Onglyza 2,5 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Inhibítory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4), ATC kód: A10BH03 Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky Saxagliptín je vysoko účinný (Ki: 1,3 nM), selektívny, reverzibilný, kompetitívny DPP-4 inhibítor. U pacientov s diabetes mellitus typu 2 viedlo podávanie saxagliptínu k inhibícii aktivity enzýmu DPP-4 na 24 hodín. Inhibícia DPP-4 mala po perorálnom užití glukózy za následok 2- až 3-násobné zvýšenie hladín cirkulujúcich aktívnych inkretínových hormónov, vrátane peptidu podobného glukagónu (GLP-1) a na glukóze závislého inzulinotropného polypeptidu (GIP), zníženie koncentrácie glukagónu a zvýšenie odpovede na glukóze závislých beta buniek, čo malo za následok zvýšenie koncentrácií inzulínu a C-peptidu. Zvýšené uvoľňovanie inzulínu z β-buniek pankreasu a znížené uvoľňovanie glukagónu z α-buniek pankreasu bolo spojené so znížením koncentrácie glukózy nalačno a redukciou hladiny glukózy po perorálnej aplikácii glukózy alebo po jedle. Saxagliptín zlepšuje kontrolu glykémie tým, že znižuje koncentrácie glukózy nalačno a po jedle u pacientov s diabetes mellitus typu 2. Klinická účinnosť a bezpečnosť V randomizovaných, kontrolovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách (vrátane vývojových skúseností a skúseností po uvedení lieku na trh) bolo viac ako 17 000 pacientov s diabetom typu 2 liečených saxagliptínom. Glykemická kontrola Celkovo 4 148 pacientov s diabetes mellitus typu 2, vrátane 3 021 pacientov liečených saxagliptínom, bolo randomizovaných v šiestich dvojito-zaslepených, kontrolovaných klinických skúšaniach na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti saxagliptínu na kontrolu hladiny glykémie. Liečba saxagliptínom 5 mg jedenkrát denne vyvolala klinicky relevantné a štatisticky signifikantné zlepšenie hodnôt A1c (HbA1c) hemoglobínu, hladín glukózy nalačno (FPG) a hladín glukózy po jedle (PPG) v porovnaní s placebom v monoterapii, v kombinácii s metformínom (počiatočná alebo pridaná liečba), v kombinácii so sulfonylmočovinou a v kombinácii s tiazolidíndiónom (pozri Tabuľku 2). Nevyskytla sa zjavná zmena telesnej hmotnosti súvisiaca so saxagliptínom. Zníženie HbA1c bolo pozorované vo všetkých podskupinách vrátane pohlavia, veku, rasy a východiskového body mass indexu (BMI) a vyššia základná HbA1c súvisela s väčšou dosiahnutou priemernou zmenou z východiskovej hodnoty so saxagliptínom. Saxagliptín v monoterapii V dvoch dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach v trvaní 24 týždňov sa sledovala účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu podávaného v monoterapii pacientom s diabetes mellitus typu 2. Saxagliptín podávaný jedenkrát denne spôsobil signifikantné zlepšenie hodnôt HbA1c v oboch skúšaniach (pozri Tabuľku 2). Výsledky týchto skúšaní boli potvrdené dvoma následnými 24-týždňovými regionálnymi (ázijskými) skúšaniami monoterapie porovnávajúcimi saxagliptín 5 mg s placebom. Saxagliptín pridaný k liečbe metformínom Pridanie metformínu k placebom kontrolovanému klinickému skúšaniu trvajúcemu 24 týždňov malo za úlohu zhodnotiť účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu v kombinácii s metformínom u pacientov s nedostatočnou glykemickou kontrolou (HbA1c 7-10%) pri podávaní metformínu samotného. Saxagliptín (n=186) signifikantne zlepšil hodnoty HbA1c, FPG a PPG v porovnaní s placebom (n=175). Zlepšenie HbA1c, PPG a FPG po liečbe so saxagliptínom 5 mg spolu s metformínom pretrvalo do 102. týždňa. Pokles HbA1c pri podávaní saxagliptínu 5 mg spolu s metformínom (n=31) v porovnaní s podávaním placeba s metformínom (n=15) bol v 102. týždni -0,8%. Saxagliptín pridaný k metformínu v porovnaní so sulfonylmočovinou (SU) pridanou k metformínu Vykonala sa 52 týždňová štúdia za účelom zhodnotiť účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu 5 mg v kombinácii s metformínom (428 pacientov) v porovnaní so sulfonylmočovinou (glipizidom 5 mg titrované podľa potreby až do 20 mg, priemerná dávka 15 mg) v kombinácii s metformínom (430 pacientov) u 858 pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c 6,5-10%) pri samotnom metformíne. Priemerná dávka metformínu bola v každej liečenej skupine približne 1 900 mg. Po 52 týždňoch bolo v skupine so saxagliptínom a glipizidom dosiahnuté podobne zníženie HbA1c v porovnaní s východiskovou hodnotou v analýze podľa protokolu (-0,7% vs. -0,8%, priemerná východisková hodnota HbA1c predstavovala 7,5% pre obe skupiny). Analýza podľa pôvodného zámeru (ITT) preukázala konzistentné výsledky. Zníženie plazmatickej hladiny glukózy (FPG) bolo o niečo menšie v skupine so saxagliptínom a počas prvých 24 týždňov štúdie bola liečba častejšie prerušovaná (3,5% vs. 1,2%) v dôsledku nedostatočnej účinnosti na základe kritérií FPG. Výrazne nižší podiel pacientov v skupine so saxagliptínom mal hypoglykémiu, 3% (19 prípadov u 13 pacientov) oproti 36,3% (750 prípadov u 156 pacientov) s glipizidom. Pacienti liečení so saxagliptínom zaznamenali významný pokles telesnej hmotnosti z východiskovej telesnej hmotnosti v porovnaní s nárastom hmotnosti u pacientov liečených glipizidom (-1,1 vs. +1,1 kg). Saxagliptín pridaný k metformínu v porovnaní so sitagliptínom pridaným k metformínu Vykonala sa 18 týždňová štúdia za účelom zhodnotiť účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu 5 mg v kombinácii s metformínom (403 pacientov), v porovnaní so sitagliptínom 100 mg v kombinácii s metformínom (398 pacientov) u 801 pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie pri samotnom metformíne. Po 18 týždňoch saxagliptín nebol menej účinný ako sitagliptín v priemernom znížení hodnôt HbA1c v porovnaní s východiskovými hodnotami ako v analýze podľa protokolu, tak v celkovej analýze. Zníženie HbA1c oproti východiskovým hodnotám pre saxagliptín resp. sitagliptín v primárnej analýze podľa protokolu bolo -0,5% (priemer a medián), resp. -0,6% (priemer a medián). V konfirmačnej celkovej analýze bolo priemerné zníženie pre saxagliptín, resp. sitagliptín -0,4%, resp. -0,6% s mediánom -0,5% v oboch skupinách. Saxagliptín v kombinácii s metformínom ako počiatočná liečba 24-týždňové klinické skúšanie hodnotilo účinnosť a bezpečnosť 5 mg saxagliptínu v kombinácii s metformínom v počiatočnej kombinovanej liečbe pacientov bez predchádzajúcej liečby s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c 8-12%). Počiatočná liečba kombináciou saxagliptínu 5 mg s metformínom (n=306) signifikantne zlepšila HbA1c, FPG a PPG v porovnaní buď so saxagliptínom (n=317) alebo metformínom (n=313) samostatne ako počiatočná liečba. Redukcie HbA1c z východiskovej hodnoty do 24. týždňa boli pozorované vo všetkých skúmaných podskupinách definovaných východiskovou hodnotou HbA1c s väčšími redukciami zistenými u pacientov s východiskovou hodnotou HbA1C ≥ 10% (pozri Tabuľku 2). Zlepšenie v hodnotách HbA1c, PPG a FPG po počiatočnej liečbe saxagliptínom 5 mg spolu s metformínom pretrvalo až do 76. týždňa. Pokles HbA1c pri podávaní saxagliptínu 5 mg spolu s metformínom (n=177) v porovnaní s podávaním metformínu spolu s placebom (n=147) predstavoval v 76. týždni -0,5%. Saxagliptín pridaný k liečbe glibenklamidom 24-týždňové, placebom kontrolované klinické skúšanie hodnotilo účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu v kombinácii s glibenklamidom u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie v čase zaradenia do skúšania (HbA1c 7,5-10%) pri sub-maximálnej dávke glibenklamidu samotného. Saxagliptín v kombinácii s fixnou strednou dávkou sulfonylmočoviny (glibenklamid 7,5 mg) bol porovnávaný s vytitrovanými vyššími dávkami glibenklamidu (približne u 92% pacientov v skupine užívajúcej placebo spolu s glibenklamidom bola dávka zvýšená na maximálnu celkovú dennú dávku 15 mg). Saxagliptín (n=250) signifikantne zlepšil HbA1c, FPG a PPG v porovnaní s titráciou na vyššiu dávku glibenklamidu (n=264). Zlepšenie v hodnotách HbA1c a PPG po liečbe saxagliptínom 5 mg sa udržiavalo až do 76. týždňa. Pokles HbA1c pri podávaní saxagliptínu 5 mg (n=56) v porovnaní s podávaním glibenklamidu spolu s placebom (n=27) vo zvyšujúcich sa dávkach predstavoval v 76. týždni -0,7%. Saxagliptín pridaný v kombinovanej liečbe s inzulínom (s metformínom alebo bez metformínu) Celkovo sa v 24-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s cieľom vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu v kombinácii so stabilnou dávkou inzulínu (východisková hodnota: 54,2 jednotiek) u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c ≥ 7,5% a ≤ 11%) iba inzulínom samotným (n=141) alebo inzulínom v kombinácii so stabilnou dávkou metformínu (n=314) zúčastnilo 455 pacientov s diabetom typu 2. Saxagliptín 5 mg pridaný k liečbe inzulínom s alebo bez metformínu viedol počas 24 týždňov k významnému zlepšeniu v HbA1c a PPG v porovnaní s placebom pridaným k liečbe inzulínom s metformínom alebo bez neho. Podobné zníženie HbA1c v porovnaní s placebom sa dosiahlo u pacientov, ktorí dostávali 5 mg saxagliptínu pridaného k inzulínu, bez ohľadu na užívanie metformínu (-0,4% u obidvoch podskupín). V 52. týždni trvalé zlepšenie oproti východiskovej hodnote HbA1c bolo v skupine so saxagliptínom pridaným k inzulínu v porovnaní so skupinou s placebom pridaným k liečbe inzulínom s metformínom alebo bez neho. V 52. týždni bola zmena HbA1c -0,4% pre skupinu so saxagliptínom (n=244) v porovnaní s placebom (n=124). Saxagliptín pridaný k liečbe tiazolidíndiónom 24-týždňové, placebom kontrolované klinické skúšanie hodnotilo účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu v kombinácii s tiazolidíndiónom (TZD) u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c 7-10,5%) pri podávaní TZD samotného. Saxagliptín (n=183) signifikantne zlepšil HbA1c, FPG a PPG v porovnaní s placebom (n=180). Zlepšenie v hodnotách HbA1c, PPG a FPG po liečbe saxagliptínom 5 mg pretrvalo až do 76. týždňa. Pokles HbA1c pri podávaní saxagliptínu 5 mg (n=82) v porovnaní s podávaním TZD spolu s placebom (n=53) predstavoval v 76. týždni -0,9%. Saxagliptín pridaný v kombinovanej liečbe s metformínom a sulfonylmočovinou Celkovo sa v 24-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s cieľom vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť saxagliptínu (5 mg raz denne) v kombinácii s metformínom plus sulfonylmočovinou u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c ≥ 7% a ≤ 10%) zúčastnilo 257 pacientov s diabetom typu 2. Saxagliptín (n=127) viedol k významnému zlepšeniu v HbA1c a PPG v porovnaní s placebom (n=128). V 24. týždni bola zmena HbA1c 0,7% pre saxagliptín v porovnaní s placebom. Saxagliptín pridaný k liečbe dapagliflozínom a metformínom V 24-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii uskutočnenej u pacientov s diabetes mellitus typu 2 sa porovnával saxagliptín v dávke 5 mg s placebom ako prídavná liečba u pacientov s HbA1c 7 – 10,5% liečených dapagliflozínom (inhibítor SGLT2) a metformínom. Pacienti, ktorí dokončili úvodnú 24-týždňovú štúdiu, mohli pokračovať v kontrolovanej 28-týždňovej dlhodobej predĺženej štúdii (52 týždňov). Pacienti liečení saxagliptínom pridaným k dapagliflozínu a metformínu (n=153) dosiahli štatisticky signifikantne (p-hodnota < 0,0001) väčšie zníženie HbA1c oproti skupine s placebom pridaným k dapagliflozínu plus metformínu (n=162) v 24. týždni (pozri tabuľku 2). Vplyv na HbA1c pozorovaný v 24. týždni pretrvával až do 52. týždňa. Bezpečnostný profil saxagliptínu pridaného k dapagliflozínu plus metformínu v dlhodobej liečbe sa zhodoval s tým, ktorý bol pozorovaný v 24-týždňovej etape tejto štúdie a v klinickom skúšaní, v ktorom bol saxagliptín a dapagliflozín podávaný súbežne ako prídavná liečba pacientom liečeným metformínom (popísané nižšie). Podiel pacientov, ktorí dosiahli HbA1c < 7% Podiel pacientov, ktorí dosiahli HbA1c < 7% v 24. týždni bol vyšší v skupine so saxagliptínom v dávke 5 mg plus dapagliflozínom plus metformínom 35,3% (95% CI [28,2; 42,4]) v porovnaní so skupinou s placebom plus dapagliflozínom plus metformínom 23,1% (95% CI [16,9; 29,3]). Vplyv na HbA1c pozorovaný v 24. týždni pretrvával až do 52. týždňa. Tabuľka 2. Kľúčové výsledky účinnosti Onglyzy 5 mg denne v placebom kontrolovaných skúšaniach monoterapie a v skúšaniach pridanej kombinovanej liečby Priemerná východisková hodnota HbA1c (%) Priemerná zmena 2 z východiskovej hodnoty HbA1c (%) v 24. týždni Placebom korigovaná priemerná zmena HbA1c (%) v 24. týždni (95% CI) 8,0 -0,5 7,9 -0,7 (ráno) Skúšanie CV181011 (n = 103) Skúšanie CV181038 (n = 69) SKÚŠANIA MONOTERAPIE -0,6 (-0,9, -0,4) 3 -0,4 (-0,7, -0,1) 4 (n = 70) 7,9 -0,6 (večer) -0,4 (-0,6, -0,1) 5 SKÚŠANIA S PRIDANOU LIEČBOU/KOMBINOVANÉ SKÚŠANIA 8,1 -0,7 8,5 -0,6 250) 8,4 -0,7 k metformínu plus SU (n = 257) 8,4 -0,9 = 183) Skúšanie CV181014: pridanie k metformínu (n = 186) Skúšanie CV181040: pridanie k SU 1 (n = Skúšanie D1680L00006 pridanie Skúšanie CV181013: pridanie k TZD (n Skúšanie CV181039: počiatočná kombinácia s metformínom 6 -0,8 (-1,0, -0,6) 3 -0,7 (-0,9, -0,6) 3 −0,7 (−0,9; −0,5) 3 -0,6 (-0,8, -0,4) 3 Celková populácia (n = 306) 9,4 -2,5 -0,5 (-0,7, -0,4) 7 Východisková hodnota HbA1c ≥10% 10,8 -3,3 -0,6 (-0,9, -0,3) 8 strata (n = 107) 7,9 -0,5 -0,4 (-0,5, -0,2) 9 k dapagliflozínu + metformínu (n = 315) 8,7 -0,7 -0,4 (-0,6; -0,2) 3 (+/-metformín) Celková populácia (n = 300) Štúdia CV181168: následné pridanie Skúšanie CV181057: pridanie k inzulínu n=Randomizovaní pacienti (primárna analýza účinnosti so zámerom liečiť) z dostupných údajov. 1 Placebová skupina mala zvýšenú titráciu glibenklamidu z 7,5 na 15 mg celkovej dennej dávky. 2 Dosiahnutá priemerná zmena z východiskovej hodnoty dosiahnutej pre východiskovú hodnotu (ANCOVA). 3 p < 0,0001 v porovnaní s placebom. 4 p=0,0059 v porovnaní s placebom. 5 p=0,0157 v porovnaní s placebom. 6 Metformín mal zvýšenú titráciu z 500 na 2 000 mg denne podľa tolerancie. 7 Priemerná HbA1c zmena je rozdiel medzi skupinami saxagliptín+metformín a metformín samotný (p < 0,0001). 8 Priemerná HbA1c zmena je rozdiel medzi skupinami saxagliptín+metformín a metformín samotný. 9 Priemerná zmena hodnoty HbA1c je rozdiel medzi skupinami saxagliptín + dapagliflozín + metformín a dapagliflozín + metformín (p < 0,0001). Saxagliptín a dapagliflozín pridaný k liečbe metformínom Celkovo 534 dospelých pacientov s diabetes mellitus typu 2 a nedostatočnou kontrolu glykémie samotným metformínom (HbA1c 8–12%) sa zúčastnilo tohto 24-týždňového randomizovaného, dvojito zaslepeného skúšania, kontrolovaného aktívnym komparátorom, porovnávajúceho kombináciu saxagliptínu a dapagliflozínu pridanú súbežne k metformínu, oproti saxagliptínu alebo dapagliflozínu pridanému k metformínu. Pacienti boli randomizovaní do jednej z troch dvojito zaslepených liečených skupín a dostávali 5 mg saxagliptínu a 10 mg dapagliflozínu pridaných k metformínu, 5 mg saxagliptínu a placebo pridané k metformínu, alebo 10 mg dapagliflozínu a placebo pridané k metformínu. Skupina so saxagliptínom a dapagliflozínom dosiahla významne väčšie zníženia HbA1c v 24. týždni oproti skupine so saxagliptínom alebo skupine s dapagliflozínom (pozri tabuľku 3). Tabuľka 3 HbA1c v 24. týždni v aktívne kontrolovanej štúdii porovnávajúcej kombináciu saxagliptínu a dapagliflozínu pridanú súbežne k metformínu oproti saxagliptínu alebo dapagliflozínu pridanému k metformínu Parameter účinnosti Saxagliptín 5 mg+ dapagliflozín 10 mg+ metformín n = 1792 Saxagliptín 5 mg+ metformín n = 1762 Dapagliflozín 10 mg+ metformín n = 1792 HbA1c (%) v 24. týždni1 Východisková hodnota (priemer) 8,93 9,03 8,87 Zmena od východiskovej hodnoty (upravený priemer3)(95% interval spoľahlivosti [CI]) −1,47(−1,62, −1,31) −0,88(−1,03, −0,72) −1,20(−1,35, −1,04) Rozdiel medzi skupinou saxagliptín+ metformín (upravený priemer3) (95% CI) −0,594(−0,81, −0,37) - - Rozdiel medzi skupinou dapagliflozín+ metformín (upravený priemer3) (95% CI) −0,275(−0,48, −0,05) - - 1 LRM=longitudinálne opakované merania (s použitím hodnôt pred odstúpením zo štúdie) 2 Randomizovaní a liečení pacienti s východiskovou hodnotou a aspoň 1 meraním účinnosti po stanovení východiskovej hodnoty. 3 Priemer najmenších štvorcov upravený na východiskovú hodnotu. 4 p-hodnota < 0,0001. 5 p-hodnota=0,0166. Podiel pacientov, ktorí dosiahli HbA1c < 7% V skupine s kombináciou saxagliptínu a dapagliflozínu 41,4% (95% CI [34,5, 48,2]) pacientov dosiahlo hladiny HbA1c menej ako 7% v porovnaní s 18,3% (95% CI [13,0, 23,5]) pacientov v skupine so saxagliptínom a 22,2% (95% CI [16,1, 28,3]) pacientov v dapagliflozínovej skupine. Pacienti s poruchou funkcie obličiek 12 týždňová, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia vyhodnotila u 170 pacientov liečebný účinok saxagliptínu 2,5 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom (85 pacientov na saxagliptíne a 85 na placebe) s diabetom typu 2 (HbA1c 7,0 – 11%) a poruchou funkcie obličiek (stredne závažné [n = 90]; závažné [n = 41] alebo ESRD [n = 39]). V tejto štúdii dostávalo 98,2% pacientov inú antihyperglykemickú liečbu (75,3% inzulín a 31,2% perorálne antidiabetické lieky; niektorí dostali oboje). Saxagliptín významne znížil HbA1c v porovnaní s placebom, zmena HbA1c pre saxagliptín bola v 12. týždni -0,9% (zmena HbA1c pre placebo bola -0,4%). Zlepšenie HbA1c po liečbe saxagliptínom 2,5 mg sa udržalo až do 52.týždňa, avšak počet pacientov, ktorí dokončili 52 týždňov bez zmeny ďalšej antihyperglykemickej liečby, bol nízky (26 pacientov v skupine so saxagliptínom oproti 34 pacientom v skupine s placebom). Výskyt hypoglykemických udalostí bol trochu vyšší v skupine so saxagliptínom (9,4%) oproti skupine s placebom (4,7%), hoci počet pacientov bez hypoglykemickej udalosti sa nelíšil medzi liečenými skupinami. Stanovením rýchlosti glomerulárnej filtrácie alebo CrCl v 12.týždni a 52.týždni sa nezaznamenal žiadny nežiaduci účinok na funkciu obličiek. Štúdia hodnotiaca vaskulárne výsledky saxagliptínu u pacientov s diabetes mellitus – trombolýza pri infarkte myokardu (SAVOR) SAVOR bola KV štúdiou u 16 492 pacientov s HbA1c ≥ 6,5% a < 12% (12 959 s diagnostikovaným KV ochorením, 3 533 len s viacerými rizikovými faktormi), ktorí boli randomizovaní na saxagliptín (n=8 280) alebo placebo (n=8 212) pridané k regionálnej štandardnej liečbe pre HbA1c a KV rizikové faktory. Skúmaná populácia zahŕňala pacientov vo veku ≥ 65 rokov (n=8 561) a ≥ 75 rokov (n=2 330) s normálnou funkciou obličiek alebo s miernou poruchou funkcie obličiek (n=13 916), rovnako ako s miernou (n=2 240) alebo závažnou (n=336) poruchou funkcie obličiek. Primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti (noninferiorita) a účinnosti (superiorita) bol kombinovaný koncový ukazovateľ pozostávajúci z času do prvého výskytu niektorej z nasledovných hlavných nežiaducich KV udalostí (major adverse CV events - MACE): KV úmrtie, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatálna ischemická mozgová príhoda. Po strednej dobe sledovania 2 roky štúdia dosiahla svoj primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti, čo preukazuje, že saxagliptín nezvyšuje kardiovaskulárne riziko u pacientov s diabetom typu 2 v porovnaní s placebom po jeho pridaní k súčasnej základnej liečbe. Pre MACE ani pre mortalitu zo všetkých príčin sa nepozoroval žiadny prínos. Tabuľka 4: Primárne a sekundárne klinické koncové ukazovatele podľa liečenej skupiny v štúdii SAVOR* Koncový ukazovateľ Saxagliptín (n = 8 280) Placebo (n = 8 212) Pomer rizika (95% CI) † Jedincis udalosťami n (%) Miera udalosti na 100pacientorokov Jedincis udalosťami n (%) Miera udalosti na 100pacientorokov Primárny 613 3,76 609 3,77 1,00 kombinovaný koncový (7,4) (7,4) (0,89, 1,12) ‡,§, # ukazovateľ: MACE Sekundárny 1 059 6,72 1 034 6,60 1,02 kombinovaný koncový (12,8) (12,6) (0,94, 1,11) ¶ ukazovateľ: MACE plus Mortalita zo všetkých 420 2,50 378 2,26 1,11 príčin (5,1) (4,6) (0,96, 1,27) ¶ * Populácia so zámerom liečiť (ITT). † Pomer rizika upravený pre východiskovú skupinu renálnej funkcie a východiskovú skupinu rizika KV ochorenia. ‡ p-hodnota < 0,001 pre noninferioritu (na základe HR < 1,3) v porovnaní s placebom. § p-hodnota=0,99 pre superioritu (na základe HR < 1,0) v porovnaní s placebom. # Udalosti sa časom stále hromadili a miery udalostí pre Onglyzu a placebo sa v priebehu času výrazne neodlišovali. ¶ Význam nebol skúmaný. Jedna zložka sekundárneho kombinovaného koncového ukazovateľa, hospitalizácia pre srdcové zlyhanie, sa vyskytovala vo vyššej miere v skupine so saxagliptínom (3,5%) v porovnaní so skupinou s placebom (2,8%), s nominálnou štatistickou významnosťou v prospech placeba [HR=1,27; (95% CI 1,07, 1,51); p=0,007]. Klinicky významné faktory predpovedajúce zvýšené relatívne riziko pri liečbe saxagliptínom nebolo možné jednoznačne identifikovať. Jedincov vystavených vyššiemu riziku hospitalizácie pre srdcové zlyhanie, bez ohľadu na priradenú liečbu, možno identifikovať podľa známych rizikových faktorov pre vznik srdcového zlyhania, ako je základná anamnéza srdcového zlyhania alebo porucha funkcie obličiek. Jedinci liečení saxagliptínom s anamnézou srdcového zlyhania alebo poruchy funkcie obličiek na začiatku však neboli vystavení zvýšenému riziku v porovnaní s jedincami liečenými placebom pre primárne alebo sekundárne kombinované koncové ukazovatele alebo mortalitu zo všetkých príčin. Druhý sekundárny koncový ukazovateľ, mortalita zo všetkých príčin, sa vyskytoval v miere 5,1% v skupine so saxagliptínom a 4,6% v skupine s placebom (pozri tabuľku 4). KV úmrtia boli vyvážené v liečených skupinách. Pri non-KV úmrtiach bola zistená numerická nerovnováha, viac udalostí bolo pri saxagliptíne (1,8%) ako pri placebe (1,4%) [HR=1,27; (95% CI 1,00, 1,62); p=0,051]. A1c bolo nižšie pri saxagliptíne v porovnaní s placebom v exploračnej analýze. Pediatrická populácia V pediatrickej štúdii boli pacienti vo veku 10 až < 18 rokov s nedostatočne kontrolovaným diabetes mellitus typu 2 randomizovaní na saxagliptín (88 pacientov) alebo placebo (76 pacientov) ako prídavnú liečbu k metformínu, inzulínu alebo kombinácii metformínu a inzulínu. V tejto 26-týždňovej, placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej, randomizovanej klinickej štúdii s 26-týždňovým bezpečnostným predĺžením dostávali pacienti 2,5 mg saxagliptínu (s potenciálnym zvýšením dávky na 5 mg) alebo placebo jedenkrát denne po úvodnom období. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena HbA1c oproti východiskovej hodnote v 26. týždni liečby. Rozdiel v liečbe oproti placebu nebol štatisticky významný [-0,44% (95% CI: -0,93; 0,05)]. Bezpečnostný profil bol podobný ako profil pozorovaný u dospelej populácie liečenej saxagliptínom. Starší pacienti V podskupinách pacientov starších ako 65 rokov a starších ako 75 rokov v štúdii SAVOR sa účinnosť a bezpečnosť zhodovali s celkovou skúmanou populáciou. Štúdia GENERATION bola 52-týždňová štúdia glykemickej kontroly u 720 starších pacientov, priemerný vek bol 72,6 roka; 433 jedincov (60,1%) bolo vo veku < 75 rokov a 287 jedincov (39,9%) bolo vo veku ≥ 75 rokov. Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí dosiahli HbA1c < 7% bez potvrdenej alebo závažnej hypoglykémie. V percente respondérov sa neobjavil žiadny rozdiel: 37,9% (saxagliptín) a 38,2% (glimepirid) dosiahlo primárny koncový ukazovateľ. Nižší podiel pacientov v skupine so saxagliptínom (44,7%) v porovnaní so skupinou s glimepiridom (54,7%) dosiahol cieľovú hodnotu HbA1c 7,0%. U nižšieho podielu pacientov v skupine so saxagliptínom (1,1%) v porovnaní so skupinou s glimepiridom (15,3%) sa vyskytla potvrdená alebo závažná hypoglykemická udalosť.