GIOTRIF 20 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické látky, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EB03 Mechanizmus účinku Afatinib je silný a selektívny ireverzibilný blokátor rodiny ErbB.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Afatinib sa kovalentne viaže na a ireverzibilne blokuje signálne dráhy všetkých homo- a heterodimérov, ktoré sú tvorené členmi rodiny ErbB EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 a ErbB4. Farmakodynamické účinky Aberantné signálne dráhy ErbB spúšťané prostredníctvom receptorových mutácií a/alebo amplifikácie a/alebo zvýšenou expresiou ligandu receptora prispievajú k malígnemu fenotypu. Mutácie v EGFR definujú odlišný molekulárny podtyp nádoru pľúc. Afatinib, ako samostatná látka na predklinických modeloch ochorenia s dereguláciou dráhy ErbB, účinne blokoval signálne dráhy receptora ErbB, čo malo za následok inhibíciu rastu nádoru alebo regresiu nádoru. Nádory NSCLC s bežnými aktivujúcimi mutáciami EGFR (Del 19, L858R) a niekoľkými menej častými mutáciami EGFR v exóne 18 (G719X) a v exóne 21 (L861Q) sú osobitne vnímavé na liečbu afatinibom v predklinických a klinických podmienkach. Obmedzená predklinická a/alebo klinická aktivita sa pozorovala v nádoroch NSCLC s inzerčnými mutáciami v exóne 20. Získanie sekundárnej mutácie T790M je hlavným mechanizmom získanej rezistencie na afatinib a génová dávka alely obsahujúcej T790M koreluje so stupňom rezistencie in vitro. Mutácia T790M je prítomná približne u 50 % nádorov pacientov po progresii ochorenia pri liečbe s afatinibom, u ktorých je možné zvážiť T790M cielené EGFR TKI ako liečbu v ďalšej línii. Ďalší možný mechanizmus rezistencie na afatinib sa predpokladal v predklinickom štádiu a v klinickom štádiu sa pozorovalo zosilnenie génu MET. Klinická účinnosť a bezpečnosť GIOTRIF u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s mutáciami EGFR LUX-Lung 3 V režime liečby prvej línie sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť GIOTRIFU u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC (štádium IIIB alebo IV) s pozitívnou mutáciou EGFR v globálnom, randomizovanom, multicentrickom, otvorenom klinickom skúšaní. Pacienti boli skrínovaní na prítomnosť 29 rozličných mutácií EGFR pomocou metódy založenej na polymerázovej reťazovej reakcii (PCR) (TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacienti boli randomizovaní (2:1) na liečbu GIOTRIFOM 40 mg jedenkrát denne alebo maximálne 6 cyklami pemetrexed/cisplatina. Medzi randomizovanými pacientmi bolo 65 % žien, medián veku bol 61 rokov, stav výkonnosti podľa ECOG na začiatku bol 0 (39 %) alebo 1 (61 %), 26 % bolo belochov a 72 % bolo Ázijcov. 89 % pacientov malo bežné mutácie EGFR (Del 19 alebo L858R). Primárny cieľový ukazovateľ bolo prežívanie bez progresie (progression free survival, PFS) podľa nezávislého hodnotenia; sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali celkové prežívanie a objektívnu mieru odpovede. V čase analýzy, 14. novembra 2013, sa u 176 pacientov (76,5 %) v skupine s afatinibom a 70 pacientov (60,9 %) v skupine s chemoterapiou vyskytla udalosť, ktorá ovplyvnila analýzu PFS, t.j. progresiu ochorenia podľa stanovenia centrálnym nezávislým hodnotením alebo smrť. Výsledky účinnosti sú uvedené na obrázku 1, v tabuľkách 6 a 7. LUX-Lung 6 Účinnosť a bezpečnosť GIOTRIFU u ázijských pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým adenokarcinómom pľúc (štádium IIIB/IV) s pozitívnou mutáciou EGFR boli hodnotené v randomizovanom, multicentrickom, otvorenom klinickom skúšaní. Podobne ako v LUX-Lung 3 boli pacienti s predtým neliečeným NSCLC skrínovaní na mutácie EGFR pomocou testu TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Medzi randomizovanými pacientmi bolo 65 % žien, medián veku bol 58 rokov a všetci pacienti boli ázijského pôvodu. Pacienti s bežnými mutáciami EGFR predstavovali 89 % populácie štúdie. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo PFS podľa posúdenia centrálnym nezávislým hodnotením; sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali OS a ORR. Obe klinické skúšania demonštrovali výrazné zlepšenie PFS u pacientov s pozitívnou mutáciou EGFR liečených GIOTRIFOM v porovnaní s chemoterapiou. Výsledky účinnosti sú zhrnuté na obrázku 1 (LUX-Lung 3) a v tabuľkách 6 a 7 (LUX-Lung 3 a 6). V tabuľke 7 sú zobrazené výsledky v podskupinách pacientov s dvomi bežnými mutáciami EGFR – Del 19 a L858R. Obrázok 1: Kaplan-Meierova krivka PFS podľa nezávislého hodnotenia liečenej skupiny v klinickom skúšaní LUX-Lung 3 (Celková populácia) Tabuľka 6: Výsledky účinnosti GIOTRIFU v porovnaní s pemetrexedom/cisplatinou (LUX-Lung 3) gemcitabínom/cisplatinou (LUX-Lung 6) (Nezávislé hodnotenie) LUX-Lung 3 LUX-Lung 6 GIOTRIF(N = 230) Pemetrexed/ Cisplatina(N = 115) GIOTRIF(N = 242) Gemcitabín/ Cisplatina(N = 122) Prežívanie bez progresie Mesiace (medián) 11,2 6,9 11,0 5,6 Hazard ratio (HR) (95 % CI) 0,58(0,43-0,78) 0,28(0,20-0,39) p-hodnota 1 0,0002 < 0,0001 1-ročná miera PFS 48,1 % 22,0 % 46,7 % 2,1 % Objektívna miera odpovede (CR+PR) 2 56,5 % 22,6 % 67,8 % 23,0 % Odds ratio (OR) (95 % CI) 4,80(2,89-8,08) 7,57(4,52-12,68) p-hodnota 1 < 0,0001 < 0,0001 Celkové prežívanie (OS) Mesiace (medián) 28,2 28,2 23,1 23,5 Hazard ratio (HR) (95 % CI) 0,88(0,66-1,17) 0,93(0,72-1,22) p-hodnota 1 0,3850 0,6137 1 p-hodnota pre PFS/OS na základe stratifikovaného log-rank testu; p-hodnota pre objektívnu mieru odpovede na základe logistickej regresie 2 CR=úplná odpoveď; PR=čiastočná odpoveď Tabuľka 7: Výsledky účinnosti GIOTRIFU z hľadiska PFS a OS v porovnaní s pemetrexedom/cisplatinou (LUX-Lung 3) gemcitabínom/cisplatinou (LUX-Lung 6) vo vopred definovaných podskupinách s mutáciou EGFR Del 19 a L858R (Nezávislé hodnotenie) LUX-Lung 3 LUX-Lung 6 Del 19 GIOTRIF(N = 112) Pemetrexed/ Cisplatina(N = 57) GIOTRIF(N = 124) Gemcitabín/ Cisplatina(N = 62) Prežívanie bez progresie Mesiace (medián) 13,8 5,6 13,1 5,6 Hazard ratio (HR)(95 % CI) 0,26(0,17-0,42) 0,20(0,13-0,33) p-hodnota 1 < 0,0001 < 0,0001 Celkové prežívanie (OS) Mesiace (medián) 33,3 21,1 31,4 18,4 Hazard ratio (HR) (95 % CI) 0,54(0,36-0,79) 0,64(0,44-0,94) p-hodnota 1 0,0015 0,0229 L858R GIOTRIF(N = 91) Pemetrexed/ Cisplatina(N = 47) GIOTRIF(N = 92) Gemcitabín/ Cisplatina(N = 46) Prežívanie bez progresie Mesiace (medián) 10,8 8,1 9,6 5,6 Hazard ratio (HR) (95 % CI) 0,75(0,48-1,19) 0,31(0,19-0,52) p-hodnota 1 0,2191 < 0,0001 Celkové prežívanie (OS) Mesiace (medián) 27,6 40,3 19,6 24,3 Hazard ratio (HR)(95 % CI) 1,30(0,80-2,11) 1,22(0,81-1,83) p-hodnota 1 0,2919 0,3432 1 p-hodnota pre PFS/OS na základe stratifikovaného log-rank testu Vo vopred definovanej podskupine s bežnými mutáciami (kombinované Del 19 a L858R) bol pre GIOTRIF a chemoterapiu medián PFS 13,6 mesiaca vs. 6,9 mesiacom (HR 0,48; 95 % CI 0,35-0,66; p < 0,0001; N = 307) v LUX-Lung 3 a 11,0 mesiaca vs. 5,6 mesiacom (HR 0,24; 95 % CI 0,17-0,35; p < 0.0001; N = 324) v LUX-Lung 6. Prínos PFS bol sprevádzaný zlepšením príznakov súvisiacich s ochorením a oddialením času do ich zhoršenia (pozri tabuľka 8). Priemerné skóre celkovej kvality života, celkový zdravotný stav a telesné, spoločenské, kognitívne, sociálne a emocionálne činnosti boli časom výrazne lepšie pre GIOTRIF. Tabuľka 8: Výsledky príznakov pre GIOTRIF v porovnaní s chemoterapiou v klinických skúšaniach LUX-Lung 3 a LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 a QLQ-LC13) LUX-Lung 3 Kašeľ Dyspnoe Bolesť % pacientov so zlepšením a 67 % vs. 60 %;p = 0,2133 65 % vs. 50 %;p = 0,0078 60 % vs. 48 %;p = 0,0427 Oddialenie mediánu času do zhoršenia (mesiace) a,b 27,0 vs. 8,0HR 0,60; p = 0,0062 10,4 vs. 2,9HR 0,68; p = 0,0129 4,2 vs. 3,1HR 0,83; p = 0,1882 LUX-Lung 6 Kašeľ Dyspnoe Bolesť % pacientov so zlepšením a 76 % vs. 55 %;p = 0,0003 71 % vs. 48 %;p < 0,0001 65 % vs. 47 %;p = 0,0017 Oddialenie mediánu času do zhoršenia (mesiace) a,b 31,1 vs. 10,3HR 0,46; p = 0,0001 7,7 vs. 1,7HR 0,53; p < 0,0001 6,9 vs. 3,4HR 0,70; p = 0,0220 a hodnoty uvedené pre GIOTRIF v porovnaní s chemoterapiou, p-hodnota na základe logistickej regresie b p-hodnota pre čas do zhoršenia na základe stratifikovaného log-rank testu LUX-Lung 2 LUX-Lung 2 bolo jednoramenné klinické skúšanie fázy II so 129 pacientmi predtým neliečenými EGFR TKI so štádiom IIIB alebo IV pľúcneho adenokarcinómu s mutáciami EGFR. Pacienti boli zaradení do prvej línie (N = 61) alebo druhej línie liečby (N = 68) (t.j. po zlyhaní 1 predchádzajúceho režimu chemoterapie). U 61 pacientov liečených v režime prvej línie sa potvrdilo ORR 65,6 % a DCR bolo podľa nezávislého hodnotenia 86,9 %. Medián PFS bol podľa nezávislého hodnotenia 12,0 mesiacov. Účinnosť bola podobne vysoká v skupine pacientov, ktorí predtým dostali chemoterapiu (N = 68; ORR 57,4 %; medián PFS podľa nezávislého hodnotenia 8 mesiacov). Aktualizovaný medián OS pre prvú a druhú líniu bol 31,7 mesiacov prípadne 23,6 mesiacov (v uvedenom poradí). LUX-Lung 7 LUX-Lung 7 je randomizované, globálne, otvorené klinické skúšanie fázy IIb skúmajúce účinnosť a bezpečnosť GIOTRIFU u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým adenokarcinómom pľúc (štádium IIIB alebo IV) s EGFR mutáciami v prvej línii. Pacienti prešli skríningom na prítomnosť aktivujúcich mutácií EGFR (Del 19 a/alebo L858R) pomocou testu TheraScreen ® EGFR RGQ PCR Kit, Qiagen Manchester Ltd. Pacienti (N = 319) boli randomizovaní (1:1) na podanie GIOTRIFU 40 mg perorálne raz denne (N = 160) alebo gefitinibu 250 mg perorálne raz denne (N = 159). Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu mutácie EGFR (Del 19; L858R) a prítomnosti mozgových metastáz (áno; nie). Medzi randomizovanými pacientmi bolo 62 % žien, priemerný vek 63 rokov, 16 % pacientov malo mozgové metastázy, východiskový stav výkonnosti podľa ECOG bol 0 (31 %) alebo 1 (69 %), 57 % pacientov bolo ázijského a 43 % neázijského pôvodu. Pacientom bola odobraná vzorka nádoru s mutáciou EGFR kategorizovanou buď ako delécia v exóne 19 (58 %) alebo substitúcie v exóne 21 L858R (42 %). Koprimárne cieľové ukazovatele zahŕňajú PFS podľa nezávislého hodnotenia a OS. Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňajú ORR a DCR. GIOTRIF výrazne zlepšil PFS a ORR u pacientov s pozitívnou mutáciou EGFR v porovnaní s gefitinibom. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 9. Tabuľka 9: Výsledky účinnosti GIOTRIFU v porovnaní s gefitinibom (LUX-Lung 7) na základe primárnej analýzy z augusta 2015. GIOTRIF(N = 160) Gefitinib(N = 159) Hazard Ratio/ Odds Ratio(95% CI)p-hodnota 2 Medián PFS (mesiace), celková 11,0 10,9 HR 0,73 populácia klinického skúšania (0,57-0,95) 0,0165 18-mesačná miera PFS 27 % 15 % 24-mesačná miera PFS 18 % 8 % Medián OS (mesiace) 1 , celková 27,9 24,5 HR 0,86 populácia klinického skúšania (0,66; 1,12) 0,2580 Nažive v 18. mesiaci 71 % 67 % Nažive v 24. mesiaci 61 % 51 % Objektívna miera odpovede (CR+PR) 3 70 % 56 % OR 1,87(1,12; 2,99)0,0083 1 výsledky OS na základe primárnej analýzy OS v apríli 2016 pri mierach príhod 109 (68,1 %) v skupine s GIOTRIFOM a 117 (73,6 %) v skupine s gefitinibom 2 p-hodnota pre PFS/OS na základe stratifikovaného log-rank testu; p-hodnota pre objektívnu mieru odpovede na základe stratifikovanej logistickej regresie 3 CR=úplná odpoveď; PR=čiastočná odpoveď Pomer rizika PFS pre pacientov s mutáciami DEL 19 bol 0,76 (95 % CI [0,55; 1,06]; p = 0,1071) a 0,71 (95 % CI [0,47; 1,06]; p = 0,0856) pre pacientov s mutáciami L858R pre afatinib s porovnaní s gefitinibom. Analýza účinnosti GIOTRIFU u pacientov s nádorom prechovávajúcim menej časté mutácie EGFR predtým neliečených EGFR TKI (LUX-Lung 2, -3, a -6) V troch klinických skúšaniach s GIOTRIFOM s prospektívnou genotypizáciou nádorov (klinické skúšania fázy III LUX-Lung 3 a -6 a jednoramenné klinické skúšanie fázy II LUX-Lung 2) bola vykonaná analýza údajov u celkového počtu 75 pacientov predtým neliečených TKI s pokročilými adenokarcinómami pľúc (štádium IIIb-IV) prechovávajúcimi menej časté mutácie EGFR, ktoré boli definované ako všetky mutácie iné ako mutácie Del 19 a L858R. Pacienti boli liečení GIOTRIFOM 40 mg (vo všetkých troch klinických skúšaniach) alebo 50 mg (LUX-Lung 2) perorálne jedenkrát denne. U pacientov s nádormi prechovávajúcimi substitučnú mutáciu G719X (N = 18) bola potvrdená ORR 72,2 % a medián trvania odpovede bol 13,2 mesiaca, u pacientov s nádormi prechovávajúcimi substitučnú mutáciu L861Q (N = 16) bola potvrdená ORR 56,3 % a medián trvania odpovede bol 12,9 mesiaca a u pacientov s nádormi prechovávajúcimi substitučnú mutáciu S768I (N = 8) bola potvrdená ORR 75,0 % a medián trvania odpovede bol 26,3 mesiaca. U pacientov s nádormi prechovávajúcimi inzercie v exóne 20 (N = 23) bola potvrdená ORR 8,7 % a medián trvania odpovede bol 7,1 mesiaca. U pacientov s nádormi prechovávajúcimi de-novo mutácie T790M (N = 14) bola potvrdená ORR 14,3 % a medián trvania odpovede bol 8,3 mesiaca. GIOTRIF u pacientov s NSCLC skvamóznej histológie Účinnosť a bezpečnosť GIOTRIFU ako druhej línie liečby u pacientov s pokročilým NSCLC skvamóznej histológie boli skúmané v randomizovanom, otvorenom, globálnom klinickom skúšaní LUX-Lung 8 fázy III. Pacienti, ktorí dostali minimálne 4 cykly liečby na báze platiny v prvej línii, boli následne randomizovaní v pomere 1:1 na 40 mg GIOTRIFU denne alebo 150 mg erlotinibu až do progresie. Randomizácia bola rozdelená podľa rasy (východoázijská a iná ako východoázijská rasa). Primárnym cieľovým ukazovateľom bol PFS. Hlavným sekundárnym cieľovým ukazovateľom bolo OS. Ďalšími sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli ORR, DCR, zmena veľkosti nádoru a HRQOL. Zo 795 randomizovaných pacientov tvorili väčšinu muži (84 %), belosi (73 %), aktívni alebo bývalí fajčiari (95 %) s východiskovým stavom ECOG 1 (67 %) a ECOG 0 (33 %). Liečba GIOTRIFOM v druhej línii výrazne zlepšila PFS a OS u pacientov so skvamóznym NSCLC v porovnaní s erlotinibom. Výsledky účinnosti v čase primárnej analýzy OS, zahŕňajúce všetkých randomizovaných pacientov, sú zhrnuté na obrázku 2 a v tabuľke 10. Tabuľka 10: Výsledky účinnosti GIOTRIFU v porovnaní s erlotinibom v LUX-Lung 8, na základe primárnej analýzy OS zahŕňajúcej všetkých randomizovaných pacientov GIOTRIF(N = 398) Erlotinib(n = 397) Hazard Ratio/ Odds Ratio(95 % CI) p-hodnota 2 PFS Mesiace (medián) 2,63 1,94 HR 0,81 0,0103 (0,69; 0,96) OS Mesiace (medián) 7,92 6,77 HR 0,81 0,0077 (0,69; 0,95) Nažive v 12. mesiaci 36,4 % 28,2 % Nažive v 18. mesiaci 22,0 % 14,4 % Miera objektívnej 5,5 % 2,8 % OR 2,06 0,0551 odpovede (CR+PR) 1 (0,98; 4,32) Trvanie odpovede Mesiace (medián) 7,29 3,71 1 CR=úplná odpoveď; PR=čiastočná odpoveď 2 p-hodnota pre PFS/OS na základe stratifikovaného log-rank testu, p-hodnota pre mieru objektívnej odpovede na základe logistickej regresie Pomer rizika celkového prežívania pacientov vo veku < 65 rokov bol 0,68 (95 % CI 0,55; 0,85) a pacientov vo veku 65 rokov a starších 0,95 (95 % CI 0,76; 1,19). Obrázok 2: Kaplan-Meierova krivka pre OS podľa liečebných skupín v LUX-Lung 8 Prínos PFS sprevádzalo zlepšenie príznakov súvisiacich s ochorením a oddialenie času do zhoršenia stavu (pozri tabuľka 11). Tabuľka 11: Výsledky príznakov pre GIOTRIF v porovnaní s erlotinibom v klinickom skúšaní LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 a QLQ-LC13) Kašeľ Dyspnoea Bolesť % pacientov so zlepšením a, c 43 % vs. 35 %;p = 0,0294 51 % vs. 44 %;p = 0,0605 40 % vs. 39 %;p = 0,7752 Oddialenie času do zhoršenia (mesiace) b, c 4,5 vs. 3,7HR 0,89; p = 0,2562 2,6 vs. 1,9HR 0,79; p = 0,0078 2,5 vs. 2,4HR 0,99; p = 0,8690 a hodnoty uvedené pre GIOTRIF vs. erlotinib, p-hodnota na základe logistickej regresie b p-hodnota pre čas do zhoršenia na základe stratifikovaného log-rank testu c p-hodnoty neboli upravené pre multiplicitu Účinnosť pri EGFR-negatívnych nádoroch nebola stanovená. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky klinických skúšaní s týmto liekom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v NSCLC indikáciách (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Pediatrický výskum sa však vykonal u pediatrických pacientov s inými ochoreniami. V otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy I/II so zvyšovaním dávky sa hodnotila bezpečnosť a účinnosť GIOTRIFU u pediatrických pacientov vo veku od 2 do menej ako 18 rokov s rekurentnými/refraktérnymi neuroektodermálnymi nádormi, rabdomyosarkómom a/alebo inými solídnymi nádormi so známou dereguláciou dráhy ErbB bez ohľadu na histológiu nádoru. V časti klinického skúšania zameranej na zistenie dávky bolo liečených celkovo 17 pacientov. V rozšírenej časti klinického skúšania zameranej na maximálnu tolerovanú dávku (MTD) dostávalo GIOTRIF v dávke 18 mg/m²/deň 39 pacientov vybraných na základe biomarkerov deregulácie dráhy ErbB. V tejto rozšírenej časti sa nepozorovali žiadne objektívne odpovede u 38 pacientov vrátane 6 pacientov s refraktérnym gliómom vysokého stupňa (High Grade Glioma, HGG), 4 pacientov s difúznym intrinzickým pontínnym gliómom (DIPG), 8 pacientov s ependymómom a 20 pacientov s inými histologickými nálezmi. U jedného pacienta s neurálno-gliovým nádorom mozgu s fúziou génu CLIP2-EGFR bola potvrdená čiastočná odpoveď (informácie o pediatrickom použití, pozri časť 4.2 ). Profil nežiaducich reakcií GIOTRIFU u pediatrických pacientov bol v súlade s profilom bezpečnosti pozorovaným u dospelých.