Obgemsa 75 mg filmom-obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Urologiká, liečivá na časté močenie a inkontinenciu, ATC kód: G04BD15. Mechanizmus účinku Vibegron je selektívny a silný agonista ľudského adrenergického receptora beta-3, neviaže sa na β1- AR a β2-AR. Aktivácia beta 3- adrenergického receptora v detruzore močového mechúra zvyšuje kapacitu močového mechúra uvoľnením hladkého svalstva detruzora počas plnenia mechúra. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť vibegronu 75 mg sa hodnotila v 12-týždňovej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3, s aktívnou kontrolou (EMPOWUR) u pacientov s OAB s príznakmi urgencie a frekvencie močenia s alebo bez urgentnej inkontinencie (urge urinary incontinence, UUI). Pacienti boli randomizovaní v pomere 5:5:4, aby dostávali buď vibegron 75 mg, placebo, alebo tolterodín ER 4 mg perorálne, jedenkrát denne počas 12 týždňov. Pre vstup do štúdie museli mať pacienti príznaky OAB najmenej 3 mesiace s priemerne 8 alebo viac mikciami za deň a najmenej 1 UUI denne, alebo s priemerne 8 alebo viac mikciami za deň a v priemere s najmenej 3 epizódami urgencie za deň. UUI bola definovaná ako únik moču v akomkoľvek množstve, pretože pacient pociťoval nutkanie alebo potrebu okamžite močiť. Populácia štúdie zahŕňala pacientov doteraz neliečených liekmi na OAB, ako aj pacientov predtým liečených liekmi na OAB. Z celkového počtu 1 518 randomizovaných pacientov bolo 547 randomizovaných do skupiny s vibegronom, 540 do skupiny s placebom a 431 do skupiny s tolterodínom. Z týchto 1 518 pacientov predčasne ukončilo štúdiu 54 pacientov (10,0 %), ktorí dostávali placebo a 45 pacientov (8,2 %) zo skupiny s vibegronom 75 mg. Hlavným dôvodom predčasne ukončenej štúdie bolo stiahnutie súhlasu s liečbou (3,9% v skupine s placebom a 2,6 % v skupine s vibegronom). Vedľajšími primárnymi cieľovými ukazovateľmi boli zmena priemerného denného počtu mikcií a priemerného denného počtu epizód UUI v 12. týždni oproti východiskovej hodnote. Dôležité sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali zmenu oproti východiskovej hodnote v priemernom dennom počte epizód urgencie, v priemernom dennom počte epizód celkovej inkontinencie, v priemernom objeme vylúčeného moču na jednu mikciu, % pacientov s ≥ 75 % a 100 % znížením priemerného denného počtu epizód UUI a skóre podľa rozšírenej verzie dotazníka príznakov hyperaktívneho mechúra (Overactive Bladder Questionnaire Long Form, OAB-q LF). Celkovo 1 515 pacientov dostalo aspoň jednu dennú dávku placeba (n = 540), vibegronu 75 mg (n = 545) alebo aktívnej kontroly (n = 430). Väčšinu pacientov tvorili belosi (78 %) a ženy (85 %) s priemerným vekom 60 rokov (rozpätie 18 až 93 rokov), 77 % pacientov malo UUI (OAB Wet). Na začiatku štúdie bolo 42,6 % pacientov vo veku nad 65 rokov a 12,1 % vo veku nad 75 rokov. Vibegron v dávke 75 mg bol účinný pri liečbe príznakov OAB počas 2 týždňov a účinok pretrvával počas 12-týždňového obdobia liečby (výsledky sú uvedené v tabuľke 2 nižšie). Tabuľka 2: Priemerná východisková hodnota a zmena oproti východiskovej hodnote v 12. týždni vo frekvenciu mikcie, v epizóde urgentnej inkontinencie moču, epizóde urgencie, epizóde celkovej inkontinencie a objeme vylúčeného moču na jednu mikciu Parameter Placebo Vibegron 75 mg Tolterodín ER 4 mg Priemerný denný počet mikcií a Priemerná východisková hodnota (n) 11,8 (520) 11,3 (526) 11,5 (417) Zmena oproti východiskovej -1,3 (475) -1,8 (492) -1,6 (378) hodnote b (n) Rozdiel oproti placebu -0,5 -0,3 95 % interval spoľahlivosti -0,8; -0,2 -0,6; 0,1 p-hodnota < 0,001 d, e 0,0988 Priemerný denný počet epizód UUI c Priemerná východisková hodnota (n) 3,5 (405) 3,4 (403) 3,4 (319) Zmena oproti východiskovej hodnote b (n) -1,4 (372) -2,0 (383) -1,8 (286) Rozdiel oproti placebu -0,6 -0,4 95% interval spoľahlivosti (IS) -0,9; -0,3 -0,7; -0,1 p-hodnota < 0,0001 d, e 0,0123 Priemerný denný počet epizód „okamžitej potreby močiť“ (urgencie) a Priemerná východisková hodnota (n) 8,1 (520) 8,1 (526) 7,9 (417) Zmena oproti východiskovejhodnote b (n) -2,0 (475) -2,7 (492) -2,5 (378) Rozdiel oproti placebu -0,7 -0,4 95 % interval spoľahlivosti -1,1; -0,2 -0,9; 0,0 p-hodnota 0,002 d, e 0,0648 Priemerný denný počet epizód celkovej inkontinencie c Priemerná východisková hodnota (n) 4,2 (405) 4,1 (403) 4,1 (319) Zmena oproti východiskovejhodnote b (n) -1,6 (372) -2,3 (383) -2,0 (286) Rozdiel oproti placebu -0,7 -0,5 95% interval spoľahlivosti -1,0; -0,4 -0,8; -0,1 p-hodnota < 0,0001 d, e 0,0074 Priemerný objem vylúčeného moču (ml) na mikciu a Priemerná východisková hodnota (n) 148 (514) 155 (524) 147 (415) Zmena oproti východiskovej hodnote b (n) 2 (478) 24 (490) 16 (375) Rozdiel oproti placebu 21 13 95% interval spoľahlivosti 14; 28 9; 22 p-hodnota < 0,0001 d, e < 0,001 a Populácia FAS (full analysis set): Celý analyzovaný súbor. Všetci randomizovaní pacienti s OAB, ktorí užili najmenej 1 dávku dvojito zaslepenej skúšanej liečby a mali aspoň jednu hodnotiteľnú zmenu mikcie oproti východiskovej hodnote.b Priemer najmenších štvorcov upravený pre liečbu, východiskovú hodnotu, typ OAB (len pre analýzy FAS), pohlavie, geografickú oblasť, návštevy v rámci štúdie a návštevy v rámci štúdie podľa „treatment interaction term“.c Populácia FAS-I: pre cieľové ukazovatele inkontinencie a zahŕňala pacientov v populácii FAS s OAB Wetpri vstupe do štúdie, ktorí mali minimálne 1 hodnotiteľnú zmenu UUI oproti východiskovej hodnote.d Štatisticky významnée Parametre zahrnuté do postupu viacnásobného testovania. Testovanie hypotéz sa vykonalo len pre vibegron- placebo. Ďalšie kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali podiel pacientov so znížením priemerného denného počtu epizód UUI o ≥ 75 % alebo 100 % v 12. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou. Výsledky sú uvedené nižšie ( tabuľka 3). Tabuľka 3: Sekundárna analýza účinnosti: urgentná inkontinencia moču u 75 % a 100 % pacientov odpovedajúcich na liečbu v 12. týždni – populácia FAS-I (zahŕňala pacientov v populácii FAS s OAB Wet pri vstupe do štúdie, ktorí mali aspoň 1 hodnotiteľnú zmenu oproti východiskovému meraniu UUI) Štatistika Placebo n = 405 Vibegron 75 mgn = 403 Tolterodín ER 4 mg n = 319 Pacienti s minimálne 75 % znížením UUI v 12. týždni oproti východiskovej hodnote Odhadované * n (%) 133 (32,8) 199 (49,3) 135 (42,2) Aktívna kontrola - Placebo a Rozdiel CMH 16,5 9,4 95 % IS [9,7; 23,4] [2,1; 16,7] p-hodnota < 0,0001 b, c 0,0120 Pacienti so 100 % znížením UUI v 12. týždni oproti východiskovej hodnote Odhadované * n (%) 77 (19,0) 102 (25,3) 67 (20,9) Aktívna kontrola - Placebo a Rozdiel CMH 6,3 1,9 95 % IS [0,4; 12,1] [-4,1; 7,8] p-hodnota 0,0360 b, c 0,5447 Poznámky: MI (multiple imputation) sa použila na doplnenie hodnôt, ktoré z akéhokoľvek dôvodu v analyzovaných týždňoch chýbali. Prezentované frekvencie a menovateľ použitý pre percentá boli založené na osobách v populácii FAS-I a randomizovanej liečbe. * Odhadovaný podiel využíva postup SAS MIANALYZE so štandardným odhadom viacnásobných doplnení. a Rozdiel v podiele a zodpovedajúcom IS a p-hodnote sa vypočítal použitím Cochranovho-Mantelovho- Haenszelovho odhadu rozdielu rizík stratifikovaného podľa pohlavia (ženy vs. muži), s váhami navrhnutými Greenlandom a Robinsnom. b Štatisticky významné. c Porovnania zahrnuté do postupu viacnásobného testovania. Porovnania tolterodínu ER a placeba sa považujú za popisné. Dlhodobá bezpečnosť a účinnosť vibegronu 75 mg sa hodnotili 52 týždňov v predĺžení štúdie fázy 3 u 505 pacientov, ktorí ukončili 12-týždňovú štúdiu fázy 3 (EMPOWUR). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Obgemsa v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe neurogénnej hyperaktivity detruzora (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).