CLEXANE 10000 IU (100 mg)/1 ml Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotikum, heparíny, ATC kód: B01AB05 Farmakodynamické účinky Enoxaparín je nízkomolekulový heparín so strednou molekulovou hmotnosťou približne 4500 daltonov, v ktorom sú oddelené antitrombotická a antikoagulačná aktivita štandardného heparínu.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Liečivo je sodná soľ. V in-vitro purifikovanom systéme má enoxaparín sodný vysokú anti-Xa aktivitu (približne 100 IU/mg) a nízku anti-IIa alebo antitrombínovú aktivitu (približne 28 IU/mg) s pomerom 3,6. Tieto antikoagulačné aktivity sú sprostredkované antitrombínom (ATIII), čo má za následok antitrombotické účinky u ľudí. Okrem anti-Xa/IIa aktivity boli identifikované u zdravých ľudí a u pacientov, ako aj na predklinických modeloch, ďalšie antitrombotické a protizápalové vlastnosti enoxaparínu. Patrí sem ATIII-dependentná inhibícia ďalších koagulačných faktorov ako je faktor VIIa, indukcia uvoľňovania endogénneho inhibítora cesty tkanivového faktora (Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI)) a znížené uvoľňovanie von Willebrandovho faktora (vWF) z vaskulárneho endotelu do krvného obehu. O týchto faktoroch je známe, že prispievajú k celkovému antitrombotickému účinku enoxaparínu. Keď sa enoxaparín sodný používa ako profylaktická liečba, nemá významný vplyv na aPTT. Keď sa používa ako kuratívna liečba, aPTT sa môže predĺžiť o 1,5-2,2-násobok kontrolného času pri maxime účinku. Klinická účinnosť a bezpečnosť Prevencia venóznej tromboembolickej choroby spojená s operáciou Predĺžená profylaxia VTE po ortopedickej operácii V dvojito zaslepenej štúdii predĺženej profylaxie u pacientov podstupujúcich náhradu bedrového kĺbu, 179 pacientov, ktorí nemali tromboembolickú chorobu a predtým počas hospitalizácie dostávali 4000 IU (40 mg) enoxaparínu sodného, boli po prepustení randomizovaní na buď 4000 IU (40 mg) (n=90) jedenkrát denne subkutánne, alebo placebo (n=89) na 3 týždne. Výskyt DVT počas predĺženej profylaxie bol štatisticky významne nižší v skupine s enoxaparínom sodným v porovnaní s placebom, nebola hlásená žiadna PE. Nevyskytlo sa žiadne veľké krvácanie. Údaje týkajúce sa účinnosti sú uvedené v tabuľke nižšie. enoxaparín sodný 4 000 IU (40 mg)jedenkrát denne s.c. n (%) placebo jedenkrát denne s.c.n (%) Všetci pacienti liečení predĺženou profylaxiou 90 (100) 89 (100) celkovo VTE 6 (6,6) 18 (20,2) 6 (6,6)* 18 (20,2) 5 (5,6) # 7 (8,8) *p hodnota oproti placebu =0,008#p hodnota oproti placebu =0,537 celkovo DVT (%) proximálna DVT (%) V druhej dvojito zaslepenej štúdii bolo 262 pacientov bez VTE ochorenia podstupujúcich operáciu s náhradou bedrového kĺbu a predtým počas hospitalizácie liečených enoxaparínom sodným 4 000 IU (40 mg) s.c. bolo randomizovaných po prepustení na buď enoxaparín sodný 4 000 IU (40 mg) (n=131) jedenkrát denne s.c., alebo placebo (n=131) počas 3 týždňov. Podobne ako v prvej štúdii bol výskyt VTE počas predĺženej profylaxie štatisticky významne nižší v skupine s enoxaparínom sodným v porovnaní s placebom, a to aj pre VTE celkovo (enoxaparín sodný 21 [16 %] oproti placebu 45 [34,4 %]; p=0,001) aj pre proximálnu DVT (enoxaparín sodný 8 [6,1%] oproti placebu 28 [21,4 %]; p=<0,001). Pokiaľ ide o veľké krvácanie, nezistil sa žiadny rozdiel medzi skupinami s enoxaparínom sodným a placebom. Predĺžená profylaxia DVT po onkologickej operácii Dvojito zaslepená, multicentrická klinická štúdia, porovnávala bezpečnosť a účinnosť štvortýždňového a jednotýždňového režimu profylaktického podávania enoxaparínu sodného u 332 pacientov, ktorí sa podrobili elektívnej operácii z dôvodu rakoviny v brušnej alebo panvovej oblasti. Pacienti dostávali enoxaparín sodný (4 000 IU (40 mg) s.c.) denne počas 6 až 10 dní a boli náhodne zaradení na liečbu enoxaparínom sodným alebo placebom počas ďalších 21 dní. Bilaterálna venografia sa realizovala medzi 21. a 31. dňom alebo skôr, ak sa vyskytli príznaky venózneho tromboembolizmu. Pacienti boli potom 3 mesiace sledovaní. Profylaxia enoxaparínom sodným počas 4 týždňov po operácii z dôvodu rakoviny v oblasti brucha alebo panvy štatisticky významne znížila výskyt venograficky preukázanej trombózy v porovnaní s profylaxiou enoxaparínom sodným počas jedného týždňa. Výskyt venózneho tromboembolizmu na konci dvojito zaslepenej fázy bol 12,0 % (n=20) v skupine s placebom a 4,8 % (n=8) v skupine s enoxaparínom sodným; p=0,02. Tento rozdiel pretrvával tri mesiace [13,8 % vs. 5,5 % (n=23 vs 9), p=0,01]. Neboli rozdiely vo výskyte krvácania alebo iných komplikácií počas dvojito zaslepenej alebo sledovacej fázy. Prevencia venóznej tromboembolickej choroby u interných pacientov s akútnymi ochoreniami, kde sa očakáva obmedzenie mobility V dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdii s paralelnými skupinami sa provnával enoxaparín sodný 2 000 IU (20 mg) alebo 4 000 IU (40 mg) jedenkrát denne s.c. s placebom v prevencii DVT u interných pacientov s ťažkým obmedzením mobility počas akútneho ochorenia (definované ako prejdená vzdialenosť <10 metrov za ≤3 dni). Táto štúdia zahŕňala pacientov so srdcovým zlyhaním (NYHA trieda III alebo IV); akútnym respiračným zlyhaním alebo komplikovanou chronicku respiračnou insuficienciou a akútnou infekciou alebo akútnou reumou; ak boli spojené aspoň s jedným VTE rizikovým faktorom (vek ≥75 rokov, rakovina, predchádzajúca VTE, obezita, varikózne vény, hormonálna liečba a chronické srdcové alebo respiračné zlyhanie). Celkovo bolo v štúdii zaradených 1102 pacientov a 1073 pacientov bolo liečených. Liečba pokračovala počas 6 až 14 dní (priemerné trvanie liečby 7 dní). Pri podávaní dávky 4 000 IU (40 mg) jedenkrát denne s.c. enoxaparín sodný štatisticky významne znížil výskyt VTE v porovnaní s placebom. Údaje týkajúce sa účinnosti sú uvedené v tabuľke nižšie. enoxaparín sodný 2 000 IU (20 mg)jedenkrát denne s.c. n (%) enoxaparín sodný 4 000 IU (40 mg)jedenkrát denne s.c. n (%) placebo n (%) všetci liečení interní pacienti počas akútneho ochorenia 287 (100) 291(100) 288 (100) celkovo VTE (%) 43 (15,0) 16 (5,5)* 43 (14,9) 43 (15,0) 16 (5,5) 40 (13,9) 13 (4,5) 5 (1,7) 14 (4,9) VTE = venózne tromboembolické udalosti, ktoré zahŕňali DVT, PE a smrť z dôvodu tromboembólie* p hodnota oproti placebu = 0,0002 celkovo DVT (%) proximálna DVT (%) Približne 3 mesiace po zaradení zostával výskyt VTE štatisticky významne nižší v skupine liečenej enoxaparínom sodným 4 000 IU (40 mg) v porovnaní so skupinou liečenou placebom. Výskyt krvácania celkovo bol 8,6 % a výskyt veľkého krvácania 1,1 % v skupine s placebom, 11,7 % a 0,3 % v skupine s enoxaparínom sodným 2 000 IU (20 mg) a 12,6 % a 1,7 % v skupine s enoxaparínom sodným 4 000 IU (40 mg). Liečba hlbokej žilovej trombózy s pľúcnou embóliou alebo bez nej V multicentrickej štúdii s paralelnými skupinami bolo 900 pacientov s akútnou DVT dolnej končatiny s pľúcnou embóliou alebo bez nej randomizovaných na hospitalizačnú liečbu buď (i) enoxaparínom sodným 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jedenkrát denne s.c., (ii) enoxaparínom sodným 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodín s.c. alebo (iii) i.v. bolusom heparínu (5 000 IU), po ktorom nasledovala kontinuálna infúzia (podávaná s cieľom dosiahnuť aPTT 55 až 85 sekúnd). Celkovo bolo v štúdii randomizovaných 900 pacientov a všetci pacienti boli liečení. Všetci pacienti dostávali aj liečbu warfarínom sodným (dávka bola upravená podľa protrombínového času s cieľom dosiahnuť INR 2,0 až 3,0) so začiatkom v priebehu 72 hodín od začatia liečby enoxaparínom sodným alebo štandardnej liečby heparínom a pokračovaním počas 90 dní. Enoxaparín sodný alebo štandardná liečba heparínom sa podávala minimálne 5 dní a dovtedy, kým sa nedosiahol cieľový INR warfarínu sodného. Obidva režimy s enoxaparínom sodným boli rovnocenné ako štandardná heparínová liečba, pokiaľ ide o zníženie rizika rekurencie venózneho tromboembolizmu (DVT a/alebo PE). Údaje týkajúce sa účinnosti sú uvedené v tabuľke nižšie. enoxaparín sodný 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jedenkrát denne s.c. n (%) enoxaparín sodný 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denne s.c. n (%) heparíni.v. liečba upravovaná podľaaPTT n (%) všetci liečení pacienti s DVT s PE alebo bez nej 298 (100) 312 (100) 290 (100) celkovo VTE (%) 13 (4,4)* 9 (2,9)* 12 (4,1) 11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8) 9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4) VTE = venózna tromboembolická udalosť (DVT a/alebo PE)*interval spoľahlivosti 95 % pre rozdiely v liečbe celkovej VTE boli: iba DVT (%) proximálna DVT (%) PE (%) enoxaparín sodný jedenkrát denne oproti heparínu (-3,0 až 3,5) enoxaparín sodný každých 12 hodín oproti heparínu (-4,2 až 1,7). Veľké krvácanie bolo 1,7 % v skupine s enoxaparínom sodným 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jedenkrát denne, 1,3 % v skupine s enoxaparínom sodným 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denne a 2,1 % v skupine s heparínom. Predĺžená liečba hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE), a prevencia jej rekurencie u pacientov s aktívnym nádorovým ochorením Hlásené frekvencie rekurencie VTE u pacientov liečených enoxaparínom podávaným jedenkrát alebo dvakrát denne počas 3 až 6 mesiacoch sa v klinických skúšaniach s limitovaným počtom pacientov javili porovnateľné s warfarínom. Účinnosť v reálnej praxi (real-life) sa vyhodnocovala v kohorte 4451 pacientov so symptomatickou VTE a aktívnym nádorovým ochorením z nadnárodného registra RIETE pacientov s VTE a inými trombotickými stavmi. 3526 pacientov dostávalo s.c. enoxaparín až do 6 mesiacov a 925 pacientov dostávalo tinzaparín alebo dalteparín s.c. Z 3526 pacientov dostávajúcich liečbu enoxaparínom, bolo 891 pacientov liečených s počiatočnou terapiou 1,5 mg/kg jedenkrát denne a predĺženou liečbou až do 6 mesiacov (jedenkrát denne samotný enoxaparín), 1854 pacientov dostávalo počiatočný režim 1,0 mg/kg dvakrát denne a predĺženú liečbu až do 6 mesiacov (dvakrát denne samostatne) a 687 pacientov dostávalo počiatočnú liečbu 1,0 mg/kg dvakrát denne, po ktorej nasledovala predĺžená liečba s 1,5 mg/kg jedenkrát denne (dvakrát denne- jedenkrát denne) až do 6 mesiacov. Priemerná dĺžka trvania liečby do zmeny režimu a jej medián boli 17 dní a 8 dní v uvedenom poradí. Medzi dvomi skupinami liečby nebol významný rozdiel vo frekvencii rekurencie VTE (pozri tabuľku), enoxaparín dosiahol predšpecifikované kritérium pre non-inferioritu 1,5 (HR upravený podľa relevantných kovariátov 0,817, 95 % CI: 0,499-1,336). S ohľadom na relatívne riziká závažného (fatálneho alebo nefatálneho) krvácania a smrti zo všetkých príčin nebol medzi dvomi skupinami liečby významný štatistický rozdiel (pozri tabuľku). Tabuľka. Výsledky účinnosti a bezpečnosti zo štúdie RIETECAT Výsledky Enoxaparín n=3526 Iné LMWH n=925 Upravené pomery rizíkenoxaparín / iné LMWH [95% interval spoľahlivosti] VTE rekurencia 70 (2,0%) 23 (2,5%) 0,817, [ 0,499-1,336] Závažné krvácanie 111 (3,1%) 18 (1,9%) 1,522, [ 0,899-2,577] Nezávažnékrvácanie 87 (2,5%) 24 (2,6%) 0,881, [0,550-1,410] Celkové úmrtia 666 (18,9%) 157 (17,0%) 0,974, [ 0,813-1,165] Prehľad výsledkov pre režimy liečby použité v štúdii RIETECAT u tých, ktorí dokončili 6-mesačnú liečbu. Tabuľka. 6-mesačné výsledky u pacientov, ktorí dokončili 6-mesačnú liečbu podľa rôznych režimov Výsledky N (%) (95% CI) Enoxaparín všetky režimy Enoxaparín všetky režimy Enoxaparín jedenkrát denne Enoxaparín dvakrát denne Enoxaparín dvakrát denne na jedenkrátdenne Enoxaparín jedenkrát denne na dvakrátdenne Enoxaparín viac ako jeden prechod EU-schválené LMWH N=1432 N=444 N=529 N=406 N=14 N=39 N=428 Rekurencia VTE 70 (4.9%)(3.8%-6.0%) 33 (7.4%)(5.0%-9.9%) 22 (4.2%)(2.5%-5.9%) 10 (2.5%)(0.9%-4.0%) 1 (7.1%)(0%-22.6%) 4 (10.3%)(0.3%-20.2%) 23 (5.4%)(3.2%-7.5%) Závažné krvácanie(fatálne a nefatálne) 111 (7.8%)(6.4%-9.1%) 31 (7.0%)(4.6%-9.4%) 52 (9.8%)(7.3%-12.4%) 21 (5.2%)(3.0%-7.3%) 1 (7.1%)(0%-22.6%) 6 (15.4%)(3.5%-27.2%) 18 (4.2%)(2.3%-6.1%) Klinickyvýznamné 87 (6.1%)(4.8%- 26 (5.9%)(3.7%- 33 (6.2%)(4.2%- 23 (5.7%)(3.4%- 1 (7.1%)(0%-22.6%) 4 (10.3%)(0.3%- 24 (5.6%)(3.4%- nezávažnékrvácania 7.3%) 8.0%) 8.3%) 7.9%) 20.2%) 7.8%) Smrť zo všetkých príčin 666 (46.5%)(43.9%-49.1%) 175 (39.4%)(34.9%-44.0%) 323 (61.1%)(56.9%-65.2%) 146 (36.0%)(31.3%-40.6%) 6 (42.9%)(13.2%-72.5%) 16 (41.0%)(24.9%-57.2%) 157(36.7%)(32.1%-41.3%) Fatálna PE alebo fatálna smrťspojená s krvácaním 48 (3.4%)(2.4%-4.3%) 7 (1.6%)(0.4%-2.7%) 35 (6.6%)(4.5%-8.7%) 5 (1.2%)(0.2%-2.3%) 0 (0%) 1 (2.6%)(0%-7.8%) 11 (2.6%)(1.1%-4.1%) *Všetky údaje s 95% CI Liečba nestabilnej angíny a infarktu myokardu bez elevácie ST V rozsiahlej multicentrickej štúdii 3171 pacientov zaradených v akútnej faze nestabilnej anginy pectoris alebo non-Q infarktu myokardu bolo randomizovaných do dvoch skupín tak, že pacienti v jednej skupine dostávali spolu s kyselinou acetylsalicylovou (100 až 325 mg jedenkrát denne) buď s.c. injekciu enoxaparínu sodného v dávke 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodín alebo i.v. nefrakcionovaný heparín upravený podľa aPTT. Pacienti museli byť hospitalizovaní minimálne 2 dni a maximálne 8 dní, až do klinickej stabilizácie, revaskularizačnej procedúry alebo prepustenia z nemocnice. Pacienti museli byť sledovaní po dobu 30 dní. Enoxaparín sodný v porovnaní s heparínom štatisticky významne znížil kombinovaný výskyt anginy pectoris, infarktu myokardu a smrti s poklesom 19,8 až 16,6 % (redukcia relatívneho rizika 16,2 %) v deň 14. Táto redukcia v kombinovanom výskyte pretrvávala po 30 dňoch (od 23,3 do 19,8 %; redukcia relatívneho rizika 15 %). Pokiaľ ide o veľké krvácanie, neboli zistené žiadne rozdiely, aj keď krvácanie v mieste podania s.c. injekcie bolo častejšie. Liečba akútneho infarktu myokardu s eleváciou ST-segmentu V rozsiahlej multicentrickej štúdii bolo 20 479 pacientov so STEMI vhodných na fibrinolytickú liečbu randomizovaných do dvoch skupín; v jednej skupine dostali enoxaparín sodný ako jednu bolusovú i.v. dávku 3000 IU (30 mg) plus subkutánnu injekciu enoxaparínu sodného v dávke 100 IU/kg (1,0 mg/kg) a následne každých 12 hodín subkutánnu injekiu enoxaparínu sodného v dávke 100 IU/kg (1,0 mg/kg) a v druhej skupine dostávali intravenózne nefrakcionovaný heparín upravený podľa aPTT po dobu 48 hodín. Všetci pacienti boli taktiež liečení kyselinou acetylsalicylovou po dobu minimálne 30 dní. Stratégia dávkovania enoxaparínu bola prispôsobená pre pacientov so závažne zhoršenou funkciou obličiek a pre starších pacientov vo veku 75 a viac rokov. Subkutánne injekcie enoxaparínu sa podávali dovtedy, kým pacient nebol prepustený z nemocnice alebo po dobu maximálne 8 dní (podľa toho, čo nastalo skôr). 4716 pacientov sa podrobilo perkutánnej koronárnej intervencii, pričom dostávali antitrombotickú podpornú liečbu zaslepenými liekmi štúdie. Preto pre pacientov liečených enoxaparínom musela byť vykonaná PCI s enoxaparínom (žiadna zmena), pričom bol použitý režim stanovený v predchádzajúcich štúdiách t.j. žiadne ďalšie dávkovanie, ak od posledného subkutánneho podania do insuflácie balónu uplynulo menej ako 8 hodín; i.v. bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) enoxaparínu, ak od posledného subkutánneho podania do insuflácie balónu uplynulo viac ako 8 hodín. Enoxaparín sodný v porovnaní s nefrakcionovaným heparínom štatisticky významne znížil výskyt primárneho endpointu - smrti z akejkoľvek príčiny alebo re-infarktu myokardu v prvých 30 dňoch po randomizácii [9,9 percenta v skupine s enoxaparínom v porovnaní s 12,0 percentami v skupine s nefrakcionovaným heparínom] pri redukcii relatívneho rizika 17 % (p<0,001). Benefity liečby enoxaparínom (zjavné vo viacerých ukazovateľoch účinnosti) sa objavili už za 48 hodín, kedy redukcia relatívneho rizika re-infarktu myokardu bola 35 % v porovnaní s liečbou nefrakcionovaným heparínom (p<0,001). Benefit enoxaparínu v primárnom ukazovateli bol konzistentný v rámci kľúčových podskupín vrátane veku, pohlavia, lokácie infarktu, anamnézy diabetu, anamnézy predchádzajúceho infarktu myokardu, typu použitého fibrinolytika a času do liečby študijným liekom. Zistil sa štatisticky významný benefit liečby enoxaparínom v porovnaní s nefrakcionovaným heparínom u pacientov, ktorí sa podrobili perkutánnej koronárnej intervencii v priebehu 30 dní po randomizácii (23 % redukcia relatívneho rizika) alebo ktorí boli liečení konzervatívne (farmakologicky) (15 % redukcia relatívneho rizika, p = 0,27 pre interakciu). Výskyt združeného ukazovateľa, ktorým bolo úmrtie, re-infarkt alebo intrakraniálne hemoragie na 30.deň (merané ako čistý klinický benefit) bol štatisticky významne nižší (p<0,0001) v skupine s enoxaparínom (10,1 %) v porovnaní so skupinou s heparínom (12,2 %), čo predstavuje 17 % redukciu relatívneho rizika v prínos liečby enoxaparínom sodným. Výskyt veľkého krvácania po 30 dňoch bol štatisticky významne vyšší (p<0,0001) v skupine s enoxaparínom sodným (2,1 %) oproti skupine s heparínom (1,4 %). Vyšší výskyt gastrointestinálneho krvácania bol v skupine s enoxaparínom sodným (0,5 %) oproti skupine s heparínom (0,1 %), zatiaľ čo výskyt intrakraniálneho krvácania bol podobný v obidvoch skupinách (0,8 % s enoxaparínom sodným oproti 0,7 % s heparínom). Prospešný účinok enoxaparínu na primárny endpoint pozorovaný počas prvých 30 dní sa zachoval počas 12 mesiacov sledovania. Porucha funkcie pečene Podľa lietrárnych údajov sa používanie enoxaparínu v dávke 4 000 IU (40 mg) u pacientov s cirhózou (Child-Pugh trieda B-C) zdá byť bezpečné a účinné v prevencii trombózy portálnej vény. Treba poznamenať, že literárne štúdie môžu mať určité obmedzenia. U pacientov s poruchou pečene je potrebná opatrnosť, pretože títo pacienti majú vyšší potenciál krvácania (pozri časť 4.4 ) a u pacientov s cirhózou (Child-Pugh trieda A,B, C) sa žiadne štúdie týkajúce sa formálneho stanovenia dávky neuskutočnili.