GOBIVAZ 100 mg Injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory tumor nekrotizujúceho alfa faktora (TNF-α), ATC kód: L04AB06 GOBIVAZ je podobný biologický liek.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu. Mechanizmus účinku Golimumab je ľudská monoklonálna protilátka, ktorá vytvára stabilné komplexy s vysokou afinitou so solubilnými aj transmembránovými bioaktívnymi formami ľudského TNF-α, čím zabraňuje naviazanie TNF-α na jeho receptory. Farmakodynamické účinky Naviazaním golimumabu na ľudský TNF sa preukázala neutralizácia expresie adhezívnych molekúl na povrchu bunky indukovaná TNF-α – E-selektínu, adhezívnej molekuly cievnych buniek (VCAM)-1 a intercelulárnej adhezívnej molekuly (ICAM)-1 ľudských endotelových buniek. In vitro golimumab tiež inhiboval TNF indukovanú sekréciu interleukínu (IL)-6 a IL-8 a faktoru stimulujúceho kolónie granulocytov a makrofágov (GM-CSF) ľudských endotelových buniek. V porovnaní so skupinami s placebom sa pozorovalo relatívne zlepšenie hladín C-reaktívneho proteínu (CRP) a liečba golimumabom viedla v porovnaní s kontrolnou liečbou k významnému zníženiu sérových hladín IL-6, ICAM-1, matrixovej metaloproteinázy (MMP)-3 a vaskulárneho endotelového rastového faktoru (VEGF) oproti východiskovým hodnotám. Došlo aj ku zníženiu hladín TNF-α u pacientov s RA a AS a hladiny IL-8 sa znížili u pacientov s PsA. Tieto zmeny sa pozorovali pri prvom hodnotení (4. týždeň) po úvodnom podaní golimumabu a všeobecne pretrvávali až do 24. týždňa. Klinická účinnosť Reumatoidná artritída Účinnosť golimumabu sa preukázala v troch multicentrických randomizovaných dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách s vyše 1 500 pacientmi vo veku ≥ 18 rokov so stredne závažnou a závažnou aktívnou RA, diagnostikovanou podľa kritérií American College of Rheumatology (ACR) najmenej 3 mesiace pred skríningom. Pacienti mali najmenej 4 opuchnuté a 4 bolestivé kĺby. Golimumab alebo placebo sa podávali subkutánne každé 4 týždne. V GO-FORWARD sa hodnotilo 444 pacientov, ktorí mali aktívnu RA napriek stabilnej dávke MTX aspoň 15 mg/týždeň a ktorí sa predtým neliečili žiadnym anti-TNF liečivom. Pacienti boli randomizovaní a dostávali placebo + MTX, golimumab 50 mg + MTX, golimumab 100 mg + MTX alebo golimumab 100 mg + placebo. Po 24. týždni boli pacienti, ktorí dostávali placebo + MTX, prevedení na golimumab 50 mg + MTX. V 52. týždni pacienti vstúpili do nezaslepeného dlhodobého predĺženia. V GO-AFTER sa hodnotilo 445 pacientov, ktorí sa už predtým liečili jednou alebo viacerými anti-TNF liečivami adalimumabom, etanerceptom alebo infliximabom. Pacienti boli randomizovaní a dostávali placebo, golimumab 50 mg alebo golimumab 100 mg. Počas tejto štúdie mohli pacienti pokračovať v už prebiehajúcej liečbe DMARD s MTX, sulfasalazínom (SSZ) a/alebo hydroxychlorochinom (HCQ). Stanovené dôvody na ukončenie predchádzajúcej anti-TNF liečby boli nedostatočná účinnosť (58 %), intolerancia (13 %) a/alebo iné dôvody než bezpečnosť alebo účinnosť (29 %, zväčša finančné dôvody). V GO-BEFORE sa hodnotilo 637 pacientov s aktívnou RA, ktorí sa predtým neliečili MTX ani anti-TNF liečivom. Pacienti boli randomizovaní tak, aby dostávali placebo + MTX, golimumab 50 mg + MTX, golimumab 100 mg + MTX alebo golimumab 100 mg + placebo. V 52. týždni pacienti vstúpili do nezaslepeného dlhodobého predĺženia, v ktorom pacienti dostávajúci placebo + MTX s aspoň 1 citlivým alebo opuchnutým kĺbom, boli prestavení na golimumab 50 mg + MTX. Primárnymi spoločnými koncovými ukazovateľmi v GO-FORWARD boli stanovenie percenta pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20 v 14. týždni a zlepšenie v 24. týždni v dotazníku hodnotiacom zdravie (Health Assessment Questionnaire, HAQ) oproti východiskovej hodnote. V GO-AFTER bolo primárnym koncovým ukazovateľom stanovenie percenta pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20 v 14. týždni. V GO-BEFORE boli primárnymi spoločnými koncovými ukazovateľmi stanovenie percenta pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 50 v 24. týždni a zmena skóre podľa Sharpa modifikovanom van der Heijdeovou (vdH-S) v 52. týždni oproti východiskovej hodnote. Okrem primárnych koncových ukazovateľov sa vykonali ďalšie hodnotenia vplyvu liečby golimumabom na prejavy a príznaky artritídy, rádiografickú odpoveď, telesnú funkciu a kvalitu života spojenú so zdravím. Celkovo sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely v mierach účinnosti medzi dávkovacími režimami golimumabu 50 mg a 100 mg so súbežným MTX až do 104. týždňa v GO-FORWARD a GO-BEFORE a až do 24. týždňa v GO-AFTER. Podľa dizajnu každej z RA štúdií mohli byť pacienti v dlhodobom predĺžení po zvážení lekára štúdie prestavení na 50 mg alebo 100 mg dávky golimumabu. Prejavy a príznaky Kľúčové výsledky ACR pre dávku golimumabu 50 mg v 14., 24. a 52. týždni GO-FORWARD, GO-AFTER a GO-BEFORE sú zobrazené v tabuľke 2 a sú popísané nižšie. Odpovede sa pozorovali v prvom hodnotení (4. týždeň) po úvodnej aplikácii golimumabu. V skupine 89 osôb randomizovaných na golimumab 50 mg + MTX v GO-FORWARD bolo stále na tejto liečbe 48 osôb v 104. týždni. Z tých bola odpoveď ACR 20 u 40 pacientov, odpoveď ACR 50 u 33 pacientov a odpoveď ACR 70 u 24 pacientov v 104. týždni. V skupine pacientov zostávajúcich v štúdii a liečených golimumabom sa od 104. týždňa až do 256. týždňa pozoroval podobný pomer odpovede ACR 20/50/70. V GO-AFTER bolo percento pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20, vyššie u pacientov dostávajúcich golimumab než u pacientov dostávajúcich placebo, bez ohľadu na hlásený dôvod ukončenia jednej alebo viacerých predchádzajúcich terapií anti-TNF. Tabuľka 2 Kľúčové výsledky účinnosti z kontrolovaných častí GO-FORWARD, GO-AFTER a GO-BEFORE GO-FORWARDAktívna RA napriek MTX GO-AFTERAktívna RA, predtým liečená jedným alebo viacerýmianti-TNF liečivami GO-BEFOREAktívna RA, neliečená MTX Placebo+MTX Golimumab50 mg+MTX Placebo Golimumab50 mg Placebo+MTX Golimumab50 mg+MTX na 133 89 150 147 160 159 Respondenti, % pacientov ACR 20 14. týždeň 33 % 55 %* 18 % 35 %* NA NA 24. týždeň 28 % 60 %* 16 % 31 %p = 0,002 49 % 62 % 52. týždeň NA NA NA NA 52 % 60 % ACR 50 14. týždeň 10 % 35 %* 7 % 15 %p = 0,021 NA NA 24. týždeň 14 % 37 %* 4 % 16 %* 29 % 40 % 52. týždeň NA NA NA NA 36 % 42 % ACR 70 14. týždeň 4 % 14 %p = 0,008 2 % 10 %p = 0,005 NA NA 24. týždeň 5 % 20 %* 2 % 9 % p = 0,009 16 % 24 % 52. týždeň NA NA NA NA 22 % 28 % a n vyjadruje randomizovaných pacientov; aktuálny počet pacientov hodnotiteľných pre každý koncový ukazovateľ sa môže líšiť podľa časového bodu. * p ≤ 0,001 NA: Neaplikovateľné V GO-BEFORE nebola primárna analýza v 24. týždni u pacientov so stredne závažnou až závažnou reumatoidnou artritídou (kombinované skupiny golimumabom 50 a 100 mg + MTX vs. samotný MTX pre ACR50) štatisticky signifikantná (p = 0,053). V 52. týždni bolo v celkovej populácii celkovo vyššie percento pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR, v skupine s golimumabom 50 mg + MTX, ale v porovnaní so samotným MTX nebolo signifikantne odlišné (pozri tabuľku 2). Ďalšie analýzy sa vykonali v podskupinách reprezentujúcich indikovanú populáciu pacientov so závažnou aktívnou a progresívnou RA. V indikovanej populácii bol preukázaný celkovo väčší účinok golimumabu 50 mg + MTX oproti samotnému MTX v porovnaní s celkovou populáciou. V GO-FORWARD a GO-AFTER sa v každom dopredu určenom časovom bode pozorovali klinicky významné a štatisticky signifikantné odpovede na stupnici aktivity ochorenia (Disease Activity Scale, DAS) 28, v 14. týždni a v 24. týždni (p ≤ 0,001). V skupine pacientov zostávajúcich na liečbe golimumabom, na ktorú boli randomizovaní na začiatku štúdie, boli odpovede v DAS 28 udržané až do 104. týždňa. V skupine pacientov zostávajúcich v štúdii a liečených golimumabom boli odpovede v DAS 28 od 104. týždňa až do 256. týždňa podobné. V GO-BEFORE bola meraná výrazná klinická odpoveď, definovaná ako udržanie odpovede ACR 70 nepretržite počas 6-mesačného obdobia. V 52. týždni dosiahlo výraznú klinickú odpoveď 15 % pacientov v skupine s golimumabom 50 mg + MTX v porovnaní so 7 % pacientov v skupine s placebom + MTX (p = 0,018). V skupine 159 osôb randomizovaných na golimumab 50 mg + MTX bolo stále na tejto liečbe 96 osôb v 104. týždni. Z tých bola odpoveď ACR 20 u 85 pacientov, odpoveď ACR 50 u 66 pacientov a odpoveď ACR 70 u 53 pacientov v 104. týždni. V skupine pacientov zostávajúcich v štúdii a liečených golimumabom sa od 104. týždňa až do 256. týždňa pozoroval podobný pomer odpovede ACR 20/50/70. Rádiografická odpoveď V GO-BEFORE bola na stanovenie stupňa štrukturálneho poškodenia použitá zmena vo vdH-S skóre oproti východiskovej hodnote, čo je kombinované skóre štrukturálneho poškodenia, ktoré rádiograficky stanovuje počet a veľkosť erózií kĺbov a stupeň zúženia kĺbovej štrbiny (joint space narrowing, JSN) na rukách/zápästiach a nohách. Kľúčové výsledky pre dávku golimumabu 50 mg v 52. týždni sú uvedené v tabuľke 3. Počet pacientov bez nových erózií alebo so zmenou oproti východiskovej hodnote v celkovom vdH-S skóre ≤ 0 bol signifikantne vyšší v skupine liečenej golimumabom ako v kontrolnej skupine (p = 0,003). Rádiografické účinky pozorované v 52. týždni boli udržané až do 104. týždňa. V skupine pacientov zostávajúcich v štúdii a liečených golimumabom boli rádiografické účinky od 104. týždňa až do 256. týždňa podobné. Tabuľka 3 Priemerné (štandardná odchýlka) rádiografické zmeny oproti východiskovej hodnote v celkovom vdH-S skóre v 52. týždni v celkovej populácii v GO-BEFORE Placebo + MTX Golimumab 50 mg + MTX na 160 159 Celkové skóre Východisková hodnota 19,7 (35,4) 18,7 (32,4) Zmena oproti východiskovej hodnote 1,4 (4,6) 0,7 (5,2)* Skóre erózie Východisková hodnota 11,3 (18,6) 10,8 (17,4) Zmena oproti východiskovej hodnote 0,7 (2,8) 0,5 (2,1) Skóre JSN Východisková hodnota 8,4 (17,8) 7,9 (16,1) Zmena oproti východiskovej hodnote 0,6 (2,3) 0,2 (2,0)** a n vyjadruje randomizovaných pacientov * p = 0,015 ** p = 0,044 Telesná funkcia a kvalita života spojená so zdravím Telesná funkcia a neschopnosť sa posudzovali ako samostatný koncový ukazovateľ v GO-FORWARD a GO-AFTER používajúc index neschopnosti HAQ DI. V týchto štúdiách preukázal golimumab klinicky významné a štatisticky signifikantné zlepšenie v HAQ DI od základného stavu oproti kontrole v 24. týždni. V skupine pacientov zostávajúcich na liečbe golimumabom, na ktorú boli randomizovaní na začiatku štúdie, sa udržalo zlepšenie v HAQ DI až do 104. týždňa. V skupine pacientov zostávajúcich v štúdiiva liečených golimumabom bolo zlepšenie v HAQ DI od 104. týždňa až do 256. týždňa podobné. V GO-FORWARD sa preukázali klinicky významné a štatisticky signifikantné zlepšenia kvality života spojenej so zdravím, merané pomocou skóre telesných komponentov SF-36 u pacientov liečených golimumabom oproti placebu v 24. týždni. V skupine pacientov zostávajúcich na liečbe golimumabom, na ktorú boli randomizovaní na začiatku štúdie, bolo udržané zlepšenie telesných komponentov SF-36 až do 104. týždňa. V skupine pacientov zostávajúcich v štúdii a liečených golimumabom bolo zlepšenie telesných komponentov SF-36 od 104. týždňa až do 256. týždňa podobné. V GO-FORWARD a GO-AFTER sa pozorovali štatisticky signifikantné zlepšenia únavy, merané škálou únavy-funkčné posúdenie liečby chronickej choroby (FACIT-F). Psoriatická artritída Bezpečnosť a účinnosť golimumabu bola hodnotená v multicentrickej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (GO-REVEAL) so 405 dospelými pacientmi s aktívnou PsA (≥ 3 opuchnuté kĺby a ≥ 3 bolestivé kĺby) napriek liečbe nesteroidovými antiflogistikami (NSAID) alebo DMARD. Pacienti v tejto štúdii mali diagnózu PsA najmenej 6 mesiacov a mali aspoň miernu psoriatickú chorobu. Boli zaradení pacienti s každým podtypom psoriatickej artritídy, vrátane polyartikulárnej artritídy bez reumatoidných uzlíkov (43 %), asymetrickej periférnej artritídy (30 %), distálnej artritídy interfalangeálnych kĺbov (DIP) (15 %), spondylitídy s periférnou artritídou (11 %) a arthritis mutilans (1 %). Predchádzajúca liečba anti-TNF liečivom nebola prípustná. Golimumab alebo placebo sa podávali subkutánne každé 4 týždne. Pacientom bolo náhodne pridelené placebo, golimumab 50 mg alebo golimumab 100 mg. Po 24. týždni boli pacienti, ktorí dostávali placebo, prevedení na golimumab 50 mg. V 52. týždni pacienti vstúpili do nezaslepeného dlhodobého predĺženia. Približne štyridsaťosem percent pacientov pokračovalo na stabilnej dávke metotrexátu (≤ 25 mg/týždeň). Spoločnými primárnymi koncovými ukazovateľmi boli percento pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20 v 14. týždni a zmena v celkovom vdH-S skóre modifikovanom pre PsA v 24. týždni oproti východiskovej hodnote. Celkovo sa až do 104. týždňa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely v mierach účinnosti medzi dávkovacími režimami golimumabu 50 mg a 100 mg. Podľa dizajnu štúdie mohli byť pacienti v dlhodobom predĺžení po zvážení lekára štúdie prestavení na 50 mg alebo 100 mg dávky golimumabu. Prejavy a príznaky Kľúčové výsledky pre dávku 50 mg v 14. a 24. týždni sú zobrazené v tabuľke 4 a opísané nižšie. Tabuľka 4 Kľúčové výsledky účinnosti z GO-REVEAL Placebo Golimumab 50 mg* na 113 146 Respondenti, % pacientov ACR 20 14. týždeň 9 % 51 % 24. týždeň 12 % 52 % ACR 50 14. týždeň 2 % 30 % 24. týždeň 4 % 32 % ACR 70 14. týždeň 1 % 12 % 24. týždeň 1 % 19 % PASI b 75 c 14. týždeň 3 % 40 % 24. týždeň 1 % 56 % * p < 0,05 pre všetky porovnávania; n vyjadruje randomizovaných pacientov; aktuálny počet hodnotiteľných pacientov sa môže pre každý výsledný ukazovateľ líšiť podľa časového bodu. Oblasť postihnutá psoriázou a stupeň závažnosti Založené na podskupine pacientov so vstupným postihnutím BSA ≥ 3 %, 79 pacientov (69,9 %) zo skupiny s placebom a 109 pacientov (74,3 %) zo skupiny so golimumab 50 mg. Odpovede sa pozorovali v prvom hodnotení (4. týždeň) po prvom podaní golimumabu. Podobné odpovede ACR 20 sa pozorovali v 14. týždni u pacientov s polyartikulárnou artritídou bez reumatoidných uzlíkov a pri asymetrickej periférnej artritíde, podtyp PsA. Počet pacientov s inými podtypmi PsA bol príliš malý na zmysluplné vyhodnotenie. Odpovede pozorované v skupinách liečených golimumabom boli podobné u pacientov užívajúcich a neužívajúcich súčasne metotrexát. V skupine 146 pacientov randomizovaných na golimumab 50 mg bolo stále na tejto liečbe 70 pacientov v 104. týždni. Z týchto 70 pacientov bola odpoveď ACR 20 u 64 pacientov, odpoveď ACR 50 u 46 pacientov a odpoveď ACR 70 u 31 pacientov. V skupine pacientov zostávajúcich v štúdii a liečených golimumabom sa od 104. týždňa až do 256. týždňa pozoroval podobný pomer odpovede ACR 20/50/70. Štatisticky významné odpovede v DAS 28 sa pozorovali aj v 14. a 24. týždni (p < 0,05). V skupine pacientov liečených golimumabom sa v 24. týždni pozorovali zlepšenia parametrov periférnej aktivity, charakteristických pre psoriatickú artritídu (napr. počet opuchnutých kĺbov, počet bolestivých/citlivých kĺbov, daktylitída a entezitída). Liečba golimumabom viedla k výraznému zlepšeniu telesných funkcií hodnotenej podľa HAQ DI, ako aj k signifikantnému zlepšeniu kvality života spojenej so zdravím ako bolo namerané pomocou sumárneho skóre telesných a mentálnych údajov podľa SF-36. V skupine pacientov zostávajúcich na liečbe golimumabom, na ktorú boli randomizovaní na začiatku štúdie, boli odpovede v DAS 28 a HAQ DI udržané až do 104. týždňa. V skupine pacientov zostávajúcich v štúdii a liečených golimumabom boli odpovede v DAS 28 a HAQ DI od 104. týždňa až do 256. týždňa podobné. Rádiografická odpoveď Štrukturálne poškodenie oboch rúk a nôh sa rádiograficky hodnotilo zmenou vo východiskovej hodnote oproti vdH-S skóre modifikovanom pre PsA pridaním distálnych interfalangeálnych (DIP) kĺbov rúk. Liečba golimumabom 50 mg znížila v 24. týždni rýchlosť progresie poškodenia periférnych kĺbov v porovnaní s podávaním placeba podľa zmeny v celkovom modifikovanom vdH-S skóre oproti východiskovej hodnote (priemer ± SD skóre bolo 0,27 ± 1,3 v skupine s placebom v porovnaní s -0,16 ± 1,3 v skupine s golimumabom; p = 0,011). Zo 146 pacientov, ktorí boli randomizovaní na golimumab 50 mg, boli RTG údaje dostupné u 126 pacientov v 52. týždni, z ktorých u 77 % sa nepreukázala žiadna progresia v porovnaní s východiskovou hodnotou. V 104. týždni boli RTG údaje dostupné u 114 pacientov a u 77 % sa nepreukázala žiadna progresia oproti východiskovej hodnote. V skupine pacientov zostávajúcich v štúdii a liečených golimumabom v období od 104. týždňa až do 256. týždňa podobný pomer pacientov nepreukázal žiadnu progresiu oproti východiskovej hodnote. Axiálna spondyloartritída Ankylozujúca spondylitída Bezpečnosť a účinnosť golimumabu sa hodnotila v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (GO-RAISE) s 356 dospelými pacientmi s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou (definovanou ako Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥ 4 a VAS ≥ 4 pri celkovej bolesti chrbtice na škále 0 až 10 cm). Pacienti zaradení do tejto štúdie mali aktívne ochorenie napriek prebiehajúcej alebo predchádzajúcej liečbe NSAID alebo DMARD a predtým sa neliečili anti-TNF liečbou. Golimumab alebo placebo sa podávali subkutánne každé 4 týždne. Pacientom bolo náhodne pridelené placebo, golimumab 50 mg a golimumab 100 mg a mali povolené pokračovať v súbežnej liečbe DMARD (MTX, SSZ a/alebo HCQ). Primárnym koncovým ukazovateľom bolo percento pacientov, ktorí dosiahli v Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group (ASAS) 20 odpoveď v 14. týždni. Údaje o placebom kontrolovanej účinnosti boli zozbierané a analyzované v 24. týždni. Kľúčové výsledky pre dávku 50 mg sú zobrazené v tabuľke 5 a popísané nižšie. Celkovo sa až do 24. týždňa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely v hodnotách účinnosti medzi dávkovými režimami golimumabu 50 mg a 100 mg. Podľa dizajnu štúdie mohli byť pacienti v dlhodobom predĺžení po zvážení lekára štúdie prestavení na 50 mg alebo 100 mg dávky golimumabu. Tabuľka 5 Kľúčové výsledky účinnosti v GO-RAISE Placebo Golimumab 50 mg* na 78 138 Respondenti, % pacientov ASAS 20 14. týždeň 22 % 59 % 24. týždeň 23 % 56 % ASAS 40 14. týždeň 15 % 45 % 24. týždeň 15 % 44 % ASAS 5/6 14. týždeň 8 % 50 % 24. týždeň 13 % 49 % * p ≤ 0,001 pre všetky porovnania a n vyjadruje randomizovaných pacientov; aktuálny počet hodnotiteľných pacientov sa môže pre každý výsledný ukazovateľ líšiť podľa časového bodu. V skupine pacientov zostávajúcich v štúdii a liečených golimumabom bola časť pacientov s ASAS 20 a ASAS 40 odpoveďou od 24. týždňa až do 256. týždňa podobná. Štatisticky signifikantné odpovede v BASDAI 50, 70 a 90 (p ≤ 0,017) sa tiež pozorovali v 14. a 24. týždni. Zlepšenie v kľúčových hodnotách aktivity choroby sa pozorovalo v prvom hodnotení (4. týždeň) po prvom podaní golimumabu a pretrvávalo až do 24. týždňa. V skupine pacientov zostávajúcich v štúdii a liečených golimumabom sa v BASDAI od 24. týždňa až do 256. týždňa pozoroval podobný pomer zmeny oproti východiskovej hodnote. Konzistentná účinnosť sa pozorovala bez ohľadu na použitie DMARD (MTX, sulfasalazín a/alebo hydroxychlorochin), stav antigénu HLA-B27 alebo východiskové hodnoty CRP, ako bolo zhrnuté v ASAS 20 odpovediach v 14. týždni. Liečba golimumabom vyústila do signifikantného zlepšenia telesnej funkcie ako bolo posúdené v BASFI zmenami v 14. a 24. týždni oproti východiskovej hodnote. Kvalita života spojená so zdravím hodnotená podľa skóre fyzických komponentov SF-36 sa tiež signifikantne zlepšila v 14. a 24. týždni. V skupine pacientov zostávajúcich v štúdii a liečených golimumabom boli zlepšenia telesnej funkcie a kvality života spojenej so zdravím od 24. týždňa až do 256. týždňa podobné. Axiálna spondyloartritída bez rádiografického dôkazu GO-AHEAD Bezpečnosť a účinnosť golimumabu sa hodnotili v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (GO-AHEAD) u 197 dospelých pacientov so závažnou aktívnou nr-axiálnou SpA (definovaní ako tí pacienti, ktorí spĺňajú kritériá klasifikácie axiálnej spondyloartritídy podľa ASAS, ale nespĺňajú upravené kritériá New York pre AS). Pacienti zaradení do tejto štúdie mali aktívne ochorenie (definované ako BASDAI ≥ 4 a celková bolesť chrbta ≥ 4 na vizuálnej analógovej stupnici (VAS), každé na stupnici 0-10 cm) napriek prebiehajúcej alebo predchádzajúcej liečbe NSAID a ktorí sa v minulosti neliečili žiadnymi biologickými liečivami vrátane anti-TNF liečby. Pacienti boli náhodne priradení na placebo alebo golimumab podávané v dávke 50 mg subkutánne každé 4 týždne. V 16. týždni pacienti vstúpili do otvoreného obdobia, v ktorom všetci pacienti dostávali golimumab v dávke 50 mg podávaných subkutánne každé 4 týždne počas 48 týždňov s hodnoteniami účinnosti vykonanými v 52. týždni a následnými hodnoteniami bezpečnosti v 60. týždni. Približne 93 % pacientov, ktorí dostávali golimumab na začiatku otvoreného predĺženia (16. týždeň), pokračovalo v liečbe do konca štúdie (52. týždeň). Analýzy sa vykonali v populácii všetkých liečených pacientov (All treated, AT, N = 197) a aj v populácii s objektívnymi prejavmi zápalu (Objective Signs of Inflammation, OSI, N = 158, definovanej na základe zvýšenej hladiny CRP a/alebo dôkazu sakroileitídy na MR na začiatku). V 16. týždni sa získali a analyzovali placebom kontrolované údaje o účinnosti. Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí dosiahli ASAS 20 odpoveď v 16. týždni. Kľúčové výsledky sú uvedené v tabuľke 6 a uvedené nižšie. Tabuľka 6 Kľúčové výsledky účinnosti z GO-AHEAD v 16. týždni Zlepšenia v prejavoch a príznakoch Populácia všetkých liečených pacientov (AT) Populácia s objektívnymi prejavmi zápalu (OSI) Placebo Golimumab 50 mg Placebo Golimumab 50 mg na 100 97 80 78 Respondenti, % pacientov ASAS 20 40 % 71 %** 38 % 77 %** ASAS 40 23 % 57 %** 23 % 60 %** ASAS 5/6 23 % 54 %** 23 % 63 %** Parciálna remisia ASAS 18 % 33 %* 19 % 35 %* ASDAS-C b < 1,3 13 % 33 %* 16 % 35 %* BASDAI 50 30 % 58 %** 29 % 59 %** Inhibícia zápalu v sakroiliakálnych (SI) kĺboch na základe merania pomocou MR Placebo Golimumab 50 mg Placebo Golimumab 50 mg n C 87 74 69 61 Priemerná zmena v MRskóre pre sakroiliakálne kĺby SPARCC d -0,9 -5,3** -1,2 -6,4** n odráža randomizovaných a liečených pacientov Skóre C-reaktívneho proteínu pre aktivitu ochorenia ankylozujúcej spondylitídy (AT-placebo, N = 90; AT-golimumab 50 mg, N = 88; OSI-placebo, N = 71; OSI-golimumab 50 mg, N = 71) n odráža počet pacientov s údajmi z MR na začiatku a v 16. týždni SPARCC (Kanadské združenie pre výskum spondyloartritídy) ** p < 0,0001 pri porovnaniach golimumab vs. placebo * p < 0,05 pri porovnaniach golimumab vs. placebo U pacientov liečených golimumabom v dávke 50 mg sa v 16. týždni v porovnaní s placebom preukázali štatisticky významné zlepšenia prejavov a príznakov závažnej aktívnej nr-axiálnej SpA (tabuľka 6). Zlepšenia sa pozorovali pri prvom hodnotení (4. týždeň) po podaní úvodnej dávky golimumabu. Pri skóre SPARCC sa na základe merania pomocou MR v 16. týždni preukázali štatisticky významné zmiernenia zápalu SI kĺbov u pacientov liečených golimumabom v dávke 50 mg v porovnaní s placebom (tabuľka 6). Pri bolesti hodnotenej pomocou VAS pre celkovú bolesť chrbta a bolesť chrbta v noci a pri aktivite ochorenia hodnotenej pomocou ASDAS-C sa tiež preukázalo štatisticky významné zlepšenie od začiatku do 16. týždňa u pacientov liečených golimumabom v dávke 50 mg v porovnaní s placebom (p < 0,0001). U pacientov liečených golimumabom v dávke 50 mg sa v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi placebo preukázali štatisticky významné zlepšenia v spinálnej mobilite na základe hodnotenia podľa BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) a v telesnej funkcii na základe hodnotenia podľa BASFI (p < 0,0001). U pacientov liečených golimumabomsa objavilo významne viac zlepšení v kvalite života súvisiacej so zdravotným stavom na základe ASQoL, EQ-5D a v telesných a mentálnych zložkách SF-36 a objavilo sa u nich významne viac zlepšení v produktivite na základe zhodnotenia väčších znížení v celkovom narušení práce a narušení aktivity na základe hodnotenia dotazníkom WPAI ako u pacientov dostávajúcich placebo. Pri všetkých koncových ukazovateľoch uvedených vyššie sa štatisticky významné výsledky preukázali aj v populácii OSI v 16. týždni. V oboch populáciách, AT a OSI, zlepšenia prejavov a príznakov, spinálnej mobility, telesnej funkcie, kvality života a produktivity pozorované v 16. týždni u pacientov liečených golimumabom v dávke 50 mg pokračovali aj u tých pacientov, ktorí zostali v štúdii až do 52. týždňa. GO-BACK Účinnosť a bezpečnosť pokračujúcej liečby golimumabom (úplná alebo znížená frekvencia dávkovania) v porovnaní s ukončením liečby sa hodnotila u dospelých pacientov (vo veku 18 – 45 rokov) s aktívnou nr-axiálnou SpA (GO-BACK), u ktorých sa v otvorenom období štúdie preukázala trvalá remisia počas 10 mesiacov liečby golimumabom s dávkovaním raz za mesiac. Vhodní pacienti (ktorí dosiahli klinickú odpoveď do 4. mesiaca a neaktívny stav ochorenia (ASDAS < 1,3) v 7. a 10. mesiaci.) vstupujúci do dvojito zaslepenej fázy ukončenia boli randomizovaní na pokračujúcu liečbu golimumabom s dávkovaním raz za mesiac (úplný liečebný režim, N = 63), liečbu golimumabom s dávkovaním každé 2 mesiace (liečebný režim so zníženou frekvenciou dávkovania, N = 63) alebo na podávanie placeba s dávkovaním raz za mesiac (ukončenie liečby, N = 62) približne až do 12 mesiacov. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bol podiel pacientov bez vzplanutia aktivity ochorenia. U pacientov, u ktorých došlo k vzplanutiu, t.j. mali ASDAS získaný z 2 po sebe nasledujúcich hodnotení, ktoré obe preukázali buď absolútne skóre ≥ 2,1 alebo zvýšenie o ≥ 1,1 po ukončení liečby v porovnaní s 10. mesiacom (koniec otvoreného obdobia), bola liečba golimumabom s dávkovaním raz za mesiac opäť nasadená v otvorenej fáze opätovnej liečby s cieľom charakterizovať klinickú odpoveď. Klinická odpoveď po dvojito zaslepenom ukončení liečby Spomedzi 188 pacientov s neaktívnym ochorením, ktorí dostali najmenej jednu dávku dvojito zaslepenej liečby, u významne (p < 0,001) väčšieho podielu pacientov nedošlo k vzplanutiu ochorenia, keď pokračovali v liečbe golimumabom buď s úplným režimom liečby (84,1 %) alebo s režimom so zníženou frekvenciou liečby (68,3 %) v porovnaní s ukončením liečby (33,9 %) (tabuľka 7). Tabuľka 7 Analýza podielu účastníkov bez vzplanutia a Populácia celého analyzovaného súboru (2. obdobie – dvojito zaslepené) Liečba n/N % Rozdiel v % oproti placebu Odhad (95% IS) b Hodnota p b GLM SC QMT 53/63 84,1 50,2 (34,1; 63,6) < 0,001 GLM SC Q2MT 43/63 68,3 34,4 (17,0; 49,7) < 0,001 Placebo 21/62 33,9 Celý analyzovaný súbor zahŕňa všetkých randomizovaných účastníkov, ktorí dosiahli neaktívne ochorenie v 1. období a ktorí dostali najmenej jednu dávku zaslepenej skúmanej liečby. Definované ako ASDAS pri 2 po sebe nasledujúcich návštevách, ktoré obe preukázali buď absolútne skóre ≥ 2,1 alebo zvýšenie o ≥ 1,1 po ukončení liečby v porovnaní s 10. mesiacom (23. návšteva). Miera chýb typu I vo viacnásobných porovnaniach liečob (GLM SC QMT oproti placebu a GLM SC Q2MT oproti placebu) bola kontrolovaná pomocou procesu sekvenčného (zostupného) testovania. Odvodené na základe stratifikovanej metódy podľa Miettinena a Nurminena s hladinou CRP (> 6 mg/l alebo ≤ 6 mg/l) ako stratifikačným faktorom. Účastníci, ktorí predčasne ukončili 2. obdobie a pred vzplanutím sa budú počítať ako účastníci, u ktorých došlo k vzplanutiu. N = celkový počet účastníkov; n = počet účastníkov bez vzplanutia; GLM = golimumab; SC = subkutánny, QMT = dávkovanie raz za mesiac; Q2MT = dávkovanie každé dva mesiace. Rozdiel v čase do prvého vzplanutia medzi skupinou s ukončením liečby a obomi liečebnými skupinami so golimumabom je uvedený na obrázku 1 (log-rank p < 0,0001 pre každé porovnanie). V skupine s placebom sa vzplanutia objavili približne 2 mesiace po ukončení golimumabu, pričom vačšina prípadov vzplanutia sa objavila do 4 mesiacov po ukončení liečby (obrázok 1). Obrázok 1: Kaplanova-Meierova analýza času do prvého vzplanutia Klinická odpoveď na opätovnú liečbu pri vzplanutí ochorenia Klinická odpoveď bola definovaná ako zlepšenie v BASDAI o ≥ 2 alebo ≥ 50 % v porovnaní s priemerom z 2 po sebe nasledujúcich skóre BASDAI prislúchajúcich vzplanutiu ochorenia. Spomedzi 53 účastníkov v režimoch so zníženou frekvenciou dávkovania alebo s ukončením liečby, u ktorých sa potvrdilo vzplanutie ochorenia, 51 (96,2 %) dosiahlo klinickú odpoveď na golimumab počas prvých 3 mesiacov opätovnej liečby, hoci menej pacientov (71,7 %) bolo schopných dosiahnuť trvalú odpoveď počas celých 3 mesiacov. Ulcerózna kolitída Účinnosť golimumabu sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách u dospelých pacientov. Štúdia zameraná na nasadenie lieku (PURSUIT-indukcia) hodnotila pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou ulceróznou kolitídou (skóre 6 až 12 podľa Maya; subskóre ≥ 2 podľa endoskopie), ktorí nemali dostatočnú odpoveď na konvenčné liečby alebo ktorí netolerovali konvenčné liečby alebo boli závislí od kortikosteroidov. V časti štúdie na potvrdenie dávky bolo 761 pacientov randomizovaných na užívanie buď 400 mg golimumabu s.c. v 0. týždni a 200 mg v 2. týždni, 200 mg golimumabu s.c. v 0. týždni a 100 mg v 2. týždni alebo placebo s.c. v 0. a 2. týždni. Súbežné stabilné dávky perorálnych aminosalicylátov, kortikosteroidov a/alebo imunomodulátorov boli povolené. V tejto štúdii sa hodnotila účinnosť golimumabu v 6. týždni. Výsledky štúdie zameranej na udržiavaciu liečbu (PURSUIT-udržiavanie) boli založené na hodnotení 456 pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď z predchádzajúceho nasadenia liečby golimumabom. Pacienti boli randomizovaní na užívanie golimumabu 50 mg, golimumabu 100 mg alebo placebo, podávané subkutánne každé 4 týždne. Súbežné stabilné dávky perorálnych aminosalicylátov a/alebo imunomodulátorov boli povolené. Na začiatku štúdie zameranej na udržiavaciu liečbu sa dávky kortikosteroidov museli znížiť. V tejto štúdii sa hodnotila účinnosť golimumabu v 54. týždni. Pacienti, ktorí dokončili štúdiu zameranú na udržiavaciu liečbu v 54. týždni, pokračovali v liečbe v predĺžení štúdie s hodnotením účinnosti v 216. týždni. Hodnotenie účinnosti pri predĺžení štúdie sa zakladalo na zmenách v používaní kortikosteroidov, na celkovom hodnotení lekárov (Physician’s Global Assessment, PGA) týkajúceho sa aktivity ochorenia a na zlepšení kvality života meranej prostredníctvom dotazníka zápalového ochorenia čriev (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBQD). Tabuľka 8 Kľúčové výsledky účinnosti zo štúdií PURSUIT-indukcia a PURSUIT-udržiavanie PURSUIT-indukcia PlaceboN = 251 Golimumab 200/100 mgN = 253 Percentuálne vyjadrenie pacientov Pacienti s klinickou odpoveďou v 6. týždni a 30 % 51 %** Pacienti s klinickou remisiou v 6. týždni b 6 % 18 %** Pacienti s hojením sliznice v 6. týždni c 29 % 42 %* PURSUIT-udržiavanie Placebo d GoN = 154 limumab 50 mgN = 151 Golimumab 100 mgN = 151 Percentuálne vyjadrenie pacientov Udržiavanie odpovede (Pacientis klinickou odpoveďou v 54. týždni) e 31 % 47 %* 50 %** Trvalá remisia (Pacienti s klinickouremisiou v 30. a aj 54. týždni) f 16 % 23 % g 28 %* N = počet pacientov ** p ≤ 0,001 * p ≤ 0,01 definované ako pokles skóre podľa Maya o ≥ 30 % a ≥ 3 body z východiskovej hodnoty, sprevádzaný poklesom v subskóre rektálneho krvácania o ≥ 1 alebo subskóre rektálneho krvácania 0 alebo 1. definované ako skóre podľa Maya ≤ 2 body bez žiadneho individuálneho subskóre > 1 definované ako 0 alebo 1 v subskóre podľa endoskopie pri skóre podľa Maya. len nasadenie liečby Golimumab. U pacientov sa každé 4 týždne hodnotila aktivita ochorenia UC pomocouparciálneho skóre podľa Maya (strata odpovede sa potvrdila pomocou endoskopie). Preto pri každom hodnotení v 54. týždni boli pacienti s udržanou odpoveďou v stave kontinuálnej klinickej odpovede. Na dosiahnutie trvalej remisie musel byť pacient v remisii v 30. a aj 54. týždni (bez prejavu straty odpovede kedykoľvek v 54. týždni). U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 80 kg sa vo väčšej časti pacientov, ktorí dostávali 50 mg udržiavaciu liečbu, preukázala trvalá klinická remisia v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo. U viacerých pacientov liečených golimumabom, sa preukázalo pretrvávajúce hojenie sliznice (pacienti s hojením sliznice v 30. a aj 54. týždni) v skupine s 50 mg (42 %, nominálna hodnota p < 0,05) a v skupine so 100 mg (42 %, nominálna hodnota p < 0,005) v porovnaní s pacientmi v skupine s placebom (27 %). Spomedzi 54 % pacientov (247/456), ktorí súbežne dostávali kortikosteroidy na začiatku štúdie PURSUIT-udržiavanie, bol podiel pacientov, u ktorých sa udržala klinická odpoveď v 54. týždni a ktorí v 54. týždni súbežne nedostávali kortikosteroidy, väčší v skupine s 50 mg (38 %, 30/78) a v skupine so 100 mg (30 %, 25/82) v porovnaní so skupinou s placebom (21 %, 18/87). Podiel pacientov, u ktorých sa kortikosteroidy vysadili do 54. týždňa, bol väčší v skupine s 50 mg (41 %, 32/78) a v skupine so 100 mg (33 %, 27/82) v porovnaní so skupinou s placebom (22 %, 19/87). Spomedzi pacientov, ktorí vstúpili do predĺženia štúdie, bol podiel osôb, ktorí nepotrebovali liečbu kortikosteroidmi, všeobecne udržaný až do 216. týždňa. Pacientom, ktorí v štúdiách PURSUIT-indukcia nedosiahli klinickú odpoveď v 6. týždni, bola v štúdii PURSUIT-udržiavanie podávaná dávka 100 mg každé 4 týždne. V 14. týždni 28 % z týchto pacientov dosiahlo odpoveď definovanú parciálnymi skóre podľa Maya (zníženú o ≥ 3 body v porovnaní so začiatkom indukcie). V 54. týždni boli klinické výsledky pozorované u týchto pacientov podobné klinickým výsledkom hláseným u pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď v 6. týždni. V 6. týždni golimumab výrazne zlepšil kvalitu života, na základe merania zmeny v špecifickom meraní ochorenia, v dotazníku zápalového ochorenia čriev (inflammatory bowel disease questionnaire, IBDQ). Medzi pacientmi, ktorí dostávali udržiavaciu liečbu golimumabom, sa zlepšenie kvality života merané pomocou IBDQ v 54. týždni udržalo. Približne 63 % pacientov dostávajúcich golimumab na začiatku predĺženia štúdie (56. týždeň) pokračovalo v liečbe do konca štúdie (posledné podanie golimumabu v 212. týždni). Imunogenita Počas liečby golimumabom sa môžu vytvoriť protilátky proti golimumabu. Tvorba protilátok proti golimumabu môže súvisieť so zníženou systémovou expozíciou golimumabu, ale nebola pozorovaná žiadna zjavná súvislosť tvorby protilátok s účinnosťou. Prítomnosť protilátok proti golimumabu môže zvýšiť riziko reakcií v mieste injekcie (pozri časť 4.8 ). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s golimumabom v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre ulceróznu kolitídu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).