Eptifibatide Accord 0,75 mg/ml Infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká (antiagreganciá okrem heparínu), ATC kód: B01AC16 UMechanizmus účinku Eptifibatid, syntetický cyklický heptapeptid, obsahujúci šesť aminokyselín, vrátane jedného cysteínamidu a jedného rezidua merkaptopropionylu (dezaminocysteinyl), je inhibítor agregácie krvných doštičiek a patrí do triedy RGD (arginín-glycín-aspartát) -mimetík. Eptifibatid reverzibilne inhibuje agregáciu trombocytov tým, že bráni väzbe fibrinogénu, von Willebrandovho faktora a iných adhezívnych ligandov na glykoproteínové (GP) IIb/IIIa receptory. UFarmakodynamické účinky Eptifibatid inhibuje agregáciu trombocytov od dávky a koncentrácie závislým spôsobom, ako sa ukázalo ex vivo agregáciou doštičiek pomocou adenozíndifosfátu (ADP) a iných agonistov indukcie agregácie trombocytov.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Účinok eptifibatidu sa pozoruje ihneď po podaní intravenózneho bolusu 180 μg/kg. Ak potom nasleduje kontinuálna infúzia 2,0 μg/kg/min, takýto režim vedie u viac ako 80 % pacientov k > 80 % inhibícii ex vivo ADP indukovanej agregácie trombocytov, pri fyziologických koncentráciách vápnika. Inhibícia trombocytov bola ľahko reverzibilná, s návratom funkcie trombocytov k normálu (> 50 % agregácii doštičiek), 4 hodiny po zastavení kontinuálnej infúzie 2,0 μg/kg/min. Merania ex vivo ADP indukovanej agregácie trombocytov, pri fyziologických koncentráciách vápnika (D-fenylalanyl-L- prolyl-L-arginín chlorometyl ketón antikoagulans), u pacientov s prítomnosťou nestabilnej anginy pectoris alebo non-Q infarktu myokardu ukázali inhibíciu závislú na koncentrácii s IC50 (50 % inhibičná koncentrácia) približne 550 ng/ml a IC80 (80 % inhibičná koncentrácia) približne 1 100 ng/ml. K dispozícii je obmedzené množstvo údajov týkajúcich sa inhibície trombocytov u pacientov s poškodením funkcie obličiek. U pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30-50 ml/min) sa po 24 hodinách od podania dávky 2 mikrogramy/kg/min dosiahla 100 % inhibícia. U pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min), ktorým bola podaná dávka 1 mikrogram/kg/min, sa po 24 hodinách dosiahla 80 % inhibícia u viac ako 80 % pacientov. UKlinická účinnosť a bezpečnosť Skúšanie PURSUIT Kľúčovým klinickým skúšaním nestabilnej anginy pectoris (UA)/non-Q infarktu myokardu (NQMI) bolo skúšanie PURSUIT. Toto skúšanie sa konalo v 726 centrách, v 27 krajinách, bolo dvojito zaslepené, randomizované a kontrolované placebom a zahŕňalo 10 948 pacientov s UA alebo NQMI. Do skúšania sa mohli zaradiť iba pacienti, ktorí mali srdcovú ischémiu v pokoji (≥ 10 minút) v priebehu posledných 24 hodín a mali: buď zmeny na ST segmente: depresiu ST > 0,5 mm trvajúcu menej ako 30 minút alebo pretrvávajúcu eleváciu ST > 0,5 mm, ktorá si nevyžadovala reperfúznu terapiu alebo trombolytiká, inverziu vlny T (> 1 mm), alebo zvýšenie CK-MB. Pacienti boli randomizovaní buď do ramena s placebom, s eptifibatidom s dávkou 180 μg/kg vo forme bolusu, nasledovanej infúziou 2,0 μg/kg/min (180/2,0), alebo s eptifibatidom s dávkou 180 μg/kg vo forme bolusu, nasledovanej infúziou 1,3 μg/kg/min (180/1,3). Infúzia trvala až do ukončenia hospitalizácie, do uskutočnenia koronárneho by-passu (CABG) alebo až po dobu 72 hodín, čokoľvek nastalo skôr. Ak sa robila PCI, s infúziou eptifibatidu sa pokračovalo počas 24 hodín po zákroku, čo dovoľovalo trvanie infúzie až 96 hodín. Rameno 180/1,3 bolo ukončené po predbežnej analýze, ako to stanovoval protokol, keď sa ukázalo, že obidve ramená s aktívnou liečbou majú podobnú incidenciu krvácania. Pacienti boli liečení podľa zvyčajných štandardov v centre skúšania; častosti angiografie, PCI a CABG boli preto veľmi rozdielne v jednotlivých centrách, ako aj krajinách. Z pacientov v skúšaní PURSUIT sa 13 % podrobilo PCI počas infúzie eptifibatidu, z nich 50 % dostalo intrakoronárne stenty; 87 % sa liečilo medikamentózne (bez PCI počas infúzie eptifibatidu). Veľká väčšina pacientov dostávala kyselinu acetylsalicylovú (75-325 mg raz denne). Podľa zváženia lekára sa intravenózne alebo subkutánne podával nefrakcionovaný heparín, najčastejšie vo forme intravenózneho bolusu 5 000 jednotiek, po čom nasledovala kontinuálna infúzia 1 000 jednotiek/hod. Odporúčal sa cieľový aPTT 50-70 sekúnd. Celkovo 1 250 pacientov podstúpilo PCI v priebehu 72 hodín po randomizácii a v týchto prípadoch dostali intravenózne nefrakcionovaný heparín, aby sa udržal ACT 300-350 sekúnd. Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bol výskyt smrti z akejkoľvek príčiny alebo nový infarkt myokardu (IM) v priebehu 30 dní od randomizácie (zaslepene vyhodnotené Komisiou pre klinické udalosti [Clinical Events Committee, CEC]). Čiastkový IM mohol byť definovaný ako asymptomatický so zvýšením enzýmov CK-MB alebo novou Q vlnou. V porovnaní s placebom, podávanie eptifibatidu v dávke 180/2,0 významne znížilo incidenciu udalostí primárneho koncového ukazovateľa (tabuľka 1): to predstavuje zabránenie vzniku približne 15 udalostí na 1 000 liečených pacientov: Tabuľka 1: Incidencia úmrtí/IM – stanovených CEC (populácia pacientov «liečených na základe randomizácie») Čas Placebo Eptifibatid p-hodnota 30 dní 743/4 697(15,8 %) 667/4 680(14,3 %) 0,034 a a: Pearsonov chí-kvadrát test rozdielnosti medzi placebom a eptifibatidom. Výsledky primárneho koncového ukazovateľa boli prisúdené hlavne výskytu infarktu myokardu. Zníženie incidencie udalostí koncového ukazovateľa sa u pacientov, ktorí dostávali eptifibatid, objavilo zavčasu počas liečby (v priebehu prvých 72-96 hodín), a toto zníženie sa udržalo počas 6 mesiacov bez významného účinku na mortalitu. Pacienti, ktorí najpravdepodobnejšie budú mať úžitok z liečby eptifibatidom sú tí, u ktorých je vysoké riziko, že sa u nich vyvinie infarkt myokardu počas 3-4 dní po nástupe akútnej anginy pectoris. Podľa epidemiologických zistení sa vyššia incidencia kardiovaskulárnych príhod spájala s istými ukazovateľmi, napr.: vek, zvýšená frekvencia srdca alebo vyšší tlak krvi, pretrvávajúca alebo opakovaná ischemická bolesť srdca, výrazné zmeny na EKG (obzvlášť abnormality ST segmentu), zvýšené srdcové enzýmy alebo markery (napr. CK-MB, troponíny) a zlyhanie srdca. Skúšanie PURSUIT bolo vykonané v čase, keď bola štandardná starostlivosť pri liečbe akútnych koronárnych syndrómov iná ako je štandardná starostlivosť v súčasnosti, a to z hľadiska použitia antagonistov trombocytového ADP receptora (P2Y12) a rutinného použitia intrakoronárnych stentov. Skúšanie ESPRIT ESPRIT (Zvýšená supresia receptorov IIb/IIIa trombocytov liečbou eptifibatidom, Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with Eptifibatide Accord Therapy) bolo dvojito zaslepené, randomizované, placebom kontrolované skúšanie (n = 2 064) neurgentnej PCI s intrakoronárnym stentom. Všetci pacienti dostali rutinnú štandardnú starostlivosť a boli randomizovaní buď do ramena s placebom, alebo s eptifibatidom (2 bolusové dávky po 180 μg/kg a kontinuálna infúzia až do ukončenia hospitalizácie alebo maximálne 18-24 hodín). Bezprostredne pred PCI procedúrou, bol podaný prvý bolus a súčasne sa začala podávať infúzia. 10 minút po prvom boluse nasledoval druhý bolus. Rýchlosť podávania infúzie bola 2,0 μg/kg/min u pacientov so sérovým kreatinínom ≤ 175 μmol/l alebo 1,0 μg/kg/min u pacientov so sérovým kreatinínom > 175 do 350 μmol/l. Prakticky všetci pacienti v ramene s eptifibatidom dostávali aspirín (99,7 %) a 98,1 % dostávalo tienopyridín (klopidogrel v 95,4 % a tiklopidín v 2,7 %). V deň PCI, pred katetrizáciou, 53,2 % pacientov dostalo tienopyridín (klopidogrel 52,7 %; tiklopidín 0,5 %) - najčastejšie ako záťažovú dávku (300 mg alebo viac). Rameno s placebom bolo porovnateľné (aspirín 99,7 %; klopidogrel 95,9 % a tiklopidín 2,6 %). V skúšaní ESPRIT sa použil zjednodušený režim podávania heparínu počas PCI, ktorý pozostával z úvodného podania bolusu 60 jednotiek/kg, s cieľovým ACT 200 – 300 sekúnd. Primárnym koncovým ukazovateľom skúšania bola smrť (death, D), IM, urgentná revaskularizácia cieľovej cievy (urgent target vessel revascularisation, UTVR) a akútna antitrombotická záchranná liečba inhibítorom GP IIb/IIIa (rescue therapy, RT) v priebehu 48 hodín po randomizácii. IM bol identifikovaný kľúčovými laboratórnymi kritériami CK-MB. Pre túto diagnózu museli byť v priebehu 24 hodín po indikovanej PCI procedúre najmenej dve hodnoty CK-MB ≥ 3 x horná hranica normálu; preto nebola vyžadovaná validácia CEC. IM mohol byť hlásený aj po posúdení CEC v správe skúšajúceho. Analýza primárneho koncového ukazovateľa [štvornásobná kombinácia smrti, IM, urgentná revaskularizácia cieľovej cievy (UTVR) a trombolytickej záchrany (thrombolytic bail-out, TBO) počas 48 hodín] ukázala v 37 % relatívne a v 3,9 % absolútne zníženie v skupine s eptifibatidom (6,6 % oproti 10,5 %, p = 0,0015). Výsledky primárneho koncového ukazovateľa boli prisudzované hlavne redukcii výskytu enzymatického IM, zisťovaného ako výskyt včasného zvýšenia srdcových enzýmov po PCI (80 z 92 IM v skupine s placebom oproti 47 z 56 IM v skupine s eptifibatidom). Klinický význam takýchto enzymatických IM je ešte stále sporný. Podobné výsledky sa dosiahli aj pre 2 sekundárne koncové ukazovatele, posudzované počas 30 dní: trojnásobná kombinácia smrti, IM a UTVR a pri robustnejšej kombinácii smrti a IM. Redukcia incidencie cieľových udalostí sa u pacientov, ktorí dostávali eptifibatid, objavovala zavčasu počas liečby. Potom, až do jedného roku, už nebol nárast úžitku. Predĺženie času krvácania Podanie eptifibatidu intravenóznou bolus injekciou a infúziou spôsobuje až 5-násobné zvýšenie doby krvácania. Toto zvýšenie je ľahko reverzibilné po prerušení infúzie, časy krvácania sa vracajú k normálu približne za 6 (2-8) hodín. Ak sa eptifibatid podáva samotný, nemá žiadny merateľný účinok na PT alebo aPTT. Skúšanie EARLY-ACS EARLY ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-segment Elevation Acute Coronary Syndrome - Skorá inhibícia glykoproteínu IIb/IIIa pri akútnom koronárnom syndróme bez elevácie ST segmentu) bola štúdia sledujúca skoré rutinné podávanie eptifibatidu oproti placebu (v porovnaní s oneskoreným provizórnym použitím eptifibatidu v katetrizačnom laboratóriu) v kombinácii s antitrombotickými terapiami (ASA, UFH, bivalirudín, fondaparín alebo nízkomolekulový heparín) u jedincov s vysoko rizikovým NSTE ACS. Pacienti mali v rámci ďalšej liečby podstúpiť invazívny zákrok nasledujúci po 12- až 96-hodinovom podávaní skúšaného lieku. Pacienti mohli byť liečení medikamentózne, mohlo sa u nich prikročiť ku koronárnemu by-passu (CABG), alebo mohli podstúpiť perkutánnu koronárnu intervenciu (PCI). V štúdii sa na rozdiel od schváleného dávkovania skúšaný liek podal formou dvoch bolusov (podaných s 10-minútovým odstupom) pred podaním infúzie. Skoré rutinné podávanie eptifibatidu v tejto populácii optimálne liečených pacientov s vysoko rizikovým NSTE ACS, ktorí podstúpili invazívny zákrok, neviedlo k štatisticky významnému zníženiu výskytu kombinovaného primárneho cieľového ukazovateľa, ktorý tvorili smrť, IM, RI-UR (rekurentná ischémia vyžadujúca urgentnú revaskularizáciu) a TBO, v priebehu 96 hodín v porovnaní s režimom s oneskoreným provizórnym použitím eptifibatidu (9,3 % u pacientov so skorým podávaním eptifibatidu oproti 10,0 % u pacientov s oneskoreným provizórnym použitím eptifibatidu; pomer šancí=0,920; 95 % IS=0,802-1,055; p=0,234). Výskyt závažného/život ohrozujúceho krvácania podľa kritérií GUSTO bol menej častý a porovnateľný v obidvoch liečebných skupinách (0,8 %). Stredne závažné alebo závažné/život ohrozujúce krvácanie podľa kritérií GUSTO sa vyskytovalo významne častejšie pri skorom rutinnom podávaní eptifibatidu (7,4 % oproti 5,0 % v skupine s oneskoreným provizórnym použitím eptifibatidu; p<0,001). Podobné rozdiely sa zaznamenali aj pri výskyte závažného krvácania podľa kritérií TIMI (118 [2,5 %] pri skorom rutinnom použití oproti 83 [1,8 %] pri oneskorenom provizórnom použití; p=0,016). Nepreukázal sa žiaden štatisticky významný prínos skorého rutinného podávania eptifibatidu v podskupine pacientov, ktorí boli liečení medikamentózne, alebo počas obdobia medikamentóznej liečby pred vykonaním PCI alebo CABG. V post hoc analýze skúšania EARLY ACS bol pomer medzi rizikom a prínosom zníženia dávky u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek nepresvedčivý. Výskyt príhod ako primárny cieľový ukazovateľ bol 11,9 % u pacientov, ktorým bola podávaná znížená dávka (1 mikrogram/kg/min), oproti 11,2 % u pacientov, ktorým bola podávaná štandardná dávka (2 mikrogramy/kg/min), a to pri skorom rutinnom podávaní eptifibatidu (p=0,81). Pri oneskorenom provizórnom podávaní eptifibatidu bol výskyt príhod 10 % u pacientov, ktorým bola podávaná znížená dávka, oproti 11,5 % u pacientov, ktorým bola podávaná štandardná dávka (p=0,61). Závažné krvácanie podľa kritérií TIMI sa vyskytlo u 2,7 % pacientov, ktorým bola podávaná znížená dávka (1 mikrogram/kg/min), oproti 4,2 % pacientov, ktorým bola podávaná štandardná dávka (2 mikrogramy/kg/min), a to pri skorom rutinnom podávaní eptifibatidu (p=0,36). Pri oneskorenom provizórnom podávaní eptifibatidu bol výskyt závažných krvácavých príhod podľa kritérií TIMI 1,4 % u pacientov, ktorým bola podávaná znížená dávka, oproti 2,0 % u pacientov, ktorým bola podávaná štandardná dávka (p=0,54). Pri výskyte závažného krvácania podľa kritérií GUSTO sa nepozorovali žiadne význačné rozdiely.