Striverdi Respimat 60 vstrekov Inhalačný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Sympatomimetiká, inhalačné; Selektívne agonisty adrenergických receptorov beta-2, ATC kód: R03AC19 Mechanizmus účinku Olodaterol má vysokú afinitu a vysokú selektivitu k ľudskému beta2-adrenoreceptoru. In vitro štúdie preukázali, že olodaterol má 241-násobne vyššiu agonistickú aktivitu na beta2- adrenoreceptoroch v porovnaní s beta1-adrenoreceptormi a 2 299-násobne vyššiu agonistickú aktivitu v porovnaní s beta3-adrenoreceptormi. Zlúčenina vykazuje svoje farmakologické účinky prostredníctvom naviazania na beta2- adrenoreceptory a ich aktiváciou po lokálnom podaní vo forme inhalácie. Aktivácia týchto receptorov v dýchacích cestách vedie k stimulácii intracelulárnej adenylátcyklázy, enzýmu, ktorý sprostredkúva syntézu cyklického-3’,5’-adenozínmonofosfátu (cAMP). Zvýšené hladiny cAMP indukujú bronchodilatáciu relaxáciou hladkých svalových buniek dýchacích ciest. Olodaterol má predklinický profil dlhodobo pôsobiaceho selektívneho agonistu beta2- adrenoreceptorov (LABA) s rýchlym nástupom účinku a jeho trvaním minimálne 24 hodín. Beta-adrenoreceptory sú rozdelené na tri podtypy: beta1-adrenoreceptory prevažne expresované v hladkých svaloch srdca, beta2-adrenoreceptory prevažne expresované v hladkých svaloch dýchacích ciest a beta3-adrenoreceptory prevažne expresované v tukovom tkanive. Beta2-agonisty spôsobujú bronchodilatáciu. Napriek tomu, že beta2-adrenoreceptor je prevažne adrenergný receptor v hladkých svaloch dýchacích ciest, je prítomný aj na povrchu rôznych ďalších buniek vrátane epitelu pľúc a endotelových buniek a v srdci. Presná funkcia beta2-receptorov v srdci nie je známa, no ich prítomnosť zvyšuje pravdepodobnosť, že dokonca vysoko selektívne beta2-adrenergné agonisty môžu mať účinky na srdce. Účinky na elektrofyziológiu srdca Účinok olodaterolu na interval QT/QTc na EKG sa skúmal u 24 zdravých mužov dobrovoľníkov a žien dobrovoľníčok v dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom a liečivom (moxifloxacín) kontrolovanej štúdii. Olodaterol pri jednorazových dávkach 10, 20, 30 a 50 mikrogramov preukázal, že v porovnaní s placebom sa stredné hodnoty od východiskového stavu v intervale QT po 20 minútach až 2 hodinách po podaní menili v závislosti od dávky od 1,6 (10 mikrogramov olodaterolu) do 6,5 ms (50 mikrogramov olodaterolu), pričom horný limit obojstranného 90 % intervalu spoľahlivosti, ktorý bol kratší než 10 ms pri všetkých hladinách dávok pre jednotlivé korigované intervaly QT (QTcI). Účinok 5 mikrogramov a 10 mikrogramov Striverdi Respimat na tepovú frekvenciu a rytmus srdca sa hodnotil pomocou priebežného 24-hodinového zaznamenávania EKG (monitorovanie Holterom) v podskupine 772 pacientov v 48-týždňových, placebom kontrolovaných skúšaniach fázy 3. Nepozorovala sa dávková ani časová súvislosť s tendenciami alebo so vzormi závažných priemerných zmien tepovej frekvencie alebo predčasných úderov. Posuny východiskových hodnôt na konci liečby pri predčasných úderoch nenaznačili významné rozdiely medzi 5 mikrogramami olodaterolu, 10 mikrogramami olodaterolu a placebom. Klinická účinnosť a bezpečnosť Klinický vývojový program fázy III pre Striverdi Respimat zahŕňal štyri páry opakovaných, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdií s 3 533 pacientmi s CHOCHP (1 281 užívalo dávku 5 mikrogramov, 1284 užívalo dávku 10 mikrogramov): dve opakované, placebom a liečivom kontrolované 48-týždňové klinické štúdie s paralelnými skupinami s formoterolom 12 mikrogramov dvakrát denne ako aktívnym komparátorom [Klinické štúdie 1 a 2] dve opakované, placebom kontrolované 48-týždňové klinické štúdie s paralelnými skupinami [Klinické štúdie 3 a 4] dve opakované, placebom a liečivom kontrolované 6-týždňové skrížené klinické štúdie s formoterolom 12 mikrogramov dvakrát denne ako aktívnym komparátorom [Klinické štúdie 5 a 6] dve opakované, placebom a liečivom kontrolované 6-týždňové skrížené klinické štúdie s tiotrópiom HandiHaler 18 mikrogramov jedenkrát denne ako aktívnym komparátorom [Klinické štúdie 7 a 8]. Súčasťou všetkých štúdií boli merania pľúcnych funkcií (úsilný výdychový objem za prvú sekundu, FEV1); 48-týždňové štúdie hodnotili maximálne (AUC0–3) a minimálne odpovede pľúcnych funkcií, zatiaľ čo 6-týždňové štúdie hodnotili profil pľúcnych funkcií počas nasledujúceho 24-hodinového dávkovacieho intervalu. Dve opakované, placebom a liečivom kontrolované, 48-týždňové klinické štúdie obsahovali aj index prechodného dyspnoe (Transition Dyspnea Index, TDI) na meranie dyspnoe a respiračný dotazník Nemocnice sv. Juraja (St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) na meranie kvality života súvisiacej so zdravím. Pacienti zaradení do programu fázy III boli vo veku 40 rokov alebo starší s klinickou diagnózou CHOCHP, mali fajčenie minimálne 10 škatuliek ročne v anamnéze a mali stredne ťažké až veľmi ťažké poškodenie pľúcnych funkcií (FEV1 po podaní bronchodilatátora nižší než 80 % predpokladaného normálu (GOLD štádium II – IV); pomer FEV1/FVC po podaní bronchodilatátora nižší než 70 %). Charakteristiky pacientov Väčšina z 3104 pacientov zaradených do globálnych 48-týždňových klinických štúdií [Klinické štúdie 1 a 2, Klinické štúdie 3 a 4] boli muži (77 %), belosi (66 %) alebo Aziati (32 %), s priemerným vekom 64 rokov. Priemerný FEV1 po podaní bronchodilatátora bol 1,38 l (GOLD II [50 %], GOLD III [40 %], GOLD IV [10 %]). Priemerná schopnosť reagovať na podanie β2-agonistu bola 15 % východiskovej hodnoty (0,160 l). S výnimkou iných dlhodobo pôsobiacich β2-agonistov, boli ako súbežná liečba povolené všetky respiračné lieky (napr. tiotrópium [24 %], ipratrópium [25 %], inhalačné kortikosteroidy [45 %], xantíny [16 %]); zaradení pacienti boli rozdelení podľa používania tiotrópia. Vo všetkých štyroch klinických štúdiách bola zmena primárnych koncových ukazovateľov účinnosti na pľúcne funkcie FEV1 AUC0–3 z východiskového stavu pred liečbou a zmena minimálneho FEV1 (pred dávkou) z východiskového stavu pred liečbou (po 24 týždňoch v Klinických štúdiách 1 a 2; po 12 týždňoch v Klinických štúdiách 3 a 4). 6-týždňové klinické štúdie [Klinické štúdie 5 a 6, Klinické štúdie 7 a 8] sa vykonali v Európe a Severnej Amerike. V klinických štúdiách 5 a 6 bola väčšina zo 199 zaradených pacientov muži (53 %) a belosi (93 %), s priemerným vekom 63 rokov. Priemerný FEV1 po podaní bronchodilatátora bol 1,43 l (GOLD II [54 %], GOLD III [39 %], GOLD IV [7 %]). Priemerná schopnosť reagovať na podanie β2-agonistu bola 17 % východiskovej hodnoty (0,187 l). S výnimkou iných dlhodobo pôsobiacich β2-agonistov boli ako súbežná liečba povolené všetky respiračné lieky (napr. tiotrópium [24 %], ipratrópium [16 %], inhalačné kortikosteroidy [31 %], xantíny [0,5 %]). V Klinických štúdiách 7 a 8 bola väčšina z 230 zaradených pacientov muži (69 %) a belosi (99,6 %), s priemerným vekom 62 rokov. Priemerný FEV1 po podaní bronchodilatátora bol 1,55 l (GOLD II [57 %], GOLD III [35 %], GOLD IV [7 %]). Priemerná schopnosť reagovať na podanie β2-agonistu bola 18 % východiskovej hodnoty (0,203 l). S výnimkou iných dlhodobo pôsobiacich β2-agonistov a anticholinergík boli ako súbežná liečba povolené všetky respiračné lieky (napr. inhalačné kortikosteroidy [49 %], xantíny [7 %]). Pľúcne funkcie V 48-týždňových klinických štúdiách poskytlo 5 mikrogramov Striverdi Respimat podávaných jedenkrát denne ráno signifikantné zlepšenie (p < 0,0001) pľúcnych funkcií v priebehu 5 minút po prvej dávke (priemerne 0,130 l zvýšenie FEV1 v porovnaní s východiskovou hodnotou pred liečbou 1,18 l). Signifikantné zlepšenie pľúcnych funkcií sa zachovalo počas 24 hodín (priemerne 0,162 l zvýšenie FEV1 AUC0–3 v porovnaní s placebom, p < 0,0001; priemerne 0,071 l zvýšenie minimálneho FEV1 za 24 hodín v porovnaní s placebom, p < 0,0001); zlepšenia pľúcnych funkcií boli viditeľné u používateľov tiotrópia aj u používateľov bez tiotrópia. Veľkosť bronchodilatačného účinku olodaterolu (odpoveď FEV1 AUC0–3) závisela od stupňa reverzibility obmedzenia prúdenia vzduchu vo východiskovom stave (skúmala sa podaním krátkodobo pôsobiaceho bronchodilatačného beta- agonistu); pacienti s vyšším stupňom reverzibility vo východiskovom stave vykazovali vo všeobecnosti vyššiu bronchodilatačnú odpoveď po podaní olodaterolu než pacienti s nižším stupňom reverzibility vo východiskovom stave. Po olodaterole aj po aktívnom komparátore bol bronchodilatačný účinok (ak sa meral v l) nižší u pacientov so závažnejšou CHOCHP. Bronchodilatačné účinky Striverdi Respimat sa zachovali počas celého 48-týždňového obdobia liečby. Striverdi Respimat zlepšil tak rannú, ako aj večernú maximálnu výdychovú rýchlosť (PEFR, peak expiratory flow rate) meranú podľa denných záznamov pacienta v porovnaní s placebom. V 6-týždňových klinických štúdiách preukázal Striverdi Respimat signifikantne vyššiu odpoveď FEV1 v porovnaní s placebom (p < 0,0001) počas celého 24-hodinového dávkovacieho intervalu (priemerne 0,175 l [Klinické štúdie 5 a 6] a 0,211 l [Klinické štúdie 7 a 8] zvýšenie FEV1 AUC0–3 v porovnaní s placebom, p < 0,0001; priemerne 0,137 l [Klinické štúdie 5 a 6] a 0,168 l [Klinické štúdie 7 a 8] zvýšenie FEV1 AUC0–24 v porovnaní s placebom, p < 0,0001), priemerne 0,102 l [Klinické štúdie 5 a 6] a 0,134 l [Klinické štúdie 7 a 8] zvýšenie minimálneho FEV1 počas 24 hodín v porovnaní s placebom, p < 0,0001). Zlepšenia pľúcnych funkcií boli porovnateľné s podávaním formoterolu dvakrát denne [Klinické štúdie 5 a 6; priemerne 0,205 l zvýšenie FEV1 AUC0–3 v porovnaní s placebom; priemerne 0,108 l zvýšenie minimálneho FEV1 počas 24 hodín v porovnaní s placebom (p < 0,0001)] a tiotrópia HandHaler jedenkrát denne [Klinické štúdie 7 a 8; priemerne 0,211 l zvýšenie FEV1 AUC0–3 v porovnaní s placebom; priemerne 0,129 l zvýšenie minimálneho FEV1 počas 24 hodín v porovnaní s placebom (p < 0,0001)]. Dyspnoe, kvalita života súvisiaca so zdravím, použitie záchrannej liečby, celkové hodnotenie pacientom Index prechodného dyspnoe (Transition Dyspnea Index, TDI) a respiračný dotazník Nemocnice sv. Juraja (St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) boli tiež súčasťou opakovaných, placebom a liečivom kontrolovaných 48-týždňových klinických štúdií [Klinické štúdie 1 a 2]. Po 24 týždňoch nebol vo fokálnom skóre TDI signifikantný rozdiel medzi Striverdi Respimat, formoterolom a placebom z dôvodu neočakávaného zlepšenia v skupine s placebom v jednej štúdii (tabuľka 1); v post hoc analýze, ktorá zohľadnila ukončenie liečby pacientmi, bol rozdiel medzi Striverdi Respimat a placebom signifikantný. Tabuľka1 Fokálne skóre TDI po 24-týždňovej liečbe Priemerná liečba Rozdiel v porovnaní s placebom Priemer (p-hodnota) Primárna analýza Placebo 1,5 (0,2) Olodaterol 5 μg jedenkrát denne 1,9 (0,2) 0,3 (p = 0,1704) Formoterol 12 μg dvakrát denne 1,8 (0,2) 0,2 (p = 0,3718) Post hoc analýza Placebo 1,5 (0,2) Olodaterol 5 μg jedenkrát denne 2,0 (0,2) 0,5 (p = 0,0270) Formoterol 12 μg dvakrát denne 1,8 (0,2) 0,4 (p = 0,1166) Po 24 týždňoch Striverdi Respimat signifikantne zlepšil priemerné celkové skóre SGRQ v porovnaní s placebom (tabuľka 2); zlepšenia boli viditeľné vo všetkých 3 doménach SGRQ (symptómy, aktivity, dopad). Viac pacientov liečených Striverdi Respimat malo zlepšenie v celkovom skóre SGRQ vyššie než MCID (4 jednotky) v porovnaní s placebom (50,2 % v porovnaní s 36,4 %, p < 0,0001). Tabuľka 2 Celkové skóre SGRQ po 24-týždňovej liečbe Priemerná liečba (zmenaz východiskovéh o stavu) Rozdiel v porovnaní s placebom Priemer (p-hodnota) Celkové skóre Východisková hodnota 44,4 Placebo 41,6 (−2,8) Olodaterol 5 μg jedenkrát denne 38,8 (−5,6) −2,8 (p = 0,0034) Formoterol 12 μg dvakrátdenne 40,4 (−4,0) −1,2 (p = 0,2009) Pacienti liečení Striverdi Respimat použili menej záchranného salbutamolu počas dňa a noci v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo. V každej 48-týždňovej klinickej štúdii si pacienti liečení Striverdi Respimat všimli významnejšie zlepšenie vo forme dýchania v porovnaní s placebom, merané podľa škály Celkové hodnotenie pacientom (Patient´s Global Rating, PGR). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Striverdi Respimat vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).