starostlivom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe. Kolorektálny karcinóm s dMMR alebo s MSI-H Pacienti s východiskovým stavom výkonnostného skóre ≥ 2, aktívnymi metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami, aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, boli z klinického skúšania s metastatickým CRC s dMMR alebo s MSI-H vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1 ). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab v kombinácii s ipilimumabom používať s opatrnosťou po starostlivom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe. Karcinóm ezofageálnych skvamóznych buniek Prvá línia liečby OSCC Pacienti s východiskovým stavom výkonnostného skóre ≥ 2, akýmikoľvek súbežnými metastázami v mozgu v anamnéze, aktívnym autoimunitným ochorením, zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu alebo s vysokým rizikom krvácania alebo fistuly v dôsledku zjavnej invázie nádoru do orgánov lokalizovaných v blízkosti nádoru pažeráka, boli z klinického skúšania s OSCC vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1 ). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov, nivolumab v kombinácii s ipilimumabom alebo chemoterapiou používať s opatrnosťou po starostlivom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku na individuálnom základe. V klinickom skúšaní prvej línie liečby OSCC sa po nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom v porovnaní s chemoterapiou pozoroval vyšší počet úmrtí v priebehu 4 mesiacov. Pred začatím liečby u pacientov s horšími prognostickými znakmi a/alebo agresívnym ochorením majú lekári zvážiť oneskorený nástup účinku nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom (pozri časť 5.1 ). Liečba OSCC po predchádzajúcej prvej línii chemoterapie Väčšina klinických údajov dostupných pre karcinóm ezofageálnych skvamóznych buniek je od pacientov ázijského pôvodu (pozri časť 5.1 ). Pacienti s východiskovým skóre výkonnostného stavu ≥ 2, s metastázami v mozgu, ktoré boli symptomatické alebo si vyžadovali terapiu, so zjavnou inváziou nádoru do orgánov lokalizovaných v blízkosti ezofágu (napr. aorta alebo dýchací trakt), s aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu boli z klinickej štúdie s OSCC vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1 ). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab používať s opatrnosťou po starostlivom individuálnom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku. Pred začatím liečby u pacientov s OSCC majú lekári zvážiť oneskorený nástup účinku nivolumabu. Vyšší počet úmrtí v priebehu 2,5 mesiaca po randomizácii sa pozoroval pri nivolumabe v porovnaní s chemoterapiou. Žiadny špecifický faktor (faktory) spojený so skorými úmrtiami nebolo možné identifikovať (pozri časť 5.1 ). Adjuvantná liečba karcinómu ezofágu alebo gastroezofageálneho spojenia Pacienti s východiskovým skóre výkonnostného stavu ≥ 2, ktorí pred chirurgickým výkonom nepodstúpili súbežnú chemorádioterapiu (CRT), s resekovateľným ochorením v štádiu IV, aktívnym autoimunitným ochorením alebo so zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, boli z klinickej štúdie s karcinómom ezofágu a gastroezofageálneho spojenia vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1 ). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab používať s opatrnosťou po starostlivom individuálnom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku. Adenokarcinóm žalúdka, gastroezofageálneho spojenia alebo pažeráka Pacienti, ktorí mali východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG ≥ 2, neliečené metastázy v centrálnom nervovom systéme, aktívne, známe autoimunitné ochorenie alebo podozrenie na autoimunitné ochorenie alebo zdravotné stavy vyžadujúce si systémovú imunosupresiu, boli z klinickej štúdie s adenokarcinómom žalúdka, GEJ alebo pažeráka vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1 ). V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab v kombinácii s chemoterapiou používať s opatrnosťou po starostlivom individuálnom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku. Zo štúdie CA209649 boli vylúčení pacienti so známym pozitívnym stavom na HER2. Do štúdie mohli vstúpiť pacienti s neurčeným stavom a predstavovali 40,3 % pacientov (pozri časť 5.1 ). Hepatocelulárny karcinóm Pacienti, ktorí mali východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG ≥ 2, predchádzajúcu transplantáciu pečene, ochorenie pečene v štádiu C podľa Childa-Pugha, anamnézu súbežných metastáz v mozgu, anamnézu hepatálnej encefalopatie (do 12 mesiacov od randomizácie), klinicky významné ascity, infekciu vírusom HIV alebo aktívnu koinfekciu vírusom hepatitídy B (hepatitis B virus, HBV) a vírusom hepatitídy C (hepatitis C virus, HCV) alebo vírusom HBV a vírusom hepatitídy D (hepatitis D virus, HDV), aktívne autoimunitné ochorenie alebo zdravotné stavy vyžadujúce si systémovú imunosupresiu, boli z klinickej štúdie s HCC vylúčení (pozri časti 4.5 a 5.1 ). U pacientov s HCC so štádiom ochorenia B podľa Childa-Pugha sú k dispozícii obmedzené údaje. V týchto populáciách sa má pri absencii údajov nivolumab v kombinácii s ipilimumabom nasledovaný nivolumabom používať s opatrnosťou po starostlivom individuálnom zvážení pomeru potenciálneho prínosu oproti riziku. Pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom v porovnaní s lenvatinibom alebo sorafenibom sa v priebehu 6 mesiacov pozoroval v prípade HCC vyšší počet úmrtí. Vyššie riziko úmrtia sa môže spájať so zlými prognostickými faktormi. Pred začatím liečby nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom u pacientov s horšími prognostickými faktormi musia lekári zvážiť toto riziko. Pacienti na diéte s kontrolovaným príjmom sodíka Každý ml tohto lieku obsahuje 0,1 mmol (alebo 2,5 mg) sodíka. Tento liek obsahuje 10 mg sodíka v 4 ml injekčnej liekovke, 25 mg sodíka v 10 ml injekčnej liekovke, 30 mg sodíka v 12 ml injekčnej liekovke alebo 60 mg sodíka v 24 ml injekčnej liekovke, čo zodpovedá 0,5 %, 1,25 %, 1,5 % alebo 3 %, v uvedenom poradí, WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu. Príjem sodíka sa môže líšiť v prípade, že sa v krokoch riedenia použije chlorid sodný. OPDIVO obsahuje polysorbát 80 (E433) Tento liek obsahuje 0,94 mg polysorbátu 80 v každej 4 ml injekčnej liekovke; 2,14 mg polysorbátu 80 v každej 10 ml injekčnej liekovke; 2,6 mg polysorbátu 80 v každej 12 ml injekčnej liekovke a 5,0 mg polysorbátu 80 v každej 24 ml injekčnej liekovke. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie. Karta pacienta Všetci lekári predpisujúci OPDIVO musia byť oboznámení s informáciami pre lekára a pokynmi liečby. Predpisujúci lekár musí s pacientom prediskutovať riziká liečby OPDIVOM. Pri každom predpísaní lieku dostane pacient Kartu pacienta.

OPDIVO 10 mg/ml Infúzny koncentrát

User Reviews