Oczyesa 20 mg injekčný roztok s predĺženým uvoľňovaním v naplnenom pere

Farmakoterapeutická skupina: Hormóny hypofýzy a hypotalamu a analógy, somatostatín a analógy, ATC kód: H01CB02 Mechanizmus účinku Oktreotid je syntetický oktapeptidový derivát prirodzene sa vyskytujúceho somatostatínu s podobnými farmakologickými účinkami, ale podstatne dlhším trvaním účinku. Inhibuje patologicky zvýšenú sekréciu GH a peptidov a serotonínu tvorených v gastroenteropankreatickom (GEP) endokrinnom systéme. U zvierat je oktreotid v porovnaní so somatostatínom účinnejší inhibítor uvoľňovania GH, glukagónu a inzulínu a má vyššiu selektivitu pre supresiu GH a glukagónu. U zdravých osôb sa preukázalo, že oktreotid inhibuje: uvoľňovanie GH stimulované arginínom a hypoglykémiou vyvolanou cvičením a inzulínom, postprandiálne uvoľňovanie inzulínu, glukagónu, gastrínu a iných peptidov GEP endokrinného systému a arginínom stimulované uvoľňovanie inzulínu a glukagónu, uvoľňovanie TSH stimulované tyreoliberínom (thyrotropin-releasing hormone, TRH). Na rozdiel od somatostatínu tlmí oktreotid sekréciu GH vo väčšej miere ako inzulínu a reakciou na jeho podanie nie je opätovná zvýšená sekrécia hormónov (t. j. GH u pacientov s akromegáliou). Farmakodynamické účinky Oktreotid podstatne znižuje a v mnohých prípadoch normalizuje hladiny IGF-1 a GH u pacientov s akromegáliou. Ukázalo sa, že jednotlivé dávky oktreotidu podané subkutánne inhibujú u zdravých dobrovoľníkov kontraktilitu žlčníka a znižujú sekréciu žlče. V klinických štúdiách sa výrazne zvýšil výskyt žlčových kameňov alebo tvorby žlčového blata (pozri časti 4.4 a 4.8 ). Oktreotid môže spôsobiť klinicky významnú supresiu TSH (pozri časti 4.4 a 4.8 ). Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť oktreotidu sa stanovili v dvoch štúdiách fázy 3 u pacientov s akromegáliou: 24-týždňová randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná multicentrická štúdia (štúdia 1) a 52-týždňová otvorená multicentrická štúdia (štúdia 2). Pacienti, ktorí ukončili štúdiu 1, mohli prejsť do štúdie 2. Pacienti v oboch štúdiách boli v čase zaradenia do štúdie stabilne liečení štandardnou liečbou injekčne podávaným dlhodobo pôsobiacim oktreotidom alebo lanreotidom. Štúdia 1 (HS-18-633) Do štúdie boli zaradení biochemicky kontrolovaní pacienti, ktorí mali pri skríningu hladinu IGF-1 nižšiu alebo rovnú hornej hranici normálu (HHN; priemer dvoch meraní upravený podľa veku a pohlavia). Pacienti boli randomizovaní v pomere 2 : 1 na oktreotid alebo placebo v priebehu 24 týždňov. Na začiatku bol priemerný vek pacientov 55 rokov, 56 % bolo žien a 96 % bolo belochov. Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov odpovedajúcich na liečbu, t. j. pacientov s hladinou IGF-1 nižšou alebo rovnou HHN na konci randomizovaného, dvojito zaslepeného obdobia (priemerná hodnota meraní v 22. a 24. týždni). Pacienti, ktorí prerušili liečbu alebo prešli na záchrannú liečbu, boli v analýze považovaní za pacientov neodpovedajúcich na liečbu. Štúdia 1 splnila primárny koncový ukazovateľ, že oktreotid bol štatisticky lepší ako placebo (tabuľka 2). Splnené boli aj kľúčové sekundárne koncové ukazovatele vrátane podielu pacientov, ktorí odpovedali na liečbu s hladinou IGF-1 nižšou alebo rovnou HHN a hladinou GH nižšou ako 2,5 µg/l. Tabuľka 2: Výsledky primárneho koncového ukazovateľa a kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti Pacienti odpovedajúci na oktreotid(N = 48) Pacienti odpovedajúci na placebo(N = 24) Rozdiel v miere odpovede pre oktreotid – placebo(95 % IS) a p-hodnota Primárny koncový 72,2 % 37,5 % 34,6 % 0,0018 ukazovateľ účinnosti (11,3 – 57,9) Podiel pacientov s priemernou hodnotou IGF-1 ≤ 1 × HHN v 22./24. týždni Prvý kľúčový sekundárny 72,2 % 37,5 % 34,6 % 0,0018 koncový ukazovateľ (11,3 – 57,9) účinnosti Podiel pacientov s priemernou hodnotou IGF-1 ≤ 1 × HHN v 22./24. týždni vrátane pacientov so zníženou dávkou b Druhý kľúčový sekundárny 70,0 % 37,5 % 32,3 % 0,0035 koncový ukazovateľ (8,8 – 55,7) účinnosti Podiel pacientov s priemernou hodnotou IGF-1 ≤ 1 × HHN v 22./24. týždni a priemernou hodnotou GH < 2,5 µg/l v 24. týždni Mantelov-Haenszelov odhad spoločného rozdielu rizika zohľadňujúceho predchádzajúcu liečbu (dlhodobo pôsobiacim oktreotidom alebo lanreotidom) s 95 % intervalmi spoľahlivosti (IS) a p-hodnotami na hornom konci. Zníženie dávky sa v štúdii nevyžadovalo u žiadneho pacienta. U pacientov používajúcich oktreotid boli priemerné hladiny IGF-1 stabilne nižšie ako HHN a u pacientov v ramene s placebom boli vyššie ako HHN (obrázok 1). Obrázok 1: Priemerná hodnota IGF-1/1× HHN v priebehu času oktreotid (N = 48) placebo (N = 24) Priemerná hodnota IGF-1/HHN Týždne V analýze ANCOVA týkajúcej sa zmeny od východiskovej hodnoty po priemernú hodnotu IGF-1/HHN v 22./24. týždni bola zmena priemeru LS od východiskovej hodnoty 0,04 v ramene s oktreotidom a 0,52 v ramene s placebom. Priemerný rozdiel medzi liečebnými ramenami (placebo) bol -0,48 (95 % IS: -0,75; -0,22). p-hodnota bola 0,0003. U pacientov, ktorí dostávali oktreotid, sa medián času do straty odpovede na IGF-1 nedosiahol a u pacientov v ramene s placebom bol medián 8,4 týždňa. V štúdii 1 boli podiely pacientov s hladinou GH < 1,0 µg/l v 24. týždni hodnotené ako sekundárny koncový ukazovateľ. Podiel pacientov s priemernou hodnotou GH < 1,0 µg/l v 24. týždni bol 59,9 % v ramene s oktreotidom a 37,5 % v ramene s placebom. Priemerný rozdiel medzi liečebnými ramenami (placebo) bol 21,3 % (95 % IS: -2,6 %; 45,1 %). p-hodnota bola 0,0404. Štúdia 1 zahŕňala niekoľko výsledkov hlásených pacientmi vrátane dotazníka kvality života pri akromegálii (acromegaly quality of life questionnaire, AcroQoL) a dotazníka spokojnosti s liečbou liekmi (treatment satisfaction questionnaire for medication, TSQM). Celkové skóre AcroQoL a skóre pohodlia TSQM sa zvýšili od východiskovej hodnoty (t. j. počas liečby dlhodobo pôsobiacim oktreotidom alebo lanreotidom) do 24. týždňa v oboch ramenách liečby, pričom v ramene s oktreotidom bol nárast väčší ako v ramene s placebom; rozdiely medzi oktreotidom a placebom neboli významné. Štúdia 2 (HS-19-647) Dlhodobá bezpečnosť a účinnosť oktreotidu sa hodnotili u 135 pacientov s akromegáliou zaradených do štúdie 2. Päťdesiatštyri (54) pacientov prešlo zo štúdie 1 (36 randomizovaných na oktreotid a 18 na placebo) a 81 pacientov (biochemicky kontrolovaných aj nekontrolovaných) sa do štúdie 2 zaradilo priamo. U pacientov, ktorí prešli zo štúdie 1, v ktorej dostávali oktreotid, zostali priemerné hodnoty IGF-1 počas 52 týždňov liečby oktreotidom stabilné a nižšie ako 1 × HHN. U pacientov, ktorí prešli zo štúdie 1, v ktorej dostávali placebo, sa hodnoty IGF-1 po prechode na liečbu oktreotidom v štúdii 2 vrátili do normálu (obrázok 2). Obrázok 2: Priemerná hodnota IGF-1/HHN počas dlhodobej liečby u pacientov, ktorí prešli do ďalšej štúdie oktreotid placebo v štúdii 1, oktreotid v štúdii 2, Štúdia 1 Štúdia 2 Priemerná hodnota IGF-1/HHN oktreotid placebo v štúdii 1/ oktreotid v štúdii 2 Týždne N = počet pacientov s hodnotiteľnými údajmi pri určitej návšteve. Populačné analýzy údajov o účinnosti v štúdii 1 a štúdii 2 Vypracoval sa populačný model FK/FD opisujúci vplyv oktreotidu na IGF-1. Tento štrukturálny model využíval modelovú expozíciu oktreotidu a bol to model nepriamej odpovede s účinkami lieku na rýchlostnú konštantu produkcie nultého poriadku. Účinky oktreotidu boli opísané ako inhibičná funkcia Emax. Simulácie účinku oktreotidu na IGF-1 pomocou tohto modelu ukázali podobnú odpoveď IGF-1 v prípade Oczyesy 20 mg podávanej každé 4 týždne v porovnaní so subkutánnym krátkodobo pôsobiacim oktreotidom 0,25 mg podávaným trikrát denne. Okrem toho sa pozorovali porovnateľné účinky na koncentrácie IGF-1 v priebehu času pri intervaloch dávkovania od 3 do 5 týždňov.