Rystiggo 140 mg/ml Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory neonatálneho Fc receptora (FcRn), ATC kód: L04AL02. Mechanizmus účinku Rozanolixizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka IgG4, ktorá znižuje sérovú koncentráciu IgG inhibíciou väzby IgG na FcRn, receptor, ktorý za fyziologických podmienok chráni IgG pred intracelulárnou degradáciou a recykluje IgG späť na bunkový povrch. Rovnakým mechanizmom rozanolixizumab znižuje koncentráciu patogénnych autoprotilátok IgG spojených s gMG. Podľa klinických údajov sa pri rozanolixizumabe nezistil žiadny klinicky relevantný vplyv na hladiny albumínu, ktorý sa viaže na inom mieste na FcRn. Farmakodynamické účinky V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s gMG viedlo týždenné subkutánne podávanie rozanolixizumabu v odporúčanej dávke (pozri časť 4.2 ) k rýchlemu a trvalému zníženiu celkových sérových koncentrácií IgG s výrazným znížením IgG o 45 % v porovnaní s východiskovou hodnotou v priebehu 1 týždňa a s maximálnym poklesom o 73 % približne o 3 týždne. Po ukončení podávania sa koncentrácie IgG vrátili na východiskové hladiny približne do 8 týždňov. Podobné zmeny sa pozorovali aj počas ďalších cyklov štúdie. Zníženie celkovej hladiny IgG rozanolixizumabom u pacientov s pozitívnymi neutralizačnými protilátkami sa nelíšilo od pacientov, ktorí boli negatívni na protilátky proti lieku (pozri časť 4.4 ). Klinická účinnosť a bezpečnosť Bezpečnosť a účinnosť rozanolixizumabu sa hodnotili u pacientov s gMG v pivotnej štúdii MG0003 fázy 3. Dlhodobá bezpečnosť, znášanlivosť a účinnosť rozanolixizumabu sa hodnotili v 2 štúdiách fázy 3 s nezaslepeným rozšírením (OLE) s 1 rozšírením OLE (MG0007), kde sa podával rozanolixizumab v rámci 6-týždňových liečebných cyklov na základe klinických potrieb. Štúdia MG0003 V štúdii MG0003 sa hodnotilo 200 pacientov počas maximálne 18 týždňov, pričom pacienti boli randomizovaní na užívanie dávok rozanolixizumabu titrovaných podľa telesnej hmotnosti, ktoré boli ekvivalentom dávky približne (≈) 7 mg/kg (zodpovedajúcej odporúčanej dávke, pozri časť 4.2 ) alebo vyššej dávky, alebo placeba. Liečba pozostávala z 1 dávky týždenne počas 6 týždňov, po ktorej nasledovalo 8-týždňové observačné obdobie. V tejto štúdii museli pacienti pri skríningu spĺňať nasledujúce hlavné kritériá: vek najmenej 18 rokov, telesná hmotnosť najmenej 35 kg, diagnóza gMG a prítomnosť autoprotilátok proti AChR alebo MuSK, trieda II až IVa podľa MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America; Americká nadácia pre myasténiu gravis), skóre MG-ADL (MG-Activities of Daily Living; Činnosti každodenného života pri myasténii gravis, meranie na základe PRO [Patient Reported Outcome; výsledku hláseného pacientom]) najmenej 3 (s ≥ 3 bodmi pri neočných príznakoch), skóre QMG (Quantitative Myasthenia Gravis; Kvantitatívne skóre myasténie gravis) najmenej 11, v prípade liečby gMG stabilná dávka pred východiskovým stavom a počas trvania štúdie (okrem inhibítorov cholínesterázy), možnosť dodatočnej liečby, ako je IVIg a/alebo PLEX. Pacienti nesmeli vstúpiť do štúdie, ak mali: celkovú sérovú hladinu IgG ≤ 5,5 g/l alebo absolútny počet neutrofilov < 1 500 buniek/mm 3 , klinicky relevantnú aktívnu infekciu alebo závažné infekcie, mykobakteriálne infekcie, hepatitídu typu B, hepatitídu typu C, infekcie HIV, ak absolvovali liečbu PLEX, IVIg 1 mesiac a monoklonálnymi protilátkami 3 až 6 mesiacov pred začatím liečby. Primárnym ukazovateľom bola zmena oproti východiskovému stavu v 43. deň v skóre MG-ADL. Medzi sekundárne ukazovatele účinnosti patrili zmena oproti východiskovému stavu v 43. deň v skóre MG-C (kompozitné skóre myasténie gravis) a skóre QMG. Odpoveď v tejto štúdii bola definovaná ako zlepšenie skóre MG-ADL o najmenej 2,0 bodu v 43. deň v porovnaní s východiskovou hodnotou liečebného cyklu. Demografické údaje pacientov a východiskové charakteristiky ochorenia boli vo všeobecnosti vyvážené v rámci liečebných skupín. Väčšina pacientov boli ženy (60,5 %), mala menej ako 65 rokov (75,5 %), boli prevažne bielej (68,0 %) alebo ázijskej (10,5 %) rasy a vykazovala gMG triedy II alebo III podľa MGFA (96,0 %). Medián veku pri diagnóze MG bol 44,0 rokov a medián času od stanovenia diagnózy bol 5,8 rokov. V skupine s placebom bol nižší podiel pacientov mužského pohlavia (29,9 %) ako v skupine s rozanolixizumabom v dávke ≈7 mg/kg (40,9 %). Distribúcia autoprotilátok medzi pacientmi MG0003 bola 10,5 % anti MuSK pozitívnych, 89,5 % anti AChR pozitívnych. Celkovo dostávalo 95,5 % pacientov aspoň jeden základný liek na MG, v užívaní ktorého pokračovali počas štúdie, vrátane 85,5 % pacientov, ktorí dostávali inhibítory acetylcholínesterázy, ako aj 64,0 % pacientov, ktorí dostávali kortikosteroidy, 50,0 % pacientov, ktorí dostávali imunosupresíva, a 35,5 % pacientov, ktorí dostávali kortikosteroidy a imunosupresíva v stabilných dávkach. V skupinách s rozanolixizumabom a placebom bol medián celkového skóre MG-ADL 8,0 a medián celkového skóre QMG 15,0. Výsledky primárnych a sekundárnych ukazovateľov účinnosti sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke č. 2. Kritériá MG-ADL spĺňalo celkovo 71,9 % pacientov v skupine s rozanolixizumabom a 31,3 % pacientov v skupine s placebom. Tabuľka č. 2: Zmena oproti východiskovému stavu vo výsledkoch účinnosti v 43. deň Placebo (N = 67) Rozanolixizumab≈ 7 mg/kg(N = 66) MG-ADL Východisková stredná hodnota 8,4 8,4 Zmena oproti východiskovému stavu Stredná hodnota LS (SE) -0,784 (0,488) -3,370 (0,486) Rozdiel v porovnaní s placebom -2,586 95 % IS pre rozdiel -4,091; -1,249 Hodnota P pre rozdiel < 0,001 MG-C Východisková stredná hodnota 15,6 15,9 Zmena oproti východiskovému stavu Stredná hodnota LS (SE) -2,029 (0,917) -5,930 (0,916) Rozdiel v porovnaní s placebom -3,901 95 % IS pre rozdiel -6,634; -1,245 Hodnota P pre rozdiel < 0,001 QMG Východisková stredná hodnota 15,8 15,4 Zmena oproti východiskovému stavu Stredná hodnota LS (SE) -1,915 (0,682) -5,398 (0,679) Rozdiel v porovnaní s placebom -3.483 95 % IS pre rozdiel -5,614; -1,584 Hodnota P pre rozdiel < 0,001 ≈ = približná dávka; IS = interval spoľahlivosti; N = celkový počet pacientov v liečebnej skupine; LS = najmenší štvorec; SE = štandardná chyba; MG-ADL = činnosti každodenného života pri MG; MG-C = kompozitné skóre myasténie gravis; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis; MG = myasténia gravis. U pacientov s MuSK+, ktorí užívali rozanolixizumab v dávke ≈7 mg/kg a ich údaje boli k dispozícii v 43. deň (n = 5), boli výsledky v súlade s celkovou skupinou. Počas obdobia liečby nedostali záchrannú liečbu žiadni pacienti liečení rozanolixizumabom a dostali ju 3 pacienti liečení placebom. Počas observačného obdobia spomedzi pacientov liečených dávkou ≈7 mg/kg jeden pacient dostal záchrannú liečbu a 19 pacientov prešlo predčasne do nezaslepenej rozšírenej štúdie s liečbou rozanolixizumabom. V OLE štúdii MG0007 sa pozorovalo konzistentné klinické zlepšenie po podaní po sebe nasledujúcich Skupina: RLZ ~7 mg/kg Deň 1 cyklus 7 cyklus 2 cyklus 8 cyklus 3 cyklus 9 cyklus 4 cyklus 10 cyklus 5 cyklus 11 cyklus 6 cyklus Stredná hodnota zmeny celkového skóre MG-ADL oproti východiskovému stavu cyklov rozanolixizumabu. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Rystiggo v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe myasténie gravis (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).