Ilumetri 100 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory interleukínov, ATC kód: L04AC17 Mechanizmus účinku Tildrakizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka IgG1/kappa, ktorá sa špecificky viaže na podjednotku proteínu p19 cytokínu interleukín-23 (IL-23) bez väzby na IL-12 a inhibuje jeho interakciu s receptorom IL-23. IL-23 je prirodzene sa vyskytujúci cytokín, ktorý je zapojený do zápalových a imunitných odpovedí.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Tildrakizumab blokuje uvoľňovanie prozápalových cytokínov a chemokínov. Klinická účinnosť a bezpečnosť Multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické štúdie reSURFACE 1 a reSURFACE 2 skúmalo celkovo 1 862 pacientov vo veku 18 rokov a starších s ložiskovou psoriázou, ktorí mali minimálne 10 % postihnutej plochy povrchu tela, skóre celkového hodnotenia lekárom ≥ 3 (Physician Global Assessment, PGA) v celkovom hodnotení psoriázy (hrúbka plaku, erytém a šupinatosť) na škále závažnosti od 0 do 5, skóre indexu plochy postihnutia a závažnosti psoriázy (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12, a ktorí boli vhodnými kandidátmi na fototerapiu alebo systémovú liečbu. V týchto štúdiách boli pacienti randomizovaní buď do skupiny s placebom alebo tildrakizumabom (vrátane 200 mg a 100 mg v 0. a 4. týždni a následne každých dvanásť týždňov [Q12W]), na obdobie do 52 alebo 64 týždňov. V štúdii s aktívnym komparátorom (reSURFACE 2) boli pacienti tiež randomizovaní do skupiny s etanerceptom 50 mg dvakrát týždenne po dobu 12 týždňov a následne týždenne až do 28. týždňa. Pacienti, ktorí neodpovedali na liečbu etanerceptom (< 75 % pokles skóre PASI od východiskovej hodnoty) prešli na liečbu tildrakizumabom 200 mg Q12W do 52 týždňov, zatiaľ čo účasť pacientov, ktorí odpovedali na liečbu etanerceptom, bola v štúdii ukončená. Kvalifikujúci sa pacienti, ktorí dokončili dvojito zaslepené obdobia štúdií reSURFACE 1 a reSURFACE 2 s ≥ 50 % zlepšením skóre PASI v porovnaní s východiskovou hodnotou, sa mohli zúčastniť otvorených, rozšírených fáz týchto štúdií, aby sa vyhodnotila dlhodobá bezpečnosť a zachovanie účinnosti nepretržitej liečby tildrakizumabom. Pacienti, ktorí vstúpili do rozšírených fáz štúdií reSURFACE 1 a reSURFACE 2 pokračovali v liečbe s rovnakými dávkami tildrakizumabu, 100 mg lebo 200 mg, aké dostávali v 64. alebo 52. týždni. K dispozícii sú údaje zo sledovania za 6-ročné obdobie. Celkové demografické a východiskové charakteristiky v štúdiách reSURFACE 1 a reSURFACE 2 boli konzistentné v rámci jednotlivých skúšaní. Pacienti boli vo veku 18 až 82 rokov s priemerným vekom 45,9 roka. Stredné východiskové skóre PASI bolo v rozmedzí 17,7 až 18,4 naprieč liečebnými skupinami. Východiskové skóre PGA bolo výrazné alebo závažné u 33,4 % pacientov. Zo všetkých pacientov bolo 35,8 % v minulosti liečených fototerapiou, 41,1 % bolo v minulosti liečených konvenčnou systémovou liečbou a 16,7 % podstúpilo na liečbu psoriázy s plakmi biologickú terapiu. 15,4 % z celkového počtu všetkých pacientov v skúšaní malo anamnézu psoriatickej artritídy. Priemerné skóre na indexe dermatologickej kvality života (Dermatology Life Quality Index, DLQI) bolo v rozmedzí 13,0 až 14,8. Štúdie reSURFACE 1 a reSURFACE 2 hodnotili zmeny oproti východiskovej hodnote v 12. týždni v dvoch spoločných primárnych ukazovateľoch: 1) PASI 75 a 2) PGA „0“ (čisté) alebo „1“ (minimálne) s minimálnym zlepšením od východiskovej hodnoty 2 body. K ďalším hodnoteným výsledkom patril podiel pacientov, ktorí dosiahli PASI 90, PASI 100, podiel pacientov s DLQI 0 alebo 1, udržanie účinnosti do 52./64. týždňa. Výsledky získané v 12., 28. týždni a neskôr (až do 64. týždňa v štúdii reSURFACE 1 a do 52. týždňa v štúdii reSURFACE 2) sú uvedené v tabuľke 2 a tabuľke 3. Tabuľka 2. Súhrn klinických odpovedí v štúdiách reSURFACE 1 a reSURFACE 2 12. týždeň (2 dávky)* 28. týždeň (3 dávky)* 200 mg 100 mg Placeb o Etanercep t 200 mg 100 mg Etanercep t reSURFACE1 Počet pacientov 308 309 154 - 298 299 - PASI 75 a (%) 62,3 †b 63,8 †b 5,8 b - 81,9 c 80,4 c - PGA s hodnotou „čisté“ alebo „minimálne“ so zlepšením stupňa o ≥ 2 od východiskovej hodnoty a (%) 59,1 †b 57,9 †b 7,1 b - 69,1 c 66,0 c - PASI 90 (%) 35,4 †b 34,6 †b 2,6 b - 59,0 c 51,6 c - PASI 100 (%) 14,0 †b 13,9 †b 1,3 b - 31,5 c 23,5 c - Skóre DLQI 0 alebo 1 (%) 44,2 † 41,5 † 5,3 - 56,7 c 52,4 c - reSURFACE2 Počet pacientov 314 307 156 313 299 294 289 PASI 75 a (%) 65,6 †‡b 61,2 †‡b 5,8 b 48,2 b 72,6 ‡b 73,5 ‡b 53,6 b PGA s hodnotou „čisté“alebo „minimálne“ sozlepšením stupňa o ≥ 2 od východiskovej hodnoty a (%) 59,2 †¥b 54,7 †b 4,5 b 47,6 b 69,2 ‡b 64,6 ‡b 45,3 b PASI 90 (%) 36,6 †‡b 38,8 †‡b 1,3 b 21,4 b 57,7 ‡c 55,5 ‡c 29,4 c PASI 100, (%) 11,8 †‡b 12,4 †‡b 0 4,8 b 27,0 ‡c 22,8 ‡c 10,7 c Skóre DLQI 0 alebo 1 (%) 47,4 †¥ 40,2 † 8,0 35,5 65,0 ‡c 54,1 ‡c 39,4 c a Spoločný primárny ukazovateľ účinnosti v 12. týždni. b Hodnota NRI (Non-responder imputation) sa používa na prisúdenie chýbajúcich údajov. c Chýbajúcim údajom sa neprisudzujú žiadne údaje. *Počed podaných dávok sa vzťahuje len na skupiny s tildrakizumabom. n = počet pacientov s dostupnými údajmi z úplnej analýzy po prisúdení údajov v príslušných prípadoch. p-hodnoty vypočítané pomocou Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) testu stratifikovaného telesnou hmotnosťou (≤ 90 kg, > 90 kg) a predchádzajúcou expozíciou na biologickú liečbu psoriázy (áno/nie). † p ≤ 0,001 v porovnaní s placebom; ‡ p ≤ 0,001 v porovnaní s etanerceptom; ¥ p ≤ 0,05 v porovnaní s etanerceptom. Udržanie odpovede Udržiavanie odpovede v štúdiách reSURFACE 1 a reSURFACE 2 je uvedené v tabuľke 3. Udržanie a trvnie odpovede podľa indexu PASI 90 v priebehu času je uvedené v grafe 1. Tabuľka 3. Udržanie odpovede v štúdiách reSURFACE 1 a reSURFACE 2 Dlhodobá odpoveď a,b 200 mg 100 mg reSURFACE 1 28. týždeň 64. týždeň 28. týždeň 64. týždeň Počet pacientov 116 114 115 112 PGA s hodnotou „čisté“ alebo„minimálne“ so zlepšením stupňa o ≥ 2 od východiskovej hodnoty (%) 80,2 76,3 80,9 61,6 PASI 90 (%) 70,7 74,6 65,2 58,0 PASI 100 (%) 38,8 40,4 25,2 32,1 reSURFACE 2 28. týždeň 52. týždeň 28. týždeň 52. týždeň Počet pacientov 108 105 213 204 PGA s hodnotou „čisté“ alebo„minimálne“ so zlepšením stupňa o ≥ 2 od východiskovej hodnoty (%) 88,0 84,8 84,0 79,4 PASI 90 (%) 75,0 81,9 74,2 78,4 Dlhodobá odpoveď a,b 200 mg 100 mg PASI 100 (%) 34,3 46,7 30,2 35,3 a Dlhodobá odpoveď u pacientov s odpoveďou (dosiahli minimálne PASI 75) na tildrakizumab v 28. týždni. b Chýbajúcim údajom sa neprisudzujú žiadne údaje. Graf 1: Udržanie a trvanie odpovede podľa indexu PASI 90. Podiel pacientov s odpoveďou podľa PASI 90 v čase až do 64. týždňa (úplná analýza, časť 3*) 74.6 58 31.7 21.6 90 80 70 Pacienti s odpoveďou (%) 60 50 40 30 20 10 0 4.T 8. T 12. T 16. T 22. T 28. T 32. T 36. T 40. T 44. T 48. T 52. T 56. T 60. T 64. T tildrakizumab 100 mg --> Placebo** tildrakizumab 100 mg tildrakizumab 200 mg --> Placebo** tildrakizumab 200 mg Pacienti s odpoveďou randomizovaní do skupiny tildrakizumab 100 mg alebo tildrakizumab 200 mg v 1. časti, v rámci PASI 75 v 28. týždni (reSURFACE 1). *Chýbajúcim údajom sa neprisudzujú žiadne údaje. **Títo pacienti prešli z placeba v 28. týždni. Z pacientov, ktorí dokončili dvojito zaslepené obdobie, vstúpilo do rozšíreného obdobia 506 (79 %) v štúdii reSURFACE 1 a 730 (97 %) v štúdii reSURFACE 2. Naprieč štúdiami, aspoň 76 % pacientov s odpoveďou PASI 90 na konci dvojito zaslepeného obdobia udržalo odpoveď PASI 90 počas rozšíreného obdobia, keď sa v liečbe tildrakizumabom 100 mg alebo 200 mg pokračovalo počas obdobia 192 týždňov (Graf 2 a Graf 3). Graf 2. Percento pacientov, ktorí udržali odpoveď PASI 90 v otvorenom rozšírenom období štúdie reSURFACE 1 (kompletná sada analýz, rozšírené obdobie*) *Spomedzi pacientov s odpoveďou PASI 90 na konci dvojito zaslepeného obdobia štúdie. Chýbajúcim údajom sa neprisudzujú žiadne údaje. Poznámka: Týždeň návštevy je nominálny, keďže účastníci štúdie mali po 64. týždni približne 12-týždňové okno na začatie rozšíreného obdobia štúdie. Graf 3. Percento pacientov, ktorí udržali odpoveď PASI 90 v otvorenom rozšírenom období štúdie reSURFACE 2 (kompletná sada analýz, rozšírené obdobie*) *Spomedzi pacientov s odpoveďou PASI 90 na konci dvojito zaslepeného obdobia štúdie. Chýbajúcim údajom sa neprisudzujú žiadne údaje. Kvalita života/výsledky hlásené pacientom V 12. týždni a naprieč štúdiami bol tildrakizumab spojený so štatisticky významným zlepšením kvality života tykajúcej sa zdravia, ktorá bola hodnotená podľa indexu DLQI (tabuľka 2). Zlepšenia boli udržané v priebehu času a v 52. týždni malo 63,7 % (100 mg) a 73,3 % (200 mg) v štúdii reSURFACE 1 a 68,8 % (100 mg) a 72,4 % (200 mg) v štúdii reSURFACE 2 pacientov, ktorí v 28. týždni dosiahli odpoveď podľa skóre PASI 75 hodnotu DLQI 0 alebo 1. Ložisková psoriáza na kapilíciu V randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii sa vyhodnocovali účinnosť a bezpečnosť tildrakizumabu u 231 pacientov so stredne závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou na kapilíciu, ktorá bola definovaná ako modifikované (mod) skóre pre kapilícium podľa celkového hodnotenia skúšajúcim (Investigator’s Global Assessment, IGA) z roku 2011 ≥ 3, skóre závažnosti psoriázy kapilícia (Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI) ≥ 12 a plocha povrchu kapilícia (scalp surface area, SSA) postihnutá vo východiskovom stave ≥ 30 %. V 16. týždni liečba tildrakizumabom v porovnaní s placebom súvisela so štatisticky výrazným zlepšením v ukazovateli IGA mod 2011 skóre 0 alebo 1 len pre kapilícium (49 % oproti 7 %) aj v ukazovateli PSSI 90 (56 % oproti 4 %). Tieto účinky sa zachovali u pacientov s tildrakizumabom, ktorí pokračovali v liečbe po 52. týždeň. Imunogenicita V zlúčených analýzach fázy 2b a fázy 3 sa u 7,3 % pacientov liečených tildrakizumabom vytvorili protilátky proti tildrakizumabu do 64. týždňa. U 38 % (22/57 pacientov) z tých pacientov, u ktorých sa vytvorili protilátky proti tildrakizumabu, boli zistené neutralizačné protilátky. To predstavuje 2,8 % všetkých účastníkov, ktorí dostávali tildrakizumab. V zlúčených analýzach fázy 3 sa u 8,3 % pacientov liečených tildrakizumabom vytvorili protilátky proti tildrakizumabu do 420. týždňa liečby. U 35 % (36/102 pacientov) z tých účastníkov liečených tildrakizumabom, u ktorých sa vytvorili protilátky proti tildrakizumabu, boli zistené protilátky klasifikované ako neutralizačné, čo predstavuje 2,9 % všetkých pacientov liečených tildrakizumabom. Vytvorenie neutralizujúcich protilátok proti tildrakizumabu bolo spojené s nižšími koncentráciami tildrakizumabu v sére. Pediatrická populácia Európska lieková agentúra udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdii s liekom Ilumetri v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe ložiskovej psoriázy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).