Lorviqua 100 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01ED05 Mechanizmus účinku Lorlatinib je selektívny kompetitívny adenozíntrifosfátový (ATP) inhibítor ALK a c-ros onkogén 1 (ROS1) tyrozínkináz. V neklinických štúdiách lorlatinib inhiboval katalytické aktivity nemutovanej ALK a klinicky relevantných mutantných ALK kináz v testoch s rekombinantnými enzýmami a v bunkových testoch.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Lorlatinib preukázal výraznú protinádorovú aktivitu u myší nesúcich nádorové štepy, ktoré exprimujú fúziu proteínu podobného echinodermovému s mikrotubulmi asociovanému proteínu 4 (EML4) s ALK variant 1 (v1) vrátane mutácií ALK L1196M, G1269A, G1202R a I1171T. O dvoch z týchto ALK mutantov, G1202R a I1171T je známe, že vykazujú rezistenciu voči alektinibu, brigatinibu, ceritinibu a krizotinibu. Lorlatinib bol tiež schopný prekonávať hemato-encefalickú bariéru. Lorlatinib demonštroval aktivitu u myší nesúcich ortotopické EML4-ALK alebo EML4-ALK L1196M mozgové nádorové implantáty. Klinická účinnosť Predtým neliečený ALK-pozitívny pokročilý NSCLC (štúdia CROWN) Účinnosť lorlatinibu pri liečbe pacientov s ALK-pozitívnym NSCLC, ktorí predtým nedostávali systémovú liečbu na metastatické ochorenie, sa stanovovala v otvorenej, randomizovanej, multicentrickej štúdii B7461006 (štúdia CROWN) s aktívnym komparátorom. Pacienti museli mať výkonnostný status 0 – 2 podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) a ALK-pozitívny NSCLC identifikovaný testom VENTANA ALK (D5F3) CDx. Vhodní boli neurologicky stabilní pacienti s liečenými alebo neliečenými asymptomatickými CNS metastázami vrátane leptomeningeálnych metastáz. Pacienti museli mať ukončenú terapiu ožarovaním vrátane stereotaktického alebo čiastočného ožarovania mozgu aspoň 2 týždne pred randomizáciou a ožarovania celého mozgu aspoň 4 týždne pred randomizáciou. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 buď do skupiny, ktorá dostávala lorlatinib 100 mg perorálne raz denne, alebo do skupiny, ktorá dostávala krizotinib 250 mg perorálne dvakrát denne. Randomizácia sa stratifikovala podľa etnického pôvodu (ázijský oproti neázijskému) a podľa prítomnosti alebo neprítomnosti CNS metastáz pri vstupe do štúdie. Liečba v oboch ramenách pokračovala, kým nedošlo k progresii ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicite. Hlavným parametrom hodnotenia účinnosti bolo prežívanie bez progresie (PFS), stanovované prostredníctvom zaslepeného nezávislého centrálneho posúdenia (BICR) podľa kritérií pre hodnotenie liečebnej odpovede u solídnych nádorov (RECIST) verzie 1.1 (v1.1). Ďalšími parametrami hodnotenia účinnosti boli celkové prežívanie (OS), PFS podľa hodnotenia skúšajúcim, PFS2 a údaje súvisiace s posúdením nádoru prostredníctvom BICR vrátane miery objektívnej odpovede (ORR), dĺžky odpovede (DOR) a času do intrakraniálnej progresie (IC-TTP). U pacientov, ktorí mali pri vstupe do štúdie CNS metastázy, boli ďalšími parametrami hodnotenia účinnosti miera objektívnej intrakraniálnej odpovede (IC-ORR) a dĺžka intrakraniálnej odpovede (IC-DOR), obe podľa BICR. Celkovo sa 296 pacientov randomizovalo na lorlatinib (n = 149) alebo na krizotinib (n = 147). Demografické charakteristiky celkovej študovanej populácie boli: medián veku 59 rokov (rozsah: 26 až 90 rokov), vek ≥ 65 rokov (35 %), 59 % ženy, 49 % belosi, 44 % Aziati a 0,3% černosi. Väčšina pacientov mala adenokarcinóm (95 %) a nikdy nefajčila (59 %). Metastázy v centrálnom nervovom systéme, stanovované neurorádiológmi z BICR, boli prítomné u 26 % (n = 78) pacientov: z nich malo 30 pacientov merateľné CNS lézie. Výsledky štúdie CROWN sú sumarizované v tabuľke 3. V čase ukončenia zberu údajov neboli údaje o OS a PFS2 zrelé. Tabuľka 3. Výsledky celkovej účinnosti v štúdii CROWN Parameter účinnosti LorlatinibN = 149 KrizotinibN = 147 Medián trvania sledovania, mesiace(95 % IS) a 18(16; 20) 15(13; 18) Prežívanie bez progresie podľa BICR Počet pacientov s príhodou, n (%) 41 (28 %) 86 (59%) Parameter účinnosti Lorlatinib N = 149 Krizotinib N = 147 Progresia ochorenia, n (%) 32 (22 %) 82 (56 %) Úmrtie, n (%) 9 (6 %) 4 (3 %) Medián, mesiace (95 % IS) a NE (NE, NE) 9 (8; 11) Miera rizika (95 % IS) b 0,28 (0,19; 0,41) p-hodnota * < 0,0001 Celkové prežívanie Počet pacientov s príhodou, n (%) 23 (15 %) 28 (19 %) Medián, mesiace (95 % IS) a NE (NE, NE) NE (NE, NE) Miera rizika (95 % IS) b 0,72 (0,41; 1.25) Prežívanie bez progresie podľa INV Počet pacientov s príhodou, n (%) 40 (27 %) 104 (71 %) Progresia ochorenia, n (%) 34 (23 %) 99 (67 %) Úmrtie, n (%) 6 (4 %) 5 (3 %) Medián, mesiace (95 % IS) a NE (NE, NE) 9 (7; 11) Miera rizika (95 % IS) b 0,21 (0,14; 0,31) p-hodnota * < 0,0001 Celková miera odpovede podľa BICR Celková miera odpovede, n (%) 113 (76 %) 85 (58 %) (95 % IS) c (68; 83) (49; 66) Čas do intrakraniálnej progresie Medián, mesiace (95 % IS) a NE (NE, NE) 16,6 (11; NE) Miera rizika (95 % IS) b 0,07 (0,03; 0,17) Dĺžka odpovede Počet respondérov 113 85 Medián, mesiace (95 % IS) a NE (NE, NE) 11 (9, 13) Celková intrakraniálna odpoveďu pacientov s merateľnými CNS léziami v čase vstupu do štúdie N = 17 N = 13 Miera intrakraniálnej odpovede, n (%) 14 (82 %) 3 (23 %) (95 % IS) c (57; 96) (5; 54) Miera kompletnej odpovede 71 % 8 % Dĺžka odpovede Počet respondérov 14 3 Medián, mesiace (95 % IS) a NE (NE, NE) 10 (9; 11) Celková intrakraniálna odpoveďu pacientov s akýmikoľvek merateľnými alebo nemerateľnými CNS léziami v časevstupu do štúdie N = 38 N = 40 Miera intrakraniálnej odpovede, n (%) 25 (66 %) 8 (20 %) (95 % IS) c (49; 80) (9; 36) Miera kompletnej odpovede 61 % 15 % Dĺžka odpovede Počet respondérov 25 8 Medián, mesiace (95 % IS) a NE (NE, NE) 9 (6; 11) Skratky: BICR = zaslepené nezávislé centrálne posúdenie; IS = interval spoľahlivosti; CNS = centrálny nervový systém; INV = hodnotenie skúšajúcim; N/n = počet pacientov; NE = neodhadnuteľné. * p-hodnota na základe 1-stranného stratifikovaného log-rank testu. a Podľa Brookmeyerovej a Crowleyho metódy. b Miera rizika na základe Coxovho modelu pomerných rizík; v rámci pomerných rizík indikuje miera rizika < 1 redukciu miery rizika v prospech lorlatinibu. c Použitím exaktnej metódy na základe binominálnej distribúcie. Obrázok 1. Kaplan-Meierov graf prežívania bez progresie podľa zaslepeného nezávislého centrálneho posúdenia v štúdii CROWN Skratky: IS = interval spoľahlivosti; N = počet pacientov. Prínos liečby lorlatinibom bol porovnateľný vo všetkých podskupinách podľa východiskových charakteristík pacientov a ochorenia vrátane pacientov s CNS metastázami pri vstupe do štúdie (n = 38, HR = 0,2, 95 % IS: 0,10 – 0,43) a pacientov bez CNS metastáz pri vstupe do štúdie (n = 111, HR = 0,32, 95 % IS: 0,20 – 0,49). ALK-pozitívny pokročilý NSCLC predtým liečený inhibítorom ALK kinázy Použitie lorlatinibu pri liečbe ALK-pozitívneho pokročilého NSCLC po liečbe najmenej jedným ALK TKI druhej generácie sa skúmalo v štúdii A, jednoramennej multicentrickej štúdii fázy 1/2 a v štúdii B, jednoramennej multicentrickej štúdii fázy 4. V štúdii A bolo do fázy 2 zaradených celkovo 139 pacientov s ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC po liečbe najmenej jedným ALK TKI druhej generácie. Do štúdie B bolo zaradených 71 pacientov s ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC po liečbe najmenej jedným ALK TKI (alektinib alebo ceritinib). V oboch štúdiách pacienti dostávali kontinuálne lorlatinib perorálne v odporúčanej dávke 100 mg jedenkrát denne. V štúdii A bol primárny cieľový ukazovateľ účinnosti vo fáze 2 tejto štúdie ORR vrátane intrakraniálnej (IC)-ORR, podľa hodnotenia nezávislej centrálnej kontroly (ICR) podľa modifikovaných RECIST v1.1. Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali DOR, IC-DOR, čas do odpovede nádoru (time to tumour response; TTR) a PFS. V štúdii B bol primárny cieľový ukazovateľ účinnosti ORR podľa ICR podľa RECIST v1.1. Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali IC-OOR, DOR, IC-DOR, čas do odpovede nádoru (TTR), čas do progresie nádoru (TTP) a PFS. Demografické údaje 139 pacientov s ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC po liečbe najmenej jedným ALK TKI druhej generácie v štúdii A boli nasledujúce: 56 % žien, 48 % belochov, 38 % Aziatov a medián veku bol 53 rokov (rozsah: 29 - 83 rokov) so 16 % pacientov vo veku ≥ 65 rokov. Výkonnostný stav podľa ECOG bol pri vstupe do štúdie 0 alebo 1 u 96 % pacientov. Metastázy v mozgu boli prítomné pri vstupe do štúdie u 67 % pacientov. Zo 139 pacientov 20 % dostávalo 1 predchádzajúci ALK TKI okrem krizotinibu, 47 % dostalo 2 predchádzajúce ALK TKI a 33 % dostávalo 3 alebo viac predchádzajúcich ALK TKI. Demografické údaje 71 pacientov s ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC, ktorí progredovali po liečbe najmenej jedným ALK TKI (alektinib alebo ceritinib) s chemoterapiou alebo bez nej v štúdii B, boli nasledujúce: 42 % žien, 76 % belochov, 21 % Aziatov a medián veku bol 59 rokov (rozsah: 26 – 87 rokov) s 32 % pacientov vo veku ≥ 65 rokov. Výkonnostný stav podľa ECOG bol pri vstupe do štúdie 0 u 52 % pacientov alebo 1 u 48 % pacientov. Metastázy v mozgu boli prítomné pri vstupe do štúdie u 42 % pacientov. Zo 71 pacientov 84 % dostávalo alektinib a 16 % dostávalo ceritinib ako predchádzajúce ALK TKI. Hlavné výsledky účinnosti pre štúdiu A a štúdiu B sú obsiahnuté v tabuľkách 4 a 5. Tabuľka 4. Celkové výsledky účinnosti v štúdii A a štúdii B, podľa predchádzajúcej liečby Parameter účinnosti Jeden predchádzajúci ALK TKI a s alebo bez predchádzajúcej chemoterapie(N = 99) b Dva alebo viacero predchádzajúcich ALK TKI s alebo bez predchádzajúcej chemoterapie(N = 111) c Miera objektívnej 42,4 % 39,6 % odpovede d (95 % IS) (32,5; 52,8) (30,5; 49,4) Úplná odpoveď, n 5 2 Čiastočná odpoveď, n 37 42 Trvanie odpovede Medián, mesiace NE 9,9 [95 % IS] (7,8; NE) (5,7; 24,4) Prežívanie bez progresie ochorenia 8,3 6,9 Medián, mesiace (6,3; 16,5) (5,4; 9,5) [95 % IS] Skratky: ALK=kináza anaplastického lymfómu, IS=interval spoľahlivosti, ICR=nezávislá centrálna kontrola, N/n=počet pacientov, NE=nebol odhadnutý, TKI=inhibítor tyrozínkinázy a Alektinib, brigatinib alebo ceritinib b Spoločné výsledky účinnosti zo štúdie A a B c Výsledky účinnosti len zo štúdie A d Podľa ICR. Tabuľka 5. Výsledky intrakraniálnej* účinnosti v štúdii A a štúdii B podľa predchádzajúcej liečby Parameter účinnosti Jeden predchádzajúci ALK TKI a s alebo bez predchádzajúcej chemoterapie (N = 19) b Dva alebo viacero predchádzajúcich ALK TKI s alebo bez predchádzajúcej chemoterapie(N = 48) c Miera objektívnej 63,2 % 52,1 % odpovede d (95 % IS) (38,4; 83,7) (37,2; 66,7) Úplná odpoveď, n 4 10 Čiastočná odpoveď, n 8 15 Trvanie intrakraniálnej odpovedeMedián, mesiace NE 12,4 [95 % IS] (4,2; NE) (6,0; NE) Skratky: ALK=kináza anaplastického lymfómu, IS=interval spoľahlivosti, ICR=nezávislá centrálna kontrola, N/n=počet pacientov, NE=nebol odhadnutý, TKI=inhibítor tyrozínkinázy * u pacientov s aspoň jednou merateľnou metastázou v mozgu pri vstupe do štúdie a Alektinib, brigatinib alebo ceritinib b Spoločné výsledky účinnosti zo štúdie A a B c Výsledky účinnosti len zo štúdie A d Podľa ICR. V rámci celkovej populácie 210 pacientov, u ktorých bola hodnotená účinnosť, malo 86 pacientov potvrdenú objektívnu odpoveď podľa ICR s mediánom TTR 1,4 mesiaca (rozsah: 1,2 až 16,6 mesiaca). ORR pre Aziatov bola 48,5 % (95 % IS: 36,2; 61,0) a 35,7 % pre neaziatov (95 % IS: 27,4; 44,6). Medzi 37 pacientmi s potvrdenou objektívnou IC odpoveďou nádoru a najmenej jednou merateľnou mozgovou metastázou pri vstupe do štúdie podľa ICR, bol medián IC-TTR 1,4 mesiaca (rozsah: 1,2 až 16,2 mesiaca). IC ORR pre Aziatov bola 58,3 % (95 % IS: 36,6; 77,9) a 47,2 % pre neaziatov (95 % IS: 30,4; 64,5). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s lorlatinibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe karcinómu pľúc (malobunkový a nemalobunkový karcinóm) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).