CANCIDAS 50 mg Prášok na infúzny koncentrát

Farmakoterapeutická skupina: antimykotiká na systémové použitie, ATC kód: J02AX04 Mechanizmus účinku Kaspofungíniumdiacetát je semisyntetická lipopeptidová (echinokandínová) zlúčenina, syntetizovaná z fermentačného produktu Glarea lozoyensis.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Kaspofungíniumdiacetát inhibuje syntézu beta (1,3)-D-glukánu, esenciálnej zložky bunkovej steny mnohých vláknitých húb a kvasiniek. Beta (1,3)-D-glukán nie je prítomný v bunkách cicavcov. Fungicídne pôsobenie kaspofungínu bolo dokázané proti kvasinkám Candida. In vitro a in vivo štúdie dokázali, že vystavenie druhu Aspergillus pôsobeniu kaspofungínu spôsobilo lýzu a smrť apikálnych koncov hýf a miest vetvenia hýf, kde prebieha rast a delenie buniek. Farmakodynamické účinky In vitro je kaspofungín účinný voči druhu Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N=75], Aspergillus flavus [N=111], Aspergillus niger [N=31], Aspergillus nidulans [N=8], Aspergillus terreus [N=52] a Aspergillus candidus [N=3]). Kaspofungín je tiež účinný in vitro voči druhu Candida (Candida albicans N=1 032], Candida dubliniensis [N=100], Candida glabrata [N=151], Candida guilliermondii [N=67], Candida kefyr [N=62], Candida krusei [N=147], Candida lipolytica [N=20], Candida lusitaniae [N=80], Candida parapsilosis [N=215], Candida rugosa [N=1] a Candida tropicalis [N=258]) vrátane izolátov s mnohonásobnými rezistenčnými transportnými mutáciami a druhov so získanou alebo prirodzenou rezistenciou na flukonazol, amfotericín B a 5-flucytozín. Testovanie na citlivosť sa vykonalo v súlade s modifikáciami oboch metód Inštitútu klinických a laboratórnych štandardov (Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI, predtým známy ako Národná komisia pre klinické laboratórne štandardy [National Committee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS]), metódy M38-A2 (pre druh Aspergillus) a metódy M27-A3 (pre druh Candida). Hraničné hodnoty testovania citlivosti Interpretačné kritériá MIC (minimálnej inhibičnej koncentrácie) pre testovanie citlivosti stanovil European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pre kaspofungín a sú uvedené tu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx Mechanizmus rezistencie U malého počtu pacientov sa počas liečby identifikovali izoláty druhu Candida so zníženou citlivosťou na kaspofungín (hodnoty MIC pre kaspofungín > 2 mg/l (4- až 30-násobné zvýšenia MIC) boli hlásené pri použití štandardizovaných techník na testovanie MIC schválených CLSI). Mechanizmom vzniku zistenej rezistencie je mutácia génov FKS1 a/alebo FKS2 (pre C. glabrata). Tieto prípady boli spojené so slabými klinickými výsledkami. Vývoj in vitro rezistencie na kaspofungín sa identifikoval u druhov Aspergillus. V rámci obmedzených klinických skúseností sa u pacientov s invazívnou aspergilózou pozorovala rezistencia na kaspofungín. Mechanizmus rezistencie sa nestanovil. Incidencia rezistencie na kaspofungín je pri rôznych klinických izolátoch druhu Aspergillus zriedkavá. Pri druhoch Candida sa pozorovala rezistencia na kaspofungín, incidencia sa však môže líšiť podľa druhu alebo regiónu. Klinická účinnosť a bezpečnosť Invazívna kandidóza u dospelých pacientov: Do počiatočnej štúdie porovnávajúcej kaspofungín a amfotericín B v liečbe invazívnej kandidózy bolo zaradených 239 pacientov. 24 pacientov malo neutropéniu. Najčastejšími diagnózami boli infekcie krvi (kandidémia) (77 %, n=186) a kandidová peritonitída (8 %, n=19); pacienti s kandidovou endokarditídou, osteomyelitídou alebo meningitídou boli vyradení z tejto štúdie. Kaspofungín sa po 70-mg nárazovej dávke podával v dávke 50 mg jedenkrát denne, zatiaľ čo amfotericín B sa non-neutropenickým pacientom podával v dávke 0,6 až 0,7 mg/kg/deň a neutropenickým pacientom v dávke 0,7 až 1,0 mg/kg/deň. Priemerné trvanie intravenóznej liečby bolo 11,9 dňa, s rozsahom 1 až 28 dní. Priaznivá odpoveď vyžadovala vymiznutie príznakov aj mikrobiologické eradikovanie kandidovej infekcie. Na konci štúdie i.v. liečby bolo do analýzy primárnej účinnosti odpovede (MITT, modified intention to-treat analýzy) zaradených 224 pacientov; miery priaznivej odpovede v liečbe invazívnej kandidózy boli pre kaspofungín (73 % [80/109]) a amfotericín B (62 % [71/115]) [% rozdiel 12,7 (95,6% IS -0,7; 26,0)] porovnateľné. U pacientov s kandidémiou boli miery priaznivej odpovede na konci štúdie i.v. liečby pre kaspofungín (72 % [66/92]) a amfotericín B (63 % [59/94]) v analýze primárnej účinnosti (MITT analýza) [% rozdiel 10,0 (95,0% IS -4,5; 24,5)] porovnateľné. Údaje u pacientov s nehematologickou infekciou boli obmedzenejšie. Miery priaznivej odpovede u neutropenických pacientov boli 7/14 (50 %) v skupine s kaspofungínom a 4/10 (40 %) v skupine s amfotericínom B. Tieto obmedzené údaje sú podporené výsledkami štúdie empirickej liečby. V druhej štúdii dostávali pacienti s invazívnou kandidózou denné dávky kaspofungínu 50 mg/deň (nasledujúce po 70-mg nárazovej dávke v 1. deň) alebo kaspofungín v dávke 150 mg/deň (pozri časť 4.8 ). V tejto štúdii sa dávka kaspofungínu podávala počas 2 hodín (namiesto bežného podania počas 1 hodiny). Zo štúdie boli vylúčení pacienti s podozrením na kandidovú endokarditídu, meningitídu alebo osteomyelitídu. Keďže išlo o štúdiu primárnej liečby, boli z nej tiež vylúčení pacienti refraktérni na predtým podávané antimykotiká. Taktiež bol obmedzený počet neutropenických pacientov (8,0 %) zaradených do tejto štúdie. Účinnosť bola v tejto štúdii sekundárnym cieľovým ukazovateľom. Do analýzy účinnosti boli zaradení pacienti, ktorí spĺňali vstupné kritériá a dostali jednu alebo viac dávok skúmanej liečby kaspofungínom. Miery priaznivej celkovej odpovede na konci liečby kaspofungínom boli v oboch liečebných skupinách podobné: 72 % (73/102) v liečebnej skupine s 50 mg kaspofungínu a 78 % (74/95) v liečebnej skupine so 150 mg kaspofungínu (rozdiel 6,3 % [95% IS -5,9; 18,4]). Invazívna aspergilóza u dospelých pacientov: V otvorenej nekomparatívnej štúdii na stanovenie bezpečnosti, znášanlivosti a účinnosti kaspofungínu bolo zaradených 69 dospelých pacientov (vo veku 18 – 80 rokov) s invazívnou aspergilózou. Pacienti museli byť buď refraktérni (progresia ochorenia alebo nezlepšovanie stavu pri iných antimykotikách podávaných najmenej 7 dní) na iné štandardné antimykotiká (84 % zaradených pacientov) alebo intolerantní voči iným štandardným antimykotikám (16 % zaradených pacientov). Väčšina pacientov mala základné ochorenie (hematologickú malignitu [N=24], alogénnu transplantáciu kostnej drene alebo transplantáciu kmeňových buniek [N=18], transplantáciu orgánu [N=8], solídny nádor [N=3] alebo iné ochorenie [N=10]). Na diagnostiku invazívnej aspergilózy a na hodnotenie odpovede na liečbu (priaznivá odpoveď vyžadovala klinicky významné zlepšenie na röntgenových snímkach, ako aj zlepšenie prejavov a príznakov ochorenia) boli použité prísne kritériá podľa Študijnej skupiny pre mykózy (Mycoses Study Group Criteria). Priemerná dĺžka trvania liečby bola 33,7 dňa, s rozpätím od 1 do 162 dní. Nezávislá skupina expertov stanovila, že 41 % (26/63) pacientov, ktorí dostali aspoň jednu dávku kaspofungínu, malo priaznivú odpoveď. Z pacientov, ktorí dostávali kaspofungín viac ako 7 dní, malo priaznivú odpoveď 50 % (26/52). Z pacientov, ktorí boli refraktérni na predchádzajúcu liečbu, malo priaznivú odpoveď 36 % (19/53) a z tých, ktorí boli intolerantní voči predchádzajúcej liečbe, malo priaznivú odpoveď 70 % (7/10). Hoci boli dávky predchádzajúcej antimykotickej liečby u 5 pacientov, zaradených ako refraktérnych na liečbu, nižšie ako obvyklá dávka podávaná pri invazívnej aspergilóze, miera priaznivej odpovede počas liečby kaspofungínom bola podobná ako u ostatných refraktérnych pacientov (2/5 oproti 17/48). Miery odpovede medzi pacientmi s pľúcnym ochorením boli 47 % (21/45) a s mimopľúcnym ochorením 28 % (5/18). Medzi pacientmi s mimopľúcnym ochorením mali priaznivú odpoveď aj 2 z 8 pacientov, ktorí mali isté, pravdepodobné alebo možné postihnutie CNS. Empirická liečba u febrilných neutropenických dospelých pacientov: Do klinickej štúdie bolo zaradených celkom 1 111 pacientov s pretrvávajúcou horúčkou a neutropéniou, ktorí boli liečení buď kaspofungínom 50 mg raz denne po 70-mg nárazovej dávke alebo lipozomálnym amfotericínom B 3,0 mg/kg/deň. Vhodní pacienti dostávali chemoterapiu pre malignitu alebo podstúpili transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek a mali neutropéniu (< 500 buniek/mm 3 počas 96 hodín) a horúčku (> 38,0 °C) nereagujúcu na ≥ 96-hodinovú parenterálnu antibakteriálnu liečbu. Pacienti mali byť liečení do 72 hodín po úprave neutropénie, maximálne po dobu 28 dní. Pacienti, ktorí mali preukázanú mykotickú infekciu, však mohli byť liečení dlhšie. Ak bol liek dobre znášaný, ale po 5 dňoch liečby horúčka u pacienta pretrvávala a klinický stav sa zhoršil, dávkovanie skúšaného lieku sa mohlo zvýšiť na 70 mg/deň kaspofungínu (13,3 % liečených pacientov) alebo na 5,0 mg/kg/deň lipozomálneho amfotericínu B (14,3 % liečených pacientov). Do primárnej modifikovanej analýzy účinnosti celkovej priaznivej odpovede podľa liečebného úmyslu (modified intention-to-treat, MITT) bolo zaradených 1 095 pacientov; kaspofungín (33,9 %) bol rovnako účinný ako lipozomálny amfotericín B (33,7 %) [% rozdiel 0,2 (95,2% IS -5,6; 6,0]. Celková priaznivá odpoveď vyžadovala splnenie každého z 5 kritérií: (1) úspešná liečba akejkoľvek základnej mykotickej infekcie (kaspofungín 51,9 % [14/27], lipozomálny amfotericín B 25,9 % [7/27]), (2) žiadne nové mykotické infekcie počas podávania skúšaného lieku alebo do 7 dní po ukončení liečby (kaspofungín 94,8 % [527/556], lipozomálny amfotericín B 95,5 % [515/539]), (3) prežívanie po dobu 7 dní po ukončení skúšanej liečby (kaspofungín 92,6 % [515/556], lipozomálny amfotericín B 89,2 % [481/539]), (4) žiadne ukončenie užívania skúšaného lieku pre toxicitu spojenú s liekom alebo pre nedostatočnú účinnosť (kaspofungín 89,7 % [499/556], lipozomálny amfotericín B 85,5 % [461/539]) a (5) ústup horúčky počas obdobia neutropénie (kaspofungín 41,2 % [229/556], lipozomálny amfotericín B 41,4 % [223/539]). Miery odpovede na kaspofungín a lipozomálny amfotericín B boli pri základných infekciách zapríčinených druhom Aspergillus 41,7 % (5/12) a 8,3 % (1/12), v uvedenom poradí a pri infekciách zapríčinených druhom Candida 66,7 % (8/12) a 41,7 % (5/12), v uvedenom poradí. Pacienti v skupine s kaspofungínom mali nové infekcie zapríčinené nasledujúcimi menej častými kvasinkami a plesňami: druh Trichosporon (1), druh Fusarium (1), druh Mucor (1) a druh Rhizopus (1). Pediatrická populácia U pediatrických pacientov vo veku 3 mesiace až 17 rokov sa bezpečnosť a účinnosť kaspofungínu hodnotili v dvoch prospektívnych multicentrických klinických skúšaniach. Dizajn štúdií, diagnostické kritériá a kritéria pre hodnotenie účinnosti boli podobné zodpovedajúcim štúdiám u dospelých pacientov (pozri časť 5.1 ). Prvá štúdia, do ktorej bolo zaradených 82 pacientov vo veku 2 až 17 rokov, bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia porovnávajúca kaspofungín (v 1. deň nárazová dávka 70 mg/m 2 , potom raz denne 50 mg/m 2 i.v. [neprekročiť 70 mg denne]) s lipozomálnym amfotericínom B (3 mg/kg i.v. denne) v liečebnom pomere 2:1 (56 osôb s kaspofungínom, 26 s lipozomálnym amfotericínom B) ako empirickú liečbu u pediatrických pacientov s perzistentnou horúčkou a neutropéniou. Celkové pomery úspešnosti vo výsledkoch MITT analýzy upravených podľa tried rizika boli nasledujúce: 46,6 % (26/56) pre kaspofungín a 32,2 % (8/25) pre lipozomálny amfotericín B. Druhá štúdia bola prospektívna otvorená nekomparatívna štúdia hodnotiaca bezpečnosť a účinnosť kaspofungínu u pediatrických pacientov (vo veku 6 mesiacov až 17 rokov) s invazívnou kandidózou, ezofágovou kandidózou a invazívnou aspergilózou (ako záchranná liečba). Zaradených bolo 49 pacientov, ktorí dostali v 1. deň nárazovú dávku kaspofungínu 70 mg/m 2 (neprekročiť 70 mg denne), potom raz denne 50 mg/m 2 i.v., z ktorých 48 bolo zahrnutých do MITT analýzy. 37 z nich malo invazívnu kandidózu, 10 invazívnu aspergilózu a 1 pacient mal ezofágovú kandidózu. Miera priaznivej odpovede podľa indikácie v čase ukončenia liečby kaspofungínom bola v MITT analýze nasledujúca: 81 % (30/37) pri invazívnej kandidóze, 50 % (5/10) pri invazívnej aspergilóze a 100 % (1/1) pri ezofágovej kandidóze. Bezpečnosť, znášanlivosť a účinnosť kaspofungínu (2 mg/kg/deň intravenózne, infúzia počas 2 hodín) v porovnaní s deoxycholátom amfotericínu B (1 mg/kg/deň) sa hodnotili v dvojito zaslepenej, randomizovanej (2:1), komparátorom kontrolovanej štúdii u novorodencov a dojčiat vo veku menej ako 3 mesiace s invazívnou kandidózou (potvrdenou kultiváciou). Z dôvodu nízkej účasti bola štúdia ukončená predčasne a randomizovaných bolo iba 51 pacientov. Podiel pacientov s prežívaním bez mykotickej infekcie v 2. týždni po liečbe bol v liečebnej skupine s kaspofungínom (71,0 %) podobný ako podiel pozorovaný v liečebnej skupine s deoxycholátom amfotericínu B (68,8 %). Na základe tejto štúdie nemožno uviesť žiadne odporúčania na dávkovanie u novorodencov a dojčiat.