Atirabo 60 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antiagreganciá trombocytov okrem heparínu, ATC kód: B01AC24 Mechanizmus účinku Atirabo obsahuje tikagrelor, liečivo patriace podľa chemickej štruktúry do skupiny cyklopentyltriazolopyrimidínov (CPTP), ktorý je perorálnym, priamo pôsobiacim, selektívnym antagonistom, reverzibilne sa viažucim na receptor P2Y12, ktorý zabraňuje aktivácii a agregácii krvných doštičiek sprostredkovanej ADP a závislej na P2Y12.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Tikagrelor nezabraňuje väzbe ADP, ale po naviazaní na receptor P2Y12 zabraňuje signálnej transdukcii indukovanej ADP. Vzhľadom na to, že krvné doštičky sa podieľajú na vzniku a/alebo vývoji trombotických komplikácií aterosklerotických ochorení, preukázalo sa, že inhibícia funkcie krvných doštičiek znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod, ako je smrť, IM alebo cievna mozgová príhoda. Tikagrelor tiež zvyšuje lokálne hladiny endogénneho adenozínu inhibíciou rovnovážnych nukleozidových transportérov-1 (ENT-1). Zistilo sa, že tikagrelor u zdravých dobrovoľníkov a pacientov s AKS zvýrazňuje nasledujúce účinky indukované adenozínom: vazodilatácia (merané zvýšením koronárneho prietoku krvi u zdravých dobrovoľníkov a pacientov s AKS; bolesť hlavy), inhibícia funkcie krvných doštičiek (v celej ľudskej krvi in vitro) a dyspnoe. Súvislosť medzi pozorovanými zvýšeniami adenozínu a klinickými výsledkami (napr. morbidita-mortalita) však nebola jasne vysvetlená. Farmakodynamické účinky Nástup účinku Tikagrelor u pacientov so stabilnou koronárnou artériovou chorobou (CAD) užívajúcich ASA vykazuje rýchly nástup farmakologického účinku, čo sa preukázalo priemernou inhibíciou agregácie krvných doštičiek (IPA) tikagrelorom približne 41 % po 0,5 hodiny od podania nárazovej dávky 180 mg, s maximálnym účinkom na IPA 89 % po 2 – 4 hodinách od podania dávky a tento účinok pretrvával 2 – 8 hodín. U 90 % pacientov bol finálny rozsah IPA po 2 hodinách od podania dávky > 70 %. Odznievanie účinku Pri plánovanom zákroku CABG existuje zvýšené riziko krvácania pre tikagrelor oproti klopidogrelu, pokiaľ je liečba ukončená v kratšej dobe ako 96 hodín pred zákrokom. Údaje týkajúce sa prechodu na inú liečbu Prechod z liečby klopidogrelom v dávke 75 mg na tikagrelor v dávke 90 mg dvakrát denne má za následok absolútne zvýšenie IPA o 26,4 % a prechod z liečby tikagrelorom na klopidogrel má za následok absolútne zníženie IPA o 24,5 %. Pacientov možno prestaviť z liečby klopidogrelom na tikagrelor bez akéhokoľvek prerušenia protidoštičkového účinku (pozri časť 4.2 ). Klinická účinnosť a bezpečnosť Klinický dôkaz účinnosti a bezpečnosti tikagreloru je odvodený z dvoch skúšaní fázy 3: Štúdia PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], porovnávajúca tikagrelor oproti klopidogrelu, oba podávané v kombinácii s ASA a ďalšou štandardnou liečbou. Štúdia PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], porovnávajúca tikagrelor v kombinácii s ASA oproti liečbe samotnou ASA. Štúdia PLATO (akútny koronárny syndróm) Do štúdie PLATO bolo zahrnutých 18 624 pacientov, u ktorých v priebehu uplynulých 24 hodín došlo k nástupu príznakov nestabilnej anginy pectoris (unstable angina, UA), infarktu myokardu bez elevácie ST segmentu (NSTEMI) alebo infarktu myokardu s eleváciou ST segmentu (STEMI), a ktorí spočiatku dostávali medikamentóznu liečbu alebo sa u nich vykonala perkutánna koronárna intervencia (PCI) alebo CABG. Klinická účinnosť Pri dennom podávaní ASA preukázal tikagrelor v dávke 90 mg dvakrát denne v prevencii výskytu združeného koncového ukazovateľa KV smrti, IM alebo cievnej mozgovej príhody, lepší účinok ako klopidogrel v dávke 75 mg denne, na tomto rozdiele sa podieľal najmä výskyt KV smrti a IM. Pacienti dostali 300 mg nárazovú dávku klopidogrelu (prípadne 600 mg v prípade PCI) alebo 180 mg tikagreloru. Výsledok liečby sa prejavil skoro (zníženie absolútneho rizika [ARR] 0,6 % a zníženie relatívneho rizika [RRR] 12 % po 30 dňoch) a účinok liečby ostal rovnaký po celé obdobie 12 mesiacov, ARR/rok bolo 1,9 % a RRR 16 %. To naznačuje, že je vhodné liečiť pacientov tikagrelorom 90 mg dvakrát denne až 12 mesiacov (pozri časť 4.2 ). Liečbou 54 pacientov s AKS tikagrelorom namiesto klopidogrelu sa zabráni 1 aterotrombotickej príhode; liečbou 91 pacientov tikagrelorom namiesto klopidogrelu sa zabráni 1 KV smrti (pozri obrázok 1 a tabuľku 4). Účinok liečby tikagrelorom sa oproti klopidogrelu ukazuje ako konzistentný v rámci rôznych podskupín pacientov, vrátane členenia podľa hmotnosti, pohlavia, diabetu v anamnéze, prechodného ischemického záchvatu alebo nehemoragickej cievnej mozgovej príhody alebo revaskularizácie, súbežnej liečby zahŕňajúcej liečbu heparínmi, inhibítormi GpIIb/IIIa a inhibítormi protónovej pumpy (pozri časť 4.5 ), finálnej diagnózy príhody (STEMI, NSTEMI alebo UA) a zámeru liečebného postupu pri randomizácii (invazívny alebo medikamentózny). Pozorovala sa málo významná súčinnosť liečby a geografického územia, pričom podľa pomeru rizika (HR) pre primárny koncový ukazovateľ zo svetového hľadiska vychádza priaznivejšie účinok tikagreloru s výnimkou Severnej Ameriky, kde vychádza priaznivejšie účinok klopidogrelu, ktorá predstavovala približne 10 % celkovej skúmanej populácie (p-hodnota interakcie = 0,045). Výskumné analýzy poukázali na možnú súvislosť s dávkou ASA, pozorovanou zníženou účinnosťou tikagreloru pri zvyšujúcich sa dávkach ASA. Pri dlhodobom podávaní ASA s tikagrelorom má byť rozmedzie dennej dávky 75 – 150 mg (pozri časť 4.2 a 4.4 ). Obrázok 1 vyjadruje odhad rizika prvého výskytu akejkoľvek udalosti zahrnutej do združeného koncového ukazovateľa účinnosti. HR T vs C 0,84 95 % IS 0,77, 0,92 p-hodnota < 0,001 Počet v ohrození Dni od randomizácie Tikagrelor (T) Klopidogrel (C) Percentá podľa Kaplana-Meiera (%) Obrázok 1 – Analýza primárneho klinického združeného koncového ukazovateľa KV smrti, IM a cievnej mozgovej príhody (štúdia PLATO) Tikagrelor v porovnaní s klopidogrelom znížil výskyt primárneho združeného koncového ukazovateľa rovnako u pacientov s UA/NSTEMI ako aj u pacientov so STEMI (tabuľka 4). Liečbu Atirabom 90 mg dvakrát denne spolu s nízkou dávkou ASA možno teda použiť u pacientov s AKS (nestabilná angina pectoris, infarkt myokardu bez elevácie ST segmentu [NSTEMI] alebo infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu [STEMI]); vrátane pacientov, ktorí dostávajú medikamentóznu liečbu a pacientov, u ktorých sa vykonala perkutánna koronárna intervencia (PCI) alebo koronárny artériový by-pass (CABG). Tabuľka 4 – Analýza primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti (štúdia PLATO) tikagrelor 90 mg dvakrát denne(% pacientov s udalosťou) N = 9 333 klopidogrel 75 mg jedenkrát denne(% pacientov s udalosťou) N = 9 291 ARR a (%/rok) RRR a (%) (95 % IS) p-hodnota KV smrť/IM (s vylúčenímtichého IM) alebo cievna mozgovápríhoda 9,3 10,9 1,9 16 (8; 23) 0,0003 So zámerom invazívneho zákroku 8,5 10,0 1,7 16 (6; 25) 0,0025 So zámerom medikamentóznej liečby 11,3 13,2 2,3 15 (0,3; 27) 0,0444 d KV smrť 3,8 4,8 1,1 21 (9; 31) 0,0013 IM (s vylúčením tichého IM) b 5,4 6,4 1,1 16 (5; 25) 0,0045 Cievna mozgová príhoda 1,3 1,1 -0,2 -17 (-52; 9) 0,2249 Úmrtnosť zo všetkých príčin, IM (s vylúčením tichého IM) alebo cievna mozgová príhoda 9,7 11,5 2,1 16 (8; 23) 0,0001 KV smrť, IM celkovo, cievna mozgová príhoda, SRI, RI, TIA alebo iná ATE c 13,8 15,7 2,1 12 (5; 19) 0,0006 Úmrtnosť zo všetkých príčin 4,3 5,4 1,4 22 (11; 31) 0,0003 d Definitívna trombóza stentu 1,2 1,7 0,6 32 (8; 49) 0,0123 d a ARR = zníženie absolútneho rizika; RRR = zníženie relatívneho rizika = (1 − pomer rizika) x 100 %; hodnoty s negatívnym RRR naznačujú zvýšenie relatívneho rizika b s vylúčením tichého IM c SRI = závažná rekurentná ischémia (serious recurrent ischaemia); RI = rekurentná ischémia (recurrent ischaemia); TIA = prechodný ischemický záchvat (transient ischaemic attack); ATE = arteriálna trombotická príhoda. IM celkovo zahŕňa tichý IM, s dátumom udalosti určeným ako dátum, kedy bol zistený d nominálna hladina významnosti (significance value); všetky ostatné sú formálne štatisticky významné podľa vopred definovaného hierarchického testovania. Genetická podštúdia štúdie PLATO Genotypizáciou CYP2C19 a ABCB1 u 10 285 pacientov v štúdii PLATO sa zistili súvislosti medzi skupinami genotypu a výsledkami štúdie PLATO. Lepší účinok tikagreloru oproti klopidogrelu v znížení výskytu závažných KV príhod nebol významne ovplyvnený genotypom CYP2C19 alebo ABCB1 pacienta. Podobne ako v celej štúdii PLATO sa celkový výskyt veľkých krvácaní podľa definície PLATO pri tikagrelore a klopidogrele neodlišoval, bez ohľadu na genotyp CYP2C19 alebo ABCB1. Výskyt veľkých krvácaní podľa definície PLATO nesúvisiacich s CABG bol pri tikagrelore v porovnaní s klopidogrelom zvýšený u pacientov s jednou alebo viacerými nefunkčnými alelami CYP2C19, ale podobný ako pri klopidogrele u pacientov bez nefunkčnej alely. Združený ukazovateľ účinnosti a bezpečnosti Združený ukazovateľ účinnosti a bezpečnosti (KV smrť, IM, cievna mozgová príhoda alebo veľké krvácanie podľa definície PLATO celkovo) naznačuje, že klinický prínos účinnosti tikagreloru v porovnaní s klopidogrelom nie je anulovaný udalosťami súvisiacimi s veľkým krvácaním (ARR 1,4 %, RRR 8 %, HR 0,92; p = 0,0257) v priebehu 12 mesiacov od AKS. Klinická bezpečnosť Podštúdia s Holterovým monitorovaním: Na sledovanie výskytu ventrikulárnych páuz a iných epizód arytmií počas štúdie PLATO skúšajúci vykonali Holterovo monitorovanie u podskupiny takmer 3 000 pacientov, z ktorých približne 2 000 malo záznam aj v akútnej fáze ich AKS a aj po jednom mesiaci. Primárnym sledovaným ukazovateľom bol výskyt ventrikulárnych páuz ≥ 3 sekundy. Ventrikulárne pauzy sa u pacientov v akútnej fáze vyskytovali častejšie pri tikagrelore (6,0 %) ako pri klopidogrele (3,5 %); a po 1 mesiaci to bolo 2,2 % pri tikagrelore a 1,6 % pri klopidogrele (pozri časť 4.4 ). Nárast výskytu ventrikulárnych páuz v akútnej fáze AKS bol v skupine s tikagrelorom výraznejší u pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním (CHF) v anamnéze (9,2 % oproti 5,4 % u pacientov bez CHF v anamnéze; v skupine s klopidogrelom to bolo 4,0 % u pacientov s CHF v anamnéze oproti 3,6 % u pacientov bez CHF v anamnéze). Tento rozdiel sa po 1 mesiaci nevyskytoval: 2,0 % oproti 2,1 % pri tikagrelore pre pacientov s a bez CHF v anamnéze a 3,8 % oproti 1,4 % pri klopidogrele. Tento rozdiel nesúvisel so žiadnymi nežiaducimi klinickými dôsledkami (vrátane zavedenia kardiostimulátora) v tejto populácii pacientov. Štúdia PEGASUS (anamnéza infarktu myokardu) Štúdia PEGASUS TIMI-54 bola medzinárodná, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s paralelnou skupinou a s dĺžkou určenou počtom udalostí potrebných pre štatistické vyhodnotenie (event-driven), zahŕňajúca 21 162 pacientov, ktorá hodnotila prevenciu aterotrombotických príhod pri tikagrelore podávanom v 2 dávkach (buď 90 mg dvakrát denne alebo 60 mg dvakrát denne) v kombinácii s nízkou dávkou ASA (75 – 150 mg), v porovnaní s liečbou samotnou ASA u pacientov s IM v anamnéze a ďalšími rizikovými faktormi aterotrombózy. Pacienti boli vhodní na zaradenie do štúdie, ak boli vo veku 50 rokov alebo starší, mali IM v anamnéze (1 až 3 roky pred randomizáciou) a mali aspoň jeden z nasledujúcich rizikových faktorov aterotrombózy: vek ≥ 65 rokov, diabetes mellitus vyžadujúci liečbu, druhý predchádzajúci IM, potvrdenú CAD postihujúcu viaceré cievy alebo chronickú dysfunkciu obličiek v non-terminálnom štádiu. Pacienti neboli vhodní na zaradenie do štúdie, ak sa u nich počas obdobia štúdie plánoval použiť antagonista receptorov P2Y12, dipyridamol, cilostazol alebo antikoagulačná liečba; ak mali krvácavú poruchu alebo ischemickú cievnu mozgovú príhodu alebo intrakraniálne krvácanie v anamnéze, nádor centrálneho nervového systému alebo abnormalitu intrakraniálnych ciev; ak mali v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov gastrointestinálne krvácanie alebo veľký chirurgický zákrok v priebehu predchádzajúcich 30 dní. Klinická účinnosť Počet v riziku Dni od randomizácie Kumulatívne % Obrázok 2 – Analýza primárneho klinického združeného koncového ukazovateľa KV smrti, IM a cievnej mozgovej príhody (štúdia PEGASUS) Tikagrelor 60 mg bd Placebo N 7045 7067 Pacienti s udalosťami 487 (6,9 %) 578 (8,2 %) KM % v 36 mesiaci 7,8 % 9,0 % Pomer rizika (95 % IS) 0,84 (0,74, 0,95) p-hodnota 0,0043 Tabuľka 5 – Analýza primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti (štúdia PEGASUS) tikagrelor 60 mg dvakrát denne +ASA N = 7 045 samotná ASAN = 7 067 p-hodnota Charakteristika Pacientis udalosťami KM % HR (95 % IS) Pacienti sudalosťami KM % Primárny koncový ukazovateľ Združený preKVsmrť/IM/cievnu mozgovúpríhodu 487 (6,9 %) 7,8 % 0,84(0,74;0,95) 578 (8,2 %) 9,0 % 0,0043 (s) KV smrť 174 (2,5 %) 2,9 % 0,83(0,68;1,01) 210 (3,0 %) 3,4 % 0,0676 IM 285 (4,0 %) 4,5 % 0,84(0,72;0,98) 338 (4,8 %) 5,2 % 0,0314 Cievnamozgová príhoda 91 (1,3 %) 1,5 % 0,75(0,57;0,98) 122 (1,7 %) 1,9 % 0,0337 Sekundárny koncový ukazovateľ KV smrť 174 (2,5 %) 2,9 % 0,83(0,68;1,01) 210 (3,0 %) 3,4 % - Úmrtnosť zo všetkých príčin 289 (4,1 %) 4,7 % 0,89(0,76;1,04) 326 (4,6 %) 5,2 % - Pomer rizika (HR) a p-hodnota sú vypočítané osobitne pre tikagrelor oproti liečbe samotnou ASA na základe Coxovho modelu proporcionálneho rizika s liečebnou skupinou ako jedinou vysvetľujúcou premennou. Percentá KM vypočítané po 36 mesiacoch. Poznámka: počty prvých udalostí pre zložky KV smrť, IM a cievna mozgová príhoda sú skutočné počty prvých udalostí pre každú zo zložiek a nesčítavajú sa do počtu udalostí v združenom koncovom ukazovateli. (s) Predstavuje štatistickú významnosť (significance). IS = interval spoľahlivosti; KV = kardiovaskulárna; HR = pomer rizika; KM = Kaplanov-Meierov odhad; IM = infarkt myokardu; N = počet pacientov Oba režimy s tikagrelorom, 60 mg dvakrát denne a 90 mg dvakrát denne, v kombinácii s ASA preukázali lepší účinok v prevencii aterotrombotických príhod v porovnaní so samotnou ASA (združený koncový ukazovateľ: KV smrť, IM a cievna mozgová príhoda), s konzistentným účinkom liečby počas celého obdobia štúdie a dosiahnutím RRR 16 % a ARR 1,27 % pre 60 mg tikagreloru a RRR 15 % a ARR 1,19 % pre 90 mg tikagreloru. Hoci bol profil účinnosti 90 mg a 60 mg dávky podobný, bolo dokázané, že nižšia dávka je lepšie znášaná a má lepší bezpečnostný profil v súvislosti s rizikom krvácania a dyspnoe. Preto sa na prevenciu aterotrombotických príhod (KV smrť, IM a cievna mozgová príhoda) u pacientov s IM v anamnéze a vysokým rizikom aterotrombotickej príhody odporúča iba Atirabo 60 mg dvakrát denne podávaný súbežne s ASA. V porovnaní so samotnou ASA, tikagrelor v dávke 60 mg dvakrát denne významne znížil primárny združený koncový ukazovateľ KV smrti, IM a cievnej mozgovej príhody. Každá zo zložiek prispela k zníženiu primárneho združeného koncového ukazovateľa (RRR KV smrti 17 %, RRR IM 16 % a RRR cievnej mozgovej príhody 25 %). RRR pre združený koncový ukazovateľ od 1. do 360. dňa (RRR 17 %) a od 361. dňa ďalej (RRR 16 %) bolo podobné. K dispozícii sú obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti tikagreloru pri predĺženej liečbe trvajúcej viac ako 3 roky. Nebol nájdený žiadny dôkaz o prínose (neprišlo k zníženiu primárneho koncového ukazovateľa zloženého z KV úmrtia, infarktu myokardu a cievnej mozgovej príhody, ale zvýšeniu závažného krvácania), pri užívaní tikagreloru 60 mg dvakrát denne u klinicky stabilných pacientov > 2 roky od infarktu myokardu alebo viac ako jeden rok po ukončení predchádzajúcej liečby inhibítorom receptora ADP (pozri tiež časť 4.2 ). Klinická bezpečnosť Počet prerušení liečby s tikagrelorom 60 mg kvôli krvácaniu a dýchavičnosti bol vyšší u pacientov > 75 rokov (42 %) ako u mladších pacientov (rozmedzie: 23 – 31 %), s rozdielom v porovnaní s placebom vyšším ako 10 % (42 % vs. 29 %), u pacientov > 75 rokov. Pediatrická populácia V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy III s paralelnými skupinami (HESTIA 3) bolo 193 pediatrických pacientov (vo veku od 2 rokov do menej ako 18 rokov) s kosáčikovitou anémiou randomizovaných na užívanie placeba alebo tikagreloru v dávkach od 15 mg do 45 mg dvakrát denne v závislosti od telesnej hmotnosti. Tikagrelor viedol k strednej inhibícii krvných doštičiek 35 % pred podaním dávky a 56 % inhibícii krvných doštičiek 2 hodiny po podaní dávky v rovnovážnom stave. V porovnaní s placebom sa nezaznamenal žiadny klinický prínos tikagreloru v miere výskytu vazookluzívnych kríz. Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s tikagrelorom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s akútnym koronárnym syndrómom (AKS) a infarktom myokardu (IM) v anamnéze (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).