TEPADINA 100 mg Prášok na infúzny koncentrát

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, alkylačné látky, ATC kód: L01AC01 Mechanizmus účinku Tiotepa je polyfunkčný cytotoxický liek, chemicky a farmakologicky podobný dusíkatému yperitu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Predpokladá sa, že rádiomimetický účinok tiotepy spočíva v uvoľnení etylénimínových radikálov, ktoré podobne, ako v prípade liečby ožarovaním, narušujú väzby DNA, napr. alkyláciou guanínu v pozícii N-7, čím sa naruší väzba medzi purínovou bázou a cukrom a uvoľní sa alkylovaný guanín. Klinická účinnosť a bezpečnosť Prípravná liečba musí zabezpečiť cytoredukciu a v ideálnom prípade elimináciu ochorenia. Ablácia kostnej drene predstavuje toxicitu obmedzujúcu dávku tiotepy, čo umožňuje významnú eskaláciu dávky pri infúzii autológnej HPCT. Pri alogénnej HPCT musí byť prípravná liečba dostatočne imunosupresívna a myeloablatívna, aby sa prekonalo odmietnutie štepu hostiteľom. Tiotepa v dôsledku svojej silnej myeloablatívnej charakteristiky zvyšuje imunosupresiu a myeloabláciu u príjemcu, čím sa posilňuje prijatie štepu; tým sa vykompenzuje strata účinkov GvL spojených s GvHD. Tiotepa ako alkylačná látka spôsobuje najsilnejšiu inhibíciu rastu nádorových buniek in vitro pri najmenšom zvýšení koncentrácie lieku. Tiotepa sa v dôsledku neprítomnosti extramedulárnej toxicity aj napriek eskalácii dávky na vyššie ako myelotoxické dávky, používa desaťročia v kombinácii s ďalšími chemoterapeutickými liekmi pred autológnou a alogénnou HPCT. Zhrnutie výsledkov publikovaných klinických štúdií podporujúcich účinnosť tiotepy: Autológna HPCT Hematologické ochorenia Prijatie štepu: Dokázalo sa, že prípravné liečby zahŕňajúce tiotepu sú myeloablatívne. Prežívanie bez ochorenia (Disease free survival, DFS): Po piatich rokoch bol hlásený odhad 43 %, čo potvrdzuje, že prípravné liečby obsahujúce tiotepu nasledované autológnou HPCT sú účinnou terapeutickou stratégiou na liečbu pacientov s hematologickými ochoreniami. Relaps: V prípade každej prípravnej liečby obsahujúcej tiotepu bola po viac ako 1 roku hlásená miera relapsu 60 % alebo nižšia, ktorú lekári považujú za prahovú hodnotu na dokázanie účinnosti. V prípade niektorých hodnotených prípravných liečob bola po 5 rokoch hlásená aj miera relapsu nižšia ako 60 %. Celkové prežívanie (Overall survival, OS): OS bolo v rozsahu od 29 % do 87 % a sledovanie bolo v rozsahu od 22 až do 63 mesiacov. Mortalita spojená s režimom (Regimen related mortality, RRM) a mortalita spojená s transplantáciou (Transplant related mortality, TRM) : Hlásené hodnoty RRM boli v rozsahu od 2,5 % do 29 %. Hodnoty TRM po 1 roku boli v rozsahu od 0 % do 21 %, čo potvrdzuje bezpečnosť prípravnej liečby zahŕňajúcej tiotepu pri autológnej HPCT u dospelých pacientov s hematologickými ochoreniami. Solídne nádory Prijatie štepu: Dokázalo sa, že prípravné liečby zahŕňajúce tiotepu sú myeloablatívne. DFS: Hlásené percentá s dobou sledovania viac ako 1 rok potvrdzujú, že prípravné liečby obsahujúce tiotepu nasledované autológnou HPCT sú účinnou voľbou pre liečbu pacientov so solídnymi nádormi. Relaps: V prípade každej prípravnej liečby obsahujúcej tiotepu bola po viac ako 1 roku hlásená miera relapsu nižšia ako 60 %, ktorú lekári považujú za prahovú hodnotu na dokázanie účinnosti. V niektorých prípadoch bola hlásená miera relapsu po 5 rokoch 35 % a po 6 rokoch 45 %. OS: OS bolo v rozsahu od 30 % do 87 % a sledovanie bolo v rozsahu od 11,7 až do 87 mesiacov. RRM a TRM: Hlásené hodnoty RRM boli v rozsahu od 0 % do 2 %. Hodnoty TRM boli v rozsahu od 0 % do 7,4 %, čo potvrdzuje bezpečnosť prípravnej liečby zahŕňajúcej tiotepu pri autológnej HPCT u dospelých pacientov so solídnymi nádormi. Alogénna HPCT Hematologické ochorenia Prijatie štepu: Prijatie štepu sa dosiahlo (92 % – 100 %) v prípade každej hlásenej prípravnej liečby a pozorovalo sa v očakávanom čase. Preto je možné dospieť k záveru, že prípravné liečby zahŕňajúce tiotepu sú myeloablatívne. GvHD (reakcia štep verzus hostiteľ): Pri všetkých hodnotených prípravných liečbach sa potvrdil nízky výskyt akútnej GvHD stupňa III - IV (od 4 % do 24 %). DFS: Hlásené percentá s dobou sledovania viac ako 1 rok a až do 5 rokov potvrdzujú, že prípravné liečby obsahujúce tiotepu nasledované alogénnou HPCT sú účinnou voľbou pre liečbu pacientov s hematologickými ochoreniami. Relaps: V prípade každej prípravnej liečby obsahujúcej tiotepu bola po viac ako 1 roku hlásená miera relapsu nižšia ako 40 % (ktorú lekári považujú za prahovú hodnotu na dokázanie účinnosti). V niektorých prípadoch bola miera relapsu hlásená po 5 a 10 rokoch nižšia ako 40 %. OS: OS bolo v rozsahu od 31% do 81% a sledovanie bolo v rozsahu od 7,3 až do 120 mesiacov. RRM a TRM: Boli hlásené nízke hodnoty, čo potvrdzuje bezpečnosť prípravnej liečby zahŕňajúcej tiotepu pri alogénnej HPCT u dospelých pacientov s hematologickými ochoreniami. Pediatrická populácia Autológna HPCT Solídne nádory Prijatie štepu: Dosiahlo sa pri všetkých hlásených prípravných režimoch zahŕňajúcich tiotepu. DFS: V hlásených štúdiách pri sledovaní 36 až 57 mesiacov bolo DFS v rozsahu 46 % až 70 %. Vzhľadom na to, že všetci pacienti boli liečení na vysokorizikové solídne nádory, výsledky DFS potvrdzujú, že prípravné liečby obsahujúce tiotepu nasledované autológnou HPCT sú účinnou terapeutickou stratégiou na liečbu pediatrických pacientov so solídnymi nádormi. Relaps: V prípade každého hláseného prípravného režimu obsahujúceho tiotepu bola miera relapsu po 12 až 57 mesiacoch v rozsahu od 33 % do 57 %. Vzhľadom na to, že všetci pacienti trpia návratom ochorenia alebo majú solídne nádory s nepriaznivou prognózou, tieto miery podporujú účinnosť prípravných režimov na báze tiotepy. OS: OS bolo v rozsahu od 17 % do 84 % a sledovanie bolo v rozsahu od 12,3 až do 99,6 mesiacov. RRM a TRM: Hlásené hodnoty RRM boli v rozsahu od 0 % do 26,7 %. Hodnoty TRM boli v rozsahu od 0 % do 18 %, čo potvrdzuje bezpečnosť prípravnej liečby zahŕňajúcej tiotepu pri autológnej HPCT u pediatrických pacientov so solídnymi nádormi. Alogénna HPCT Hematologické ochorenia Prijatie štepu: Dosiahlo sa pri všetkých hodnotených prípravných režimoch zahŕňajúcich tiotepu s mierou úspešnosti 96 % – 100 %. Hematologická regenerácia nastáva v očakávanom čase. DFS: Hlásený percentuálny podiel pri sledovaní viac ako 1 rok bol 40 % – 75 %. Výsledky DFS potvrdzujú, že prípravná liečba obsahujúca tiotepu nasledovaná alogénnou HPCT je účinná terapeutická stratégia na liečbu pediatrických pacientov s hematologickými ochoreniami. Relaps: V prípade každého hláseného prípravného režimu obsahujúceho tiotepu bola miera relapsu v rozsahu 15 % – 44 %. Tieto údaje podporujú účinnosť prípravných režimov na báze tiotepy pri všetkých hematologických ochoreniach. OS: OS bolo v rozsahu od 50 % do 100 % a sledovanie bolo v rozsahu od 9,4 až do 121 mesiacov. RRM a TRM: Hlásené hodnoty RRM boli v rozsahu od 0 % do 2,5 %. Hodnoty TRM boli v rozsahu od 0 % do 30 %, čo potvrdzuje bezpečnosť prípravnej liečby zahŕňajúcej tiotepu pri alogénnej HPCT u pediatrických pacientov s hematologickými ochoreniami.