NovoThirteen 2500 IU Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragiká, krvný koagulačný faktor, ATC kód: B02BD11. Mechanizmus účinku V plazme cirkuluje FXIII ako heterotetramér [A2B2] zložený z 2 FXIII A-podjednotiek a 2 FXIII B- podjednotiek, ktoré sú viazané silnými nekovalentnými väzbami. FXIII B-podjednotka funguje v obehu ako nosná molekula pre FXIII A-podjednotku, v plazme je prítomná v nadbytku. Keď sa FXIII A-podjednotka naviaže na FXIII B-podjednotku [A2B2], polčas FXIII A-podjednotky [A2] sa predĺži. Faktor XIII je proenzým (protransglutamináza) aktivovaný trombínom v prítomnosti iónov Ca 2 +. Enzymatická aktivita je viazaná na FXIII A-podjednotku. Po aktivácii sa FXIII A-podjednotka disociuje od FXIII B-podjednotky a tým exponuje aktívnu oblasť FXIII A-podjednotky. Aktívna transglutamináza krížovo naviaže fibrín a iné proteíny, čím dochádza k zvýšeniu mechanickej sily a rezistencie fibrínovej zrazeniny proti fibrinolýze a prispieva k zvýšeniu adhézie doštičiek a zrazeniny k poškodenému tkanivu. NovoThirteen je rekombinantný koagulačný faktor XIII A-podjednotka produkovaná rekombinantnou technológiou v bunkách kvasiniek (Saccharomyces cerevisiae). Je štrukturálne identická s ľudskou FXIII A-podjednotkou [A2]. NovoThirteen (A-podjednotka) viaže voľnú ľudskú FXIII B-podjednotku, čím vzniká heterotetramér [rA2B2] s podobným polčasom ako endogénny [A2B2]. Farmakodynamické účinky V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne metódy, pomocou ktorých by bolo možné kvantitatívne vyhodnotiť farmakodynamiku FXIII in vivo. Výsledky štandardných koagulačných testov sú normálne, keďže dochádza k ovplyvneniu kvality zrazeniny. Test rozpustnosti zrazeniny je bežne používaný ako indikátor deficiencie FXIII. Jedná sa však o test kvalitatívneho charakteru a keď je vykonaný správne, je pozitívny iba pri takmer nulovej aktivite FXIII vo vzorke. NovoThirteen vykazoval v plazme rovnaké farmakodynamické vlastnosti ako endogénny FXIII. Klinická účinnosť a bezpečnosť Uskutočnila sa pilotná prospektívna otvorená jednoramenná štúdia fázy 3 (F13CD-1725) so 41 pacientmi s deficienciou FXIII A-podjednotky za účelom vyhodnotenia hemostatickej efektivity rekombinantného faktora XIII u pacientov s vrodenou deficienciou FXIII na základe frekvencie epizód krvácania vyžadujúcich liečbu produktom obsahujúcim FXIII. Použitá dávkovacia schéma bola 35 IU/kg/mesiac (každých 28 dní ± 2 dni). V priebehu liečby s rFXIII v tejto štúdii sa vyskytlo päť epizód krvácania vyžadujúcich liečbu produktom obsahujúcim FXIII u štyroch pacientov. Priemerná frekvencia krvácaní vyžadujúcich liečbu bola stanovená na 0,138 na rok života pacienta. V analýze primárnych cieľov počas zodpovedajúceho obdobia, liečba krvácaní prispôsobená veku (počet na vek života pacienta) v priebehu liečby s rFXIII bola 0,048/rok (95 % CI: 0,009 - 0,250; odhad na základe modelu odpovedajúci priemernému veku 26,4 roka u 41 pacientov). V F13CD-1725 rozšírenej štúdii F13CD-3720, vekom upravený počet krvácaní, ktoré vyžadovali liečbu liekom obsahujúcim FXIII bola odhadnutá na 0,021 krvácaní na pacientorok s 95 % CI [0,0062; 0,073] (odhad na základe modelu zodpovedá priemernému veku populácie v štúdii 31,0 rokov). Hrubá miera krvácaní v dvoch štúdiách, F13CD-1725 a F13CD-3720, neupravená k veku, bola 0,138 a 0,043 v uvedenom poradí, čo zodpovedá celkovo 13 krvácaniam na 223 pacientorokov a poolovanému pomeru 0,058. Na preskúmanie dlhodobej bezpečnosti lieku NovoThirteen bola vykonaná 6-ročná postregistračná štúdia bezpečnosti NN1841-3868, do ktorej bolo zaradených 30 pacientov s deficienciou FXIII A- podjednotky. Neboli identifikované žiadne problémy týkajúce sa bezpečnosti. Počas profylaxie bolo pomocou rFXIII liečených päť epizód traumatického krvácania u štyroch pacientov. Priemerná miera epizód krvácania vyžadujúcich liečbu pomocou FXIII bola 0,066 krvácaní na pacienta za rok (95 % CI: 0,029 – 0,150). Malé chirurgické zákroky Počas postregistračnej štúdie bezpečnosti NN1841-3868 malo šesť pacientov celkovo 9 malých chirurgických zákrokov. Sedem z 9 malých chirurgických zákrokov sa uskutočnilo 0 – 3 dni po poslednej profylaktickej dávke rFXIII a v jednom prípade sa po chirurgickom zákroku podal rFXIII. V posledných 2 prípadoch z 9 bola profylaktická dávka podaná 12 – 15 dní pred chirurgickým zákrokom a ďalšia jednorazová dávka 23,2 IU/kg rFXIII a 21,4 IU/kg rFXIII bola podaná pred chirurgickým zákrokom. V 8 z 9 prípadov bola hemostatická odpoveď hlásená ako dobrá alebo vynikajúca. V poslednom prípade výsledok nebol hlásený. V skúšaní F13CD-3720, rozšírené skúšanie k pivotnému skúšaniu F13CD-1725 fázy 3, bolo vykonaných 12 malých chirurgických zákrokov u 9 pacientov. Všetky chirurgické zákroky sa uskutočnili 1 – 21 dní po poslednej profylaktickej dávke rFXIII. Žiadne ďalšie dávky neboli podané. Výsledok bol vo všetkých 12 prípadoch priaznivý. Pediatrická populácia Analýzou údajov o pediatrických pacientoch zaradených do klinických štúdií sa nezistili rozdiely v odpovedi na liečbu v súvislosti s vekom. Dvadsaťjeden detí vo veku medzi 6 rokmi do menej ako 18 rokov a šesť detí mladších ako 6 rokov bolo liečených liekom NovoThirteen celkovo 986 dávkami. Deti staršie ako 6 rokov boli vyšetrené počas pivotnej fázy 3 klinickej štúdie (F13CD-1725) a počas predĺženej intenzifikačnej štúdie (F13CD-3720) hodnotiacej bezpečnosť substitučnej liečby liekom NovoThirteen po mesiaci. 6 pacientov mladších ako 6 rokov bolo vyšetrovaných počas jednodávkovej farmakokinetickej fázy 3b klinickej štúdie (F13CD-3760) a boli zaradení do nadväzujúcej dlhodobej klinickej štúdie (F13CD- 3835) hodnotiacej bezpečnosť a účinnosť substitučnej liečby liekom NovoThirteen po mesiaci. U pacientov mladších ako 6 rokov nebol zaznamenaný krvácavý stav vyžadujúci liečbu počas 17 rokov kumulatívneho sledovania, čo predstavuje celkovo 214 dávok. Odporúčaná dávka 35 IU/kg sa ukázala ako vhodná na zabezpečenie hemostatickej rovnováhy v tejto mladej populácii. Do postregistračnej štúdie bezpečnosti NN1841-3868 bolo zaradených 13 detí mladších ako 18 rokov. Celkovo sa v pediatrickej populácii nezistili žiadne rozdiely v odpovedi na liečbu alebo v bezpečnostnom profile v porovnaní s dospelou populáciou.