IMFINZI 50 mg/ml Koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, inhibítory PD-1/PD-L1 (proteín programovanej bunkovej smrti 1/ligand proteínu programovanej bunkovej smrti 1).​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ ATC kód: L01FF03. Mechanizmus účinku Expresia proteínu predstavujúceho ligand receptora programovanej bunkovej smrti 1 (programmed cell death ligand-1, PD-L1) je adaptívnou imunitnou odpoveďou, ktorá nádorom pomáha uniknúť pred odhalením a elimináciou imunitným systémom. PD-L1 môže byť indukovaný zápalovými signálmi (napr. interferón gama) a môže byť exprimovaný na nádorových bunkách aj na imunitných bunkách spojených s nádorom v mikroprostredí nádoru. PD-L1 blokuje funkciu a aktiváciu T-buniek prostredníctvom interakcie s PD-1 a CD80 (B7.1). Väzbou na svoje receptory PD-L1 znižuje aktivitu, proliferáciu a produkciu cytokínov cytotoxických T-buniek. Durvalumab je plne ľudská monoklonálna protilátka typu imunoglobulínu G1 kapa (IgG1κ), ktorá selektívne blokuje interakciu PD-L1 s PD-1 a CD80 (B7.1). Durvalumab neindukuje od protilátok závislú bunkovú cytotoxicitu (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Selektívna blokáda interakcií PD-L1/PD-1 a PD-L1/CD80 posilňuje protinádorové imunitné odpovede a zvyšuje aktiváciu T-buniek. Kombinácia tremelimumabu, inhibítora CTLA-4, a durvalumabu, inhibítora PD-L1, zvyšuje protinádorovú aktiváciu a funkciu T-buniek v rôznych štádiách imunitnej odpovede, čo má za následok zlepšenie protinádorových odpovedí. Na syngénnych nádorových modeloch myší viedla duálna blokáda PD-L1 a CTLA-4 k zvýšenej protinádorovej aktivite. Klinická účinnosť a bezpečnosť Durvalumab v dávkach 10 mg/kg každé 2 týždne, 1 120 mg každé 3 týždne alebo 1 500 mg každé 4 týždne sa hodnotil v klinických štúdiách s NSCLC, ES-SCLC a karcinómom endometria. Na základe modelácie a simulácie expozície, vzťahov medzi expozíciou a bezpečnosťou a porovnania údajov o expozícii a účinnosti sa nezistili žiadne očakávané klinicky významné rozdiely v účinnosti a bezpečnosti medzi durvalumabom v dávke 10 mg/kg každé 2 týždne, 1 120 mg každé 3 týždne alebo 1 500 mg každé 4 týždne. Resekovateľný NSCLC – štúdia AEGEAN AEGEAN bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrická štúdia fázy III navrhnutá na vyhodnotenie účinnosti IMFINZI v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny ako neoadjuvantnej liečby, ktorá u pacientov s resekovateľným NSCLC pokračovala po chirurgickom zákroku s IMFINZI v monoterapii. Nasledujúce výberové kritériá definujú pacientov s vysokým rizikom recidívy, ktorí sú zahrnutí do terapeutickej indikácie a odrážajú populáciu pacientov od štádia IIA po vybrané štádium IIIB podľa systému štádií AJCC/UICC, 8. vydanie: každý pacient s veľkosťou nádoru ≥ 4 cm; každý pacient s ochorením N1 alebo N2 (bez ohľadu na veľkosť primárneho nádoru), vrátane ochorenia N2 na viacerých miestach; pacienti s viacerými nádorovými uzlinami v tom istom laloku alebo nádormi, ktoré zahŕňajú hlavný bronchus, alebo nádormi, ktoré prenikajú do viscerálnej pleury, hrudnej steny (vrátane nádorov parietálnej pleury a sulcus superior), bránicového nervu alebo parietálneho perikardu; alebo nádory, ktoré sú spojené s atelektázou alebo obštrukčnou pneumonitídou, ktorá sa rozširuje do hilovej oblasti alebo zahŕňa časť alebo celé pľúca. Štúdia zahŕňala predtým neliečených pacientov so zdokumentovaným skvamóznym alebo neskvamóznym NSCLC a bez predchádzajúcej expozície imunitne sprostredkovanej terapii, s výkonnostným stavom podľa WHO/ECOG 0 alebo 1 a minimálne s jednou cieľovou léziou podľa RECIST 1.1. Pred randomizáciou mali pacienti stav expresie PD-L1 v nádore potvrdený pomocou VENTANA PD-L1 (SP263) testu. Štúdia vylúčila pacientov s aktívnym alebo predtým zdokumentovaným autoimunitným ochorením alebo s imunosupresívnou liečbou v priebehu 14 dní pred prvou dávkou durvalumabu. Analýza populácie štúdie pre hodnotenie účinnosti (modified intent-to-treat [mITT]) vylúčila pacientov so známymi EGFR mutáciami alebo ALK preskupeniami. Po zmene protokolu bolo nariadené lokálne testovanie ALK (s výnimkou skvamóznej histológie) a centrálne testovanie EGFR. Do štúdie bolo randomizovaných a liečených 51 pacientov s EGFR mutáciami a 11 pacientov s ALK preskupeniami; títo pacienti však neboli zahrnutí do analýzy účinnosti mITT a nemožno vyvodiť robustné závery týkajúce sa pacientov s EGFR mutáciami alebo ALK preskupením. Randomizácia bola stratifikovaná podľa štádia ochorenia (štádium II vs. štádium III) a podľa stavu expresie PD-L1 (TC < 1 % vs. TC ≥ 1 %). Pooperačná rádioterapia (PORT) bola povolená u pacientov, u ktorých bola indikovaná podľa lokálnych usmernení. PORT sa mala začať do 8 týždňov po chirurgickom zákroku a adjuvantná liečba durvalumabom/placebom sa potom musela začať do 3 týždňov od ukončenia PORT. Štúdia AEGEAN randomizovala 802 pacientov v pomere 1:1, aby dostávali perioperačne IMFINZI (skupina 1) alebo placebo (skupina 2) v kombinácii s neoadjuvantnou chemoterapiou. Prekríženie (crossover) skupín štúdie nebolo povolené. skupina 1: IMFINZI 1 500 mg + chemoterapia každé 3 týždne až do 4 cyklov pred chirurgickým zákrokom, potom po chirurgickom zákroku IMFINZI 1 500 mg každé 4 týždne až do 12 cyklov. skupina 2: Placebo + chemoterapia každé 3 týždne až do 4 cyklov pred chirurgickým zákrokom, potom po chirurgickom zákroku placebo každé 4 týždne až do 12 cyklov. V 2 liečebných skupinách pacienti dostávali jeden z nasledujúcich režimov chemoterapie založenej na histológii: Skvamózny NSCLC Karboplatina + paklitaxel: karboplatina AUC 6 a paklitaxel 200 mg/m 2 i.v. infúziou v 1. deň každého 3-týždňového cyklu, počas 4 cyklov. Skvamózny NSCLC Cisplatina + gemcitabín: cisplatina 75 mg/m 2 i.v. infúziou v 1. deň každého 3-týždňového cyklu počas 4 cyklov a gemcitabín 1 250 mg/m 2 i.v. infúziou v 1. deň a 8. deň každého 3-týždňového cyklu počas 4 cyklov. Neskvamózny NSCLC Pemetrexed + cisplatina: pemetrexed 500 mg/m 2 a cisplatina 75 mg/m 2 i.v. infúziou v 1. deň každého 3-týždňového cyklu počas 4 cyklov. Neskvamózny NSCLC Pemetrexed + karboplatina: pemetrexed 500 mg/m 2 a karboplatina AUC 5 i.v. infúziou v 1. deň každého 3-týždňového cyklu počas 4 cyklov. V prípade nepriaznivej znášanlivosti môžu pacienti prejsť z liečby cisplatinou na karboplatinu v ktoromkoľvek bode a u pacientov s komorbiditami alebo neschopnými tolerovať cisplatinu sa môže podľa rozhodnutia skúšajúceho podávať karboplatina AUC 5 od 1. cyklu. Hodnotenie nádoru podľa RECIST 1.1 sa uskutočnilo na začiatku a po dokončení neoadjuvantného obdobia (pred chirurgickým zákrokom). Prvý pooperačný CT/MRI sken hrudníka a brucha (zahŕňajúci celú pečeň a obe nadobličky) sa získal 5 týždňov ± 2 týždne po chirurgickom zákroku a pred adjuvantnou liečbou (avšak čo najbližšie k jej začiatku). Hodnotenia nádorov sa potom uskutočňovali každých 12 týždňov (vzhľadom na dátum chirurgického zákroku) do 48. týždňa, každých 24 týždňov (vzhľadom na dátum chirurgického zákroku) do 192. týždňa (približne 4 roky) a potom každých 48 týždňov (vzhľadom na dátum chirurgického zákroku), kým RECIST 1.1 nedefinovali rádiologickú progresiu ochorenia (PD), do odvolania súhlasu alebo úmrtia. Hodnotenia prežívania sa uskutočňovali v 2., 3. a 4. mesiaci po ukončení liečby a potom každé 2 mesiace až do 12. mesiaca a následne každé 3 mesiace. Primárnymi koncovými ukazovateľmi štúdie boli patologická kompletná odpoveď (pathological complete response, pCR) podľa zaslepeného centrálneho patologického hodnotenia a prežívanie bez udalosti (event-free survival, EFS) podľa zaslepeného nezávislého centrálneho hodnotenia (blinded independent central review, BICR). OS bol kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom. Analýza účinnosti sa uskutočnila na základe výsledkov 740 pacientov v populácii mITT: 366 pacientov v skupine 1 a 374 pacientov v skupine 2. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia v populácii boli nasledovné: muži (71,6 %), ženy (28,4 %), vek ≥ 65 rokov (51,6 %), medián veku 65 rokov (rozmedzie 30 až 88 rokov), výkonnostný stav WHO/ECOG 0 (68,4 %), výkonnostný stav WHO/ECOG 1 (31,6 %), belosi (53,6 %), ázijská rasa (41,5 %), čierna alebo afroamerická rasa (0,9 %), americkí indiáni alebo domorodci z Aljašky (1,4 %), iná rasa (2,6 %), hispánska alebo latinskoamerická rasa (16,1 %), non-hispánska alebo latinskoamerická rasa (83,9 %), súčasný alebo bývalý fajčiar (85,5 %), nefajčiar (14,5 %), skvamózna histológia (48,6 %) a neskvamózna histológia (50,7 %), štádium II (28,4 %), štádium III (71,6 %), stav expresie PD-L1 TC ≥ 1 % (66,6 %), stav expresie PD-L1 TC < 1 % (33,4 %). V populácii mITT bolo 295 (80,6 %) pacientov v skupine 1, ktorí podstúpili chirurgický zákrok s liečebným zámerom v porovnaní s 302 (80,7 %) pacientmi v skupine 2. Počet pacientov, ktorí podstúpili PORT, bol 26 (7,1 %) v skupine 1 a 24 (6,4 %) v skupine 2. Pri primárnej (vopred špecifikovanej) analýze EFS (DCO: 10. novembra 2022), so zrelosťou 31,9 % a mediánom sledovania EFS u cenzorovaných pacientov 11,7 mesiacov, štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie v skupine s IMFINZI v porovnaní so skupinou s placebom [HR=0,68 (95 % IS: 0,53; 0,88), p=0,003902]. Pri aktualizovanej (vopred špecifikovanej) analýze EFS (DCO: 10. mája 2024) bol medián sledovania EFS u cenzorovaných pacientov 25,9 mesiacov. Pri tejto analýze nebolo OS formálne testované na štatistickú významnosť; HR pre OS bolo 0,89 (95 % IS: 0,70; 1,14) v skupine s IMFINZI v porovnaní so skupinou s placebom. Tabuľka 5. Výsledky účinnosti v štúdii AEGEAN (mITT) IMFINZI + chemoterapia(N=366) Placebo + chemoterapia(N=374) EFSa,c Počet udalostí, n (%) 124 (33,9) 165 (44,1) Medián EFS (95 % IS) (mesiace) NR (42,3; NR) 30 (20,6; NR) Pomer rizika (95 % IS) 0,69 (0,55; 0,88) pCRa,b,c Počet pacientov s odpoveďou 63 16 Miera odpovede, % (95 % IS) 17,21 (13,49; 21,48) 4,28 (2,46; 6,85) Rozdiel v proporciách, % (95 % IS) 12,96 (8,67; 17,57) a Výsledky na základe aktualizovanej (vopred špecifikovanej) EFS analýzy (DCO: 10. mája 2024) a finálnej analýzy pCR (DCO: 10. novembra 2022). b Na základe vopred špecifikovanej predbežnej analýzy pCR (DCO: 14. januára 2022) pri n=402, miera pCR bola štatisticky významná (p=0,000036) v porovnaní s úrovňou významnosti 0,0082 %. c Dvojstranná p-hodnota pre pCR bola vypočítaná na základe stratifikovaného CMH testu. Dvojstranná p-hodnota pre EFS bola vypočítaná na základe stratifikovaného log-rank testu. Stratifikačné faktory zahŕňali východiskové PD-L1 a štádium ochorenia. Hraničná hodnota na preukázanie štatistickej významnosti pre každý koncový ukazovateľ účinnosti bola určená na základe testu „Lan-DeMets alfa spending function“, ktorý aproximuje prístup podľa O’Brien-Fleminga (EFS=0,9899 %, pCR=0,0082 %, dvojstranný). Pravdepodobnosť prežívania bez udalosti Obrázok 1. Kaplanova-Meierova krivka aktualizovanej EFS analýzy (DCO: 10. mája 2024) Medián EFS v mesiacoch (95 % IS) IMFINZI + SoC NR (42,3; NR) Placebo + SoC 30 (20,6; NR) HR (95 % IS): 0,69 (0,55; 0,88) IMFINZI + SoC Placebo + SoC Čas od randomizácie (mesiace) 366 337 276 240 219 201 194 179 172 128 121 76 67 48 36 29 6 4 4 4 0 0 0 374 338 261 225 201 176 172 151 142 93 83 57 53 36 32 25 8 3 2 2 0 0 0 Počet pacientov v riziku IMFINZI + SoC Placebo + SoC NSCLC – štúdia PACIFIC Účinnosť IMFINZI sa skúmala v štúdii PACIFIC, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej multicentrickej štúdii u 713 pacientov s lokálne pokročilým, neresekovateľným NSCLC. Pacienti absolvovali minimálne 2 cykly zvolenej chemoterapie na báze platiny spolu s rádioterapiou v priebehu 1 až 42 dní pred vstupom do štúdie a mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1. Deväťdesiatdva percent pacientov dostalo celkovú dávku ožiarenia 54 až 66 Gy. Zo štúdie boli vylúčení pacienti, u ktorých došlo k progresii po chemoradiačnej liečbe, pacienti s predchádzajúcou expozíciou akejkoľvek anti-PD-1 alebo anti-PD-L1 protilátke, pacienti s aktívnym alebo v minulosti zdokumentovaným autoimunitným ochorením v priebehu 2 rokov pred vstupom do štúdie; s imunodeficienciou v anamnéze; so závažnými imunitne podmienenými nežiaducimi reakciami v anamnéze; so zdravotnými stavmi vyžadujúcimi systémovú imunosupresiu, s výnimkou fyziologickej dávky systémových kortikosteroidov; s aktívnou tuberkulózou alebo hepatitídou typu B alebo C alebo infekciou HIV alebo pacienti, ktorí dostali živú atenuovanú očkovaciu látku v priebehu 30 dní pred alebo po začiatku liečby IMFINZI. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na podávanie IMFINZI v dávke 10 mg/kg (n=476) alebo placeba v dávke 10 mg/kg (n=237) vo forme intravenóznej infúzie každé 2 týždne až počas 12 mesiacov alebo do neakceptovateľnej toxicity, či potvrdenej progresie ochorenia. Randomizácia bola stratifikovaná podľa pohlavia, veku (< 65 rokov oproti ≥ 65 rokov) a fajčenia (fajčiar oproti nefajčiarovi). Pacienti s kontrolovaným ochorením po 12 mesiacoch mali možnosť byť po progresii ochorenia opätovne liečení. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 8 týždňov počas prvých 12 mesiacov a následne každých 12 týždňov. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na úroveň expresie nádorovej PD-L1. Ak boli k dispozícii archívne vzorky nádorového tkaniva odobratého pred chemoradiačnou liečbou, retrospektívne sa analyzovali na expresiu PD-L1 na nádorových bunkách použitím metódy VENTANA PD-L1 (SP263) IHC. Zo 713 randomizovaných pacientov poskytlo 63 % pacientov vzorku tkaniva, ktorá mala dostatočná kvalitu a kvantitu na stanovenie expresie PD-L1 a u 37 % bola expresia neznáma. Demografické charakteristiky a východiskové charakteristiky ochorenia boli medzi skupinami štúdie rovnomerne vyvážené. Východiskové demografické charakteristiky celkovej populácie štúdie boli nasledovné: muži (70 %), vek ≥ 65 rokov (45 %), vek ≥ 75 rokov (8 %), biela rasa (69 %), ázijská rasa (27 %), iná rasa (4 %), fajčiar v súčasnosti (16 %), bývalý fajčiar (75 %), nefajčiar (9 %), výkonnostný stav podľa ECOG 0 (49 %), výkonnostný stav podľa ECOG 1 (51 %). Charakteristiky ochorenia boli nasledovné: štádium IIIA (53 %), štádium IIIB (45 %), histologický podtyp skvamózny (46 %), neskvamózny (54 %). U 451 pacientov s dostupnou expresiou PD-L1 bolo 67 % s TC ≥ 1 % [PD-L1 TC 1-24 % (32 %), PD-L1 TC ≥ 25 % (35 %)] a 33 % bolo TC < 1 %. Dvomi primárnymi koncovými ukazovateľmi štúdie boli prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS) a celkové prežívanie (overall survival, OS) pri IMFINZI oproti placebu. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali PFS po 12 mesiacoch (PFS 12) a 18 mesiacoch (PFS 18) od randomizácie a čas od randomizácie do druhej progresie (time from randomisation to second progression, PFS2). PFS sa posudzovalo zaslepeným nezávislým centrálnym hodnotením (blinded independent central review, BICR) podľa RECIST verzie 1.1. Štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v liečebnej skupine s IMFINZI v porovnaní so skupinou s placebom [pomer rizika (hazard ratio, HR)=0,52 (95 % IS: 0,42; 0,65), p < 0,0001]. Štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie OS v liečebnej skupine s IMFINZI v porovnaní so skupinou s placebom [HR=0,68 (95 % IS: 0,53; 0,87), p=0,00251]. V analýze 5-ročného sledovania s mediánom sledovania 34,2 mesiacov IMFINZI naďalej preukazovalo zlepšenie OS a PFS v porovnaní s placebom. Výsledky OS a PFS z primárnej analýzy a analýzy sledovania sú zhrnuté v tabuľke 6. Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v štúdii PACIFIC Primárna analýza a Analýza 5-ročného sledovania b IMFINZI(n=476) Placebo (n=237) IMFINZI(n=476) Placebo (n=237) OS Počet úmrtí (%) 183 (38,4 %) 116 (48,9 %) 264 (55,5 %) 155 (65,4 %) Medián (mesiace)(95 % IS) NR(34,7; NR) 28,7(22,9; NR) 47,5(38,1; 52,9) 29,1(22,1; 35,1) HR (95 % IS) 0,68 (0,53; 0,87) 0,72 (0,59; 0,89) 2-stranná p-hodnota 0,00251 OS po 24 mesiacoch (%)(95 % IS) 66,3 %(61,7 %; 70,4 %) 55,6 %(48,9 %; 61,3 %) 66,3 %(61,8 %; 70,4 %) 55,3 %(48,6 %; 61,4 %) p-hodnota 0,005 OS po 48 mesiacoch (%)(95 % IS) 49,7 %(45,0 %; 54,2 %) 36,3 %(30,1 %; 42,6 %) OS po 60 mesiacoch (%)(95% IS) 42,9 %(38,2 %; 47,4 %) 33,4 %(27,3 %; 39,6 %) PFS Počet prípadov (%) 214 (45,0 %) 157 (66,2 %) 268 (56,3 %) 175 (73,8 %) Medián PFS (mesiace)(95 % IS) 16,8(13,0; 18,1) 5,6(4,6; 7,8) 16,9(13,0; 23,9) 5,6(4,8; 7,7) HR (95 % IS) 0,52 (0,42; 0,65) 0,55 (0,45; 0,68) p-hodnota p < 0,0001 PFS po 12 mesiacoch (%)(95 % IS) 55,9 %(51,0 %; 60,4 %) 35,3 %(29,0 %; 41,7 %) 55,7 %(51,0 %; 60,2 %) 34,5 %(28,3 %; 40,8 %) PFS po 18 mesiacoch (%)(95 % IS) 44,2 %(37,7 %; 50,5 %) 27,0 %(19,9 %; 34,5 %) 49,1 %(44,2 %; 53,8 %) 27,5 %(21,6 %; 33,6 %) PFS po 48 mesiacoch (%)(95 % IS) 35,0 %(29,9 %; 40,1 %) 19,9 %(14,4 %; 26,1 %) PFS po 60 mesiacoch (%)(95% IS) 33,1 %(28,0 %; 38,2 %) 19,0 %(13,6 %; 25,2 %) PFS2 c Medián PFS2 (mesiace)(95 % IS) 28,3(25,1; 34,7) 17,1(14,5; 20,7) HR (95 % IS) 0,58 (0,46; 0,73) p-hodnota p < 0,0001 a Primárna analýza PFS pri ukončení zberu údajov 13. februára 2017. Primárna analýza OS a PFS2 pri ukončení zberu údajov 22. marca 2018. b Analýza sledovania OS a PFS pri ukončení zberu údajov 11. januára 2021. c PFS2 je definované ako čas od dátumu randomizácie až do dátumu druhej progresie (definovanej podľa miestnej štandardnej klinickej praxe) alebo úmrtia. NR: nedosiahol sa Kaplanove-Meierove krivky pre OS a PFS z analýzy 5-ročného sledovania sú uvedené na obrázkoch 2 a 3. Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka OS IMFINZI Placebo Pomer rizika (95 % IS): Medián OS (95 % IS) 47,5 (38,1; 52,9) 29,1 (22,1; 35,1) 0,72 (0,59; 0,89) IMFINZI Placebo Pravdepodobnosť OS Čas od randomizácie (mesiace) Počet pacientov v riziku Mesiac 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75 IMFINZI 476 464 431 414 385 364 343 319 298 289 273 264 252 241 236 227 218 207 196 183 134 91 40 18 2 0 Placebo 237 220 199 179 171 156 143 133 123 116 107 99 97 93 91 83 78 77 74 72 56 33 16 7 2 0 Obrázok 3: Kaplanova-Meierova krivka PFS IMFINZI Placebo Pomer rizika (95 % IS): Medián PFS (95 % IS) 16,9 (13,0; 23,9) 5,6 (4,8; 7,7) 0,55 (0,45; 0,68) IMFINZI Placebo Pravdepodobnosť PFS Čas od randomizácie (mesiace) Počet pacientov v riziku Mesiac 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 IMFINZI 476 377 301 267 215 190 165 147 137 128 119 110 103 97 92 85 81 78 67 57 34 22 11 5 0 Placebo 237 164 105 87 68 56 48 41 37 36 30 27 26 25 24 24 22 21 19 19 14 6 4 1 0 Zlepšenia PFS a OS v prospech pacientov dostávajúcich IMFINZI v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi placebo boli pozorované konzistentne vo všetkých vopred definovaných analyzovaných podskupinách, vrátane etnickej príslušnosti, veku, pohlavia, fajčenia v anamnéze, stavu mutácie EGFR a histológie. Post-hoc analýzy podskupiny na základe expresie PD-L1 Na vyhodnotenie účinnosti na základe expresie PD-L1 nádorovými bunkami (≥ 25 %, 1-24 %, ≥ 1 %, < 1 %) a u pacientov, u ktorých nebolo možné stanoviť stav PD-L1 (PD-L1 neznáme) boli vykonané doplňujúce analýzy podskupiny. Výsledky PFS a OS z analýzy 5-ročného sledovania sú zhrnuté na obrázkoch č. 4, 5 6 a 7. Obrázok 4: Kaplanova-Meierova krivka OS pre PD-L1 TC ≥ 1 % IMFINZI Placebo Medián OS (95 % IS) IMFINZI 63,1 (43,7; NR) Placebo 29,6 (17,7; 44,7) Pomer rizika (95 % IS): 0,61 (0,44; 0,85) Pravdepodobnosť OS Čas od randomizácie (mesiace) Počet pacientov v riziku Mesiac 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75 IMFINZI 212 208 193 186 178 171 165 156 146 141 132 129 124 118 117 114 109 105 103 98 74 52 29 14 1 0 Placebo 91 81 75 67 64 58 52 47 45 44 41 38 38 37 36 33 31 31 30 29 24 14 8 5 2 0 Obrázok 5: Kaplanova-Meierova krivka PFS pre PD-L1 TC ≥ 1 % IMFINZI Placebo Pomer rizika (95 % IS): Medián PFS (95 % IS) 24,9 (16,9; 38,7) 5,5 (3,6; 10,3) 0,47 (0,35; 0,64) IMFINZI Placebo Pravdepodobnosť PFS Čas od randomizácie (mesiace) Počet pacientov v riziku Mesiac 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 IMFINZI 212 175 142 127 107 95 82 70 67 63 57 55 50 47 45 42 39 38 34 31 22 15 8 4 0 Placebo 91 59 38 34 26 22 19 16 15 15 12 11 10 10 9 9 9 9 8 8 7 2 1 1 0 Obrázok 6. Stromový graf (forest plot) OS podľa expresie PD-L1 Všetci pacienti PD-L1 TC ≥ 1 % PD-L1 TC ≥ 25 % PD-L1 TC 1-24 % PD-L1 TC < 1 % PD-L1 neznáme Obrázok 7: Stromový graf (forest plot) PFS podľa expresie PD-L1 Prípady/n(%) IMFINZI Placebo 264/476 (55,5 %) 155/237 (65,4 %) 103/212 (48,6 %) 56/91 (61,5 %) 51/115 (44,3 %) 27/44 (61,4 %) 52/97 (53,6 %) 29/47 (61,7 %) 59/90 (65,6 %) 35/58 (60,3 %) 102/174 (58,6 %) 64/88 (72,7 %) Prípady/n (%) IMFINZI Placebo Všetci pacienti 268/476 (56,3 %) 175/237 (73,8 %) PD-L1 TC ≥ 1 % 111/212 (52,4 %) 69/91 (75,8 %) PD-L1 TC ≥ 25 % 61/115 (53,0 %) 33/44 (75,0 %) PD-L1 TC 1-24 % 50/97 (51,5 %) 36/47 (76,6 %) PD-L1 TC < 1 % 55/90 (61,1 %) 41/58 (70,7 %) PD-L1 neznáme 102/174 (58,6 %) 65/88 (73,9 %) Celkovo bol profil bezpečnosti durvalumabu v podskupine PD-L1 TC ≥ 1 % konzistentný s populáciou so zámerom liečiť, rovnako ako v podskupine PD-L1 TC < 1 %. Výsledky hlásené pacientom (patient-reported outcomes, PRO) Príznaky hlásené pacientom, aktivita a kvalita života súvisiaca so zdravím (HRQoL) boli zozbierané s použitím dotazníka EORTC QLQ-C30 a jeho modulu pre karcinóm pľúc (EORTC QLQ-LC13). Dotazníky LC13 a C30 sa hodnotili na začiatku, každé 4 týždne počas prvých 8 týždňov, následne každých 8 týždňov až do uplynutia obdobia liečby alebo do ukončenia liečby IMFINZI kvôli toxicite alebo progresii ochorenia. Dodržiavanie (compliance) bolo podobné medzi liečebnými skupinami s IMFINZI a placebom (83 % oproti 85,1 % vyplnených hodnotiteľných dotazníkov celkovo). Medzi skupinami s IMFINZI a placebom sa východiskovo nepozorovali žiadne rozdiely v príznakoch hlásených pacientom, aktivite a HRQoL. Počas trvania štúdie až do 48. týždňa sa medzi skupinami s IMFINZI a placebom nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely v príznakoch, aktivite a HRQoL (na základe hodnotenia rozdielu ≥ 10 bodov). NSCLC – štúdia POSEIDON Štúdia POSEIDON bola navrhnutá na hodnotenie účinnosti IMFINZI s tremelimumabom alebo bez neho v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny. Štúdia POSEIDON bola randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia u 1 013 pacientov s metastatickým NSCLC bez senzitizujúcej mutácie receptora epidermálneho rastového faktora (EGFR) alebo genómových aberácií kinázy anaplastického lymfómu (ALK) v nádore. Pacienti s histologicky alebo cytologicky zdokumentovaným metastatickým NSCLC boli spôsobilí na zaradenie do štúdie. Pacienti nedostali žiadnu predchádzajúcu chemoterapiu ani inú systémovú liečbu metastatického NSCLC. Pred randomizáciou mali pacienti stav PD-L1 v nádore potvrdený použitím metódy Ventana PD-L1 (SP263). Výkonnostný stav pacientov pri zaradení do štúdie bol podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (World Health Organization, WHO)/Východnej kooperatívnej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 alebo 1. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s aktívnymi alebo predchádzajúcimi zdokumentovanými autoimunitnými poruchami; aktívnymi a/alebo neliečenými mozgovými metastázami; imunodeficienciou v anamnéze; pacienti užívajúci systémové imunosupresíva v priebehu 14 dní pred začiatkom liečby IMFINZI alebo tremelimumabom s výnimkou fyziologickej dávky systémových kortikosteroidov; s aktívnou tuberkulózou alebo hepatitídou typu B alebo C alebo s infekciou HIV alebo pacienti, ktorí dostali živú atenuovanú očkovaciu látku v priebehu 30 dní pred alebo po začiatku liečby IMFINZI a/alebo tremelimumabom (pozri časť 4.4 ). Randomizácia bola stratifikovaná podľa expresie PD-L1 na nádorových bunkách (tumour cells, TC) (TC ≥ 50 % oproti TC < 50 %), štádia ochorenia (štádium IVA oproti štádiu IVB, podľa Amerického spoločného výboru pre rakovinu (American Joint Committee on Cancer), 8. vydanie) a histológie (neskvamózny oproti skvamózny). Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1:1 na podávanie: 1. skupina: IMFINZI 1 500 mg s tremelimumabom 75 mg a chemoterapiou na báze platiny každé 3 týždne počas 4 cyklov, po ktorých nasledovalo IMFINZI 1 500 mg v monoterapii každé 4 týždne. Piata dávka tremelimumabu 75 mg sa podala v 16. týždni spolu so 6. dávkou IMFINZI. 2. skupina: IMFINZI 1 500 mg s chemoterapiou na báze platiny každé 3 týždne počas 4 cyklov, po ktorých nasledovalo IMFINZI 1 500 mg v monoterapii každé 4 týždne. 3. skupina: Chemoterapia na báze platiny každé 3 týždne počas 4 cyklov. Pacienti mohli dostať ďalšie 2 cykly (celkovo 6 cyklov po randomizácii) podľa klinickej indikácie a na základe rozhodnutia skúšajúceho. Pacienti v 3 liečebných skupinách dostávali jeden z nasledujúcich režimov chemoterapie na základe histológie: Neskvamózny NSCLC Pemetrexed 500 mg/m 2 s karboplatinou AUC 5-6 alebo cisplatinou 75 mg/m 2 každé 3 týždne. Ak to skúšajúci neposúdil ako kontraindikáciu, mohla sa podávať udržiavacia liečba pemetrexedom. Skvamózny NSCLC Gemcitabín 1 000 alebo 1 250 mg/m 2 v 1. a 8. deň s cisplatinou 75 mg/m 2 alebo karboplatinou AUC 5-6 v 1. deň každé 3 týždne. Neskvamózny alebo skvamózny NSCLC Nab-paklitaxel 100 mg/m 2 v 1., 8. a 15. deň s karboplatinou AUC 5-6 v 1. deň každé 3 týždne. Tremelimumab sa podával maximálne v 5 dávkach, pokiaľ nedošlo k progresii ochorenia alebo neprijateľnej toxicite. Podávanie IMFINZI a podľa histológie udržiavacia liečba pemetrexedom (ak sa použila) pokračovali až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo v 6. a 12. týždni od randomizácie a následne každých 8 týždňov až do potvrdenej objektívnej progresie ochorenia. Hodnotenie prežívania sa vykonávalo každé 2 mesiace po ukončení liečby. Dvomi primárnymi koncovými ukazovateľmi štúdie boli PFS a OS pri IMFINZI + chemoterapia na báze platiny oproti samotnej chemoterapii na báze platiny. Koncovými sekundárnymi ukazovateľmi štúdie boli pri IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia na báze platiny a samotnej chemoterapii na báze platiny PFS a OS. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali mieru objektívnej odpovede (ORR) a dĺžku trvania odpovede (duration of response, DoR). PFS, ORR a DoR sa posudzovali pomocou BICR podľa RECIST verzie 1.1. Demografické charakteristiky a východiskové charakteristiky ochorenia boli medzi skupinami štúdie rovnomerne vyvážené. Východiskové demografické charakteristiky celkovej populácie štúdie boli nasledovné: muži (76 %), vek ≥ 65 rokov (47,1 %), vek ≥ 75 rokov (11,3 %), medián veku 64 rokov (rozsah: 27 až 87 rokov), biela rasa (55,9 %), ázijská rasa (34,6 %), čierna alebo afroamerická rasa (2,0 %), iná rasa (7,6 %), non-hispánska alebo latinskoamerická rasa (84,2 %), súčasný alebo bývalý fajčiar (78,0 %), výkonnostný stav podľa WHO/ECOG 0 (33,4 %), výkonnostný stav podľa WHO/ECOG 1 (66,5 %). Charakteristiky ochorenia boli nasledovné: štádium IVA (50,0 %), štádium IVB (49,6 %), histologický podtyp skvamózny (36,9 %), neskvamózny (62,9 %), mozgové metastázy (10,5 %), expresia PD-L1 TC≥ 50 % (28,8 %), expresia PD-L1 TC < 50 % (71,1 %). Štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie OS pri IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia na báze platiny oproti samotnej chemoterapii na báze platiny. IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia na báze platiny preukázali štatisticky významné zlepšenie PFS oproti samotnej chemoterapii na báze platiny. Výsledky sú zhrnuté nižšie. Tabuľka 7: Výsledky účinnosti v štúdii POSEIDON 1. skupina: IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia nabáze platiny (n=338) 3. skupina: chemoterapia na báze platiny(n=337) OS a Počet úmrtí (%) 251 (74,3) 285 (84,6) Medián OS (mesiace) 14,0 11,7 (95 % IS) (11,7; 16,1) (10,5; 13,1) HR (95 % IS) b 0,77 (0,650; 0,916) p-hodnota c 0,00304 PFS a Počet udalostí (%) 238 (70,4) 258 (76,6) Medián PFS (mesiace) 6,2 4,8 (95 % IS) (5,0; 6,5) (4,6; 5,8) HR (95 % IS) b 0,72 (0,600; 0,860) p-hodnota c 0,00031 ORR n (%) d,e 130 (38,8) 81 (24,4) Úplná odpoveď n (%) 2 (0,6) 0 Čiastočná odpoveď n (%) 128 (38,2) 81 (24,4) 1. skupina: IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia nabáze platiny (n=338) 3. skupina: chemoterapia na báze platiny(n=337) Medián DoR (mesiace) 9,5 5,1 (95% IS) d,e (7,2; NR) (4,4; 6,0) a Analýza PFS pri ukončení zberu údajov 24. júla 2019 (medián sledovania 10,15 mesiacov). Analýza OS pri ukončení zberu údajov 12. marca 2021 (medián sledovania 34,86 mesiacov). Hranice pre vyhlásenie účinnosti (1. skupina oproti 3. skupine: PFS 0,00735; OS 0,00797; 2-stranné) boli stanovené pomocou „Lan-DeMets alfa spending function“, ktorá sa približuje O‘Brienovmu Flemingovmu prístupu. PFS sa hodnotilo pomocou BICR podľa RECIST v1.1. b HR sú odvodené s použitím Coxovho modelu proporcionálnych rizík stratifikovaného podľa PD-L1, histológie a štádia ochorenia. c Dvojstranná p-hodnota je založená na log-rank teste stratifikovanom podľa PD-L1, histológie a štádia ochorenia. d Potvrdená objektívna odpoveď. e Post-hoc analýza. NR = nedosiahol sa, IS = interval spoľahlivosti Pravdepodobnosť OS Obrázok 8: Kaplanova-Meierova krivka OS IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia na báze platiny chemoterapia na báze platiny Pomer rizika (95 % IS) IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia na báze platiny Medián OS (95 % IS) 14,0 (11,7; 16,1) 11,7 (10,5; 13,1) 0,77 (0,650; 0,916) IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia na báze platiny Chemoterapia na báze platiny Čas od randomizácie (mesiace) Počet pacientov v riziku Mesiac 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia na báze platiny 338 298 256 217 183 159 137 120 109 95 88 64 41 20 9 0 Chemoterapia na báze platiny 337 284 236 204 160 132 111 91 72 62 52 38 21 13 6 0 IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia na báze platiny chemoterapia na báze platiny Pravdepodobnosť PFS Obrázok 9: Kaplanova-Meierova krivka PFS Medián PFS (95 % IS) IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia na báze platiny 6,2 (5,0; 6,5) chemoterapia na báze platiny 4,8 (4,6; 5,8) Pomer rizika (95 % IS) IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia na báze platiny 0,72 (0,600; 0,860) Čas od randomizácie (mesiace) Počet pacientov v riziku Mesiac 0 3 6 9 12 15 18 21 24 IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia na báze platiny 338 243 161 94 56 32 13 5 0 Chemoterapia na báze platiny 337 219 121 43 23 12 3 2 0 Na obrázku 10 sú zhrnuté výsledky účinnosti OS podľa expresie PD-L1 v nádore v rámci analýz vopred špecifikovaných podskupín. Obrázok 10: Stromový graf (forest plot) OS podľa expresie PD-L1 pri IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia na báze platiny oproti samotnej chemoterapii na báze platiny Počet udalostí/pacientov (%) IMFINZI + tremelimumab Chemoterapia na báze platiny HR (95 % IS) Všetci pacienti + chemoterapia na báze platiny 251/338 (74,3 %) PD-L1 ≥ 1 % PD-L1 < 1 % 285/337 (84,6 %) 0,77 (0,65; 0,92) PD-L1 ≥ 50 % 69/101 (68,3 %) 80/97 (82,5 %) 0,65 (0,47; 0,89) PD-L1 < 50 % 182/237 (76,8 %) 205/240 (85,4 %) 0,82 (0,67; 1,00) 151/213 (70,9 %) 170/207 (82,1 %) 0,76 (0,61; 0,95) 100/125 (80,0 %) 115/130 (88,5 %) 0,77 (0,58; 1,00) Pomer rizika (95 % IS) Populácia starších osôb V štúdii POSEIDON bolo celkovo 75 pacientov vo veku ≥ 75 rokov zaradených do skupín IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom a chemoterapiou na báze platiny (n=35) a samotná chemoterapia na báze platiny (n=40). V tejto podskupine štúdie sa pozoroval HR 1,05 (95 % IS: 0,64; 1,71) pre OS pri IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom a chemoterapiou na báze platiny oproti chemoterapii na báze platiny. Vzhľadom na prieskumný charakter tejto analýzy podskupiny nie je možné vyvodiť definitívne závery, avšak pri zvažovaní tohto režimu u starších pacientov sa odporúča opatrnosť. SCLC – štúdia ADRIATIC Štúdia ADRIATIC bola navrhnutá na hodnotenie účinnosti IMFINZI s tremelimumabom alebo bez neho. ADRIATIC bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrická štúdia u 730 pacientov s histologicky alebo cytologicky potvrdeným LS-SCLC (štádium I až III podľa AJCC, 8. vydanie), u ktorých nedošlo k progresii po konkomitantnej chemoradiačnej liečbe. Pacienti v štádiu I alebo II museli byť neoperovateľní podľa hodnotenia skúšajúceho. Pacienti absolvovali 4 cykly definitívnej chemoradiačnej liečby na báze platiny, 60-66 Gy raz denne (QD) počas 6 týždňov alebo 45 Gy dvakrát denne (BID) počas 3 týždňov, 1 až 42 dní pred prvou dávkou skúmanej liečby. Profylaktické kraniálne ožarovanie (PCI) sa mohlo aplikovať podľa uváženia skúšajúceho po chemoradiačnej terapii a 1 až 42 dní pred prvou dávkou skúmanej liečby. Pacienti mali pri zaradení do štúdie výkonnostný stav podľa WHO/ECOG 0 alebo 1. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s aktívnym alebo predchádzajúcim zdokumentovaným autoimunitným ochorením v priebehu 5 rokov pred začiatkom štúdie; anamnézou aktívnej primárnej imunodeficiencie; anamnézou pneumonitídy ≥ 2. stupňa alebo aktívnej tuberkulózy alebo hepatitídy B alebo C alebo infekcie HIV a pacienti s aktívnou intersticiálnou chorobou pľúc. Pacienti so zmiešanou histológiou SCLC a NSCLC boli tiež vylúčení. Randomizácia bola stratifikovaná podľa štádia (I/II oproti III) a absolvovania PCI (áno oproti nie). Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1:1 na podávanie: 1. skupina: IMFINZI 1 500 mg + placebo každé 4 týždne počas 4 cyklov, po ktorom nasledovalo IMFINZI 1 500 mg každé 4 týždne. 2. skupina: placebo + ďalšie placebo každé 4 týždne počas 4 cyklov, po ktorom nasledovalo jedno placebo každé 4 týždne. 3. skupina: IMFINZI 1 500 mg + tremelimumab 75 mg každé 4 týždne počas 4 cyklov, po ktorom nasledovalo IMFINZI 1 500 mg každé 4 týždne. Keď bolo 600 pacientov randomizovaných do všetkých troch skupín, randomizácia do 3. skupiny bola ukončená a ďalších 130 pacientov bolo randomizovaných v pomere 1:1 do 1. alebo 2. skupiny a dostávali IMFINZI 1 500 mg každé 4 týždne alebo placebo každé 4 týždne. Liečba pokračovala do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity alebo maximálne 24 mesiacov. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo každých 8 týždňov počas prvých 72 týždňov, potom každých 12 týždňov do 96 týždňov a potom každých 24 týždňov. Demografické charakteristiky a východiskové charakteristiky ochorenia boli medzi skupinami štúdie rovnomerne vyvážené. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia v skupinách s IMFINZI a s placebom boli nasledovné: muži (69,1 %), vek ≥ 65 rokov (39,2 %), biela rasa (50,4 %), čierna alebo afroamerická rasa (0,8 %), ázijská rasa (47,5 %), iná rasa (1,3 %), hispánska alebo latinskoamerická rasa (4,2 %), fajčiar v súčasnosti (22,3 %), bývalý fajčiar (68,5 %), nefajčiar (9,2 %), výkonnostný stav podľa WHO/ECOG 0 (48,7 %), výkonnostný stav podľa WHO/ECOG 1 (51,3 %), ochorenie štádia I (3,6 %), ochorenie štádia II (9,1 %), ochorenie štádia III (87,4 %). Pred randomizáciou dostávali všetci pacienti chemoterapiu na báze platiny (66,2 % etoposid-cisplatinu, 33,8 % etoposid-karboplatinu); 72,1 % pacientov dostávalo RT QD (z toho 92,4 % dostávalo ≥ 60 ≤ 66 Gy QD); 27,9 % dostávalo RT BID (z toho 96,6 % dostávalo 45 Gy BID) a 53,8 % pacientov dostávalo PCI. Odpoveď na CRT bola nasledovná: úplná odpoveď (12,3 %), parciálna odpoveď (73,8 %), stabilné ochorenie (14,0 %). Dvomi primárnymi koncovými ukazovateľmi štúdie boli OS a PFS pri IMFINZI oproti placebu. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali ORR pri IMFINZI oproti placebu. PFS a ORR sa posudzovali BICR hodnotením podľa RECIST verzie 1.1. V rámci plánovanej predbežnej analýzy štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie OS a PFS pri IMFINZI v porovnaní s placebom. Pozri tabuľku 8 a obrázky 11 a 12. Tabuľka 8. Výsledky účinnosti v štúdii ADRIATIC 1. skupina: IMFINZI (n=264) 2. skupina: placebo (n=266) OS a Počet úmrtí (%) 115 (43,6) 146 (54,9) Medián OS (mesiace) (95 % IS) b 55,9 (37,3; NR) 33,4 (25,5; 39,9) HR (95 % IS) c 0,73 (0,569; 0,928) p-hodnota d 0,01042 PFS e Počet udalostí (%) 139 (52,7) 169 (63,5) Medián PFS (mesiace)(95 % IS) b 16,6 (10,2; 28,2) 9,2 (7,4; 12,9) HR (95 % IS) f 0,76 (0,606; 0,950) p-hodnota d 0,01608 a Medián sledovania trvania OS u cenzorovaných pacientov bol 37,19 mesiacov v skupine s IMFINZI a 37,24 mesiacov v placebovej skupine. b Vypočítané pomocou Kaplanovej Meierovej metódy. IS pre medián odvodený na základe Brookmeyer-Crowleyho metódy. c Analýza HR bola vykonaná s použitím stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík a dvojstranná p-hodnota je založená na stratifikovanom log-rank teste, obidve sú upravené podľa absolvovania PCI. d p-hodnota na základe výsledkov z vopred plánovanej predbežnej analýzy. Na základe testu „Lan-DeMets alfa spending function“ s hraničnou hodnotou O’Brien-Fleming a skutočného počtu pozorovaných udalostí, hranica pre preukázanie štatistickej významnosti pre OS bola 0,01679 pre 4,5 % celkové alfa a pre PFS 0,02805 pre 5 % celkové alfa (Lan◦and◦DeMets 1983). e Hodnotené pomocou BICR podľa RECIST v1.1. f Analýza HR bola vykonaná s použitím stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík a dvojstranná p-hodnota je založená na stratifikovanom log-rank teste, obidve sú upravené podľa štádia TNM a absolvovania PCI. Pravdepodobnosť OS Obrázok 11: Kaplanova-Meierova krivka OS IMFINZI placebo Čas od randomizácie (mesiace) Počet pacientov v riziku 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 IMFINZI 264 261 248 236 223 207 189 183 172 162 141 110 90 68 51 39 27 19 11 5 1 0 placebo 266 260 247 231 214 195 175 164 151 143 123 97 80 62 44 31 23 19 8 5 1 0 IMFINZI placebo Pravdepodobnosť PFS Obrázok 12: Kaplanova-Meierova krivka PFS Čas od randomizácie (mesiace) Počet pacientov v riziku 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 IMFINZI 264 212 161 135 113 105 101 98 84 78 51 51 33 21 19 10 10 4 4 0 0 0 placebo 266 208 146 122 100 88 79 76 71 69 47 47 34 23 22 15 14 5 5 0 0 0 SCLC – štúdia CASPIAN Štúdia CASPIAN bola navrhnutá na hodnotenie účinnosti IMFINZI s tremelimumabom alebo bez neho v kombinácii s etopozidom a karboplatinou alebo cisplatinou. Štúdia CASPIAN bola randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia u 805 pacientov s ES-SCLC, ktorí neboli v minulosti liečení, s výkonnostným stavom podľa WHO/ECOG 0 alebo 1, s telesnou hmotnosťou > 30 kg, u ktorých bola vhodná liečba chemoterapeutickým režimom na báze platiny ako liečba prvej línie pre SCLC, s očakávanou dĺžkou života ≥ 12 týždňov, aspoň s jednou cieľovou léziou podľa RECIST verzie 1.1 a primeranou funkciou orgánov a kostnej drene. Spôsobilí boli aj pacienti s asymptomatickými alebo liečenými metastázami do mozgu. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s rádioterapiou hrudníka v anamnéze; aktívnou primárnou imunodeficienciou v anamnéze; autoimunitnými poruchami vrátane paraneoplastického syndrómu (PNS); aktívnymi alebo predchádzajúcimi zdokumentovanými autoimunitnými alebo zápalovými poruchami; pacienti užívajúci systémové imunosupresíva v priebehu 14 dní pred prvou dávkou liečby s výnimkou fyziologickej dávky systémových kortikosteroidov; s aktívnou tuberkulózou alebo hepatitídou typu B alebo C alebo s infekciou HIV alebo pacienti, ktorí dostali živú atenuovanú očkovaciu látku v priebehu 30 dní pred alebo po začiatku liečby IMFINZI. Randomizácia bola stratifikovaná podľa plánovanej liečby na báze platiny (karboplatina alebo cisplatina) v 1. cykle. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1:1 na podávanie: 1. skupina: IMFINZI 1 500 mg + tremelimumab 75 mg + etopozid + karboplatina alebo cisplatina. 2. skupina: IMFINZI 1 500 mg + etopozid + karboplatina alebo cisplatina. 3. skupina: karboplatina (AUC 5 alebo 6 mg/ml/min) alebo cisplatina (75 – 80 mg/m 2 ) v 1. deň + etopozid (80 – 100 mg/m 2 ) intravenózne v 1., 2. a 3. deň každého 21-dňového cyklu počas 4 – 6 cyklov. U pacientov randomizovaných do 1. a 2. skupiny bola liečba etopozidom a karboplatinou alebo cisplatinou následne po randomizácii obmedzená na 4 cykly podľa schémy podávania každé 3 týždne. Liečba IMFINZI v monoterapii pokračovala každé 4 týždne do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Pokračovanie podávania IMFINZI v monoterapii bolo povolené aj nad rámec progresie ochorenia, pokiaľ bol pacient klinicky stabilizovaný a podľa hodnotenia skúšajúceho liečba pre pacienta predstavovala klinický prínos. Pacienti randomizovaní do 3. skupiny mohli dostávať celkovo až 6 cyklov liečby etopozidom a karboplatinou alebo cisplatinou. Po absolvovaní liečby etopozidom + platinou, bolo PCI na základe zváženia skúšajúceho povolené iba v 3. skupine. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo v 6. a 12. týždni od randomizácie a následne každých 8 týždňov až do potvrdenej objektívnej progresie ochorenia. Hodnotenie prežívania sa vykonávalo každé 2 mesiace po ukončení liečby. Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo OS pri IMFINZI + etopozid + platina (2. skupina) oproti samotnému etopozidu + platina (3. skupina) a pri IMFINZI + tremelimumab + etopozid + platina (1. skupina) oproti samotnému etopozidu + platina (3. skupina). Koncovým sekundárnym ukazovateľom bolo PFS. Ďalšie sekundárne koncové ukazovatele boli ORR, medzníky OS a PFS a PRO. PFS a ORR sa posudzovali hodnotením skúšajúceho podľa RECIST verzie 1.1. Demografické charakteristiky a východiskové charakteristiky ochorenia boli medzi dvoma skupinami štúdie (268 pacientov v 2. skupine a 269 pacientov v 3. skupine) rovnomerne vyvážené. Východiskové demografické charakteristiky celkovej populácie štúdie boli nasledovné: muži (69,6 %), vek ≥ 65 rokov (39,6 %), medián veku 63 rokov (rozsah: 28 až 82 rokov), biela rasa (83,8 %), ázijská rasa (14,5 %), čierna alebo afroamerická rasa (0,9 %), iná rasa (0,6 %), non-hispánska alebo latinskoamerická rasa (96,1 %), fajčiar v súčasnosti alebo bývalý fajčiar (93,1 %), nefajčiar (6,9 %), výkonnostný stav podľa WHO/ECOG 0 (35,2 %), výkonnostný stav podľa WHO/ECOG 1 (64,8 %), ochorenie štádia IV 90,3 %, 24,6 % pacientov dostávalo cisplatinu a 74,1 % pacientov dostávalo karboplatinu. V 3. skupine dostalo 56,8 % pacientov 6 cyklov liečby etopozidom + platinou a 7,8 % pacientov podstúpilo PCI. V rámci plánovanej predbežnej (primárnej) analýzy štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie OS pri IMFINZI + etopozid + platina (2. skupina) oproti samotnému etopozidu + platina (3. skupina) [HR=0,73 (95 % IS: 0,591; 0,909), p=0,0047]. IMFINZI + etopozid + platina preukázali oproti samotnému etopozidu + platina zlepšenie PFS, hoci to nebolo formálne testované na významnosť [HR=0,78 (95 % IS: 0,645; 0,936)]. Výsledky PFS, ORR a dĺžky trvania odpovede (duration of response, DoR) z plánovanej finálnej analýzy (DCO: 27. januára 2020) sú zhrnuté v tabuľke 9. Kaplanova-Meierova krivka PFS je znázornená na obrázku 14. Výsledky OS s plánovanou analýzou dlhodobého sledovania OS (DCO: 22. marca 2021) (medián sledovania: 39,3 mesiacov) sú uvedené v tabuľke 9. IMFINZI + etopozid + platina (2. skupina) oproti etopozidu + platina (3. skupina) naďalej preukazovalo pretrvávajúce zlepšenie OS. Kaplanova-Meierova krivka OS je znázornená na obrázku 13. Tabuľka 9: Výsledky účinnosti v štúdii CASPIAN Finálna analýza a Analýza dlhodobého sledovania b 2. skupina: IMFINZI +etopozid + karboplatina alebocisplatina (n=268) 3. skupina: etopozid + karboplatinaalebo cisplatina (n=269) 2. skupina: IMFINZI +etopozid + karboplatina alebocisplatina (n=268) 3. skupina: etopozid + karboplatinaalebo cisplatina (n=269) OS Počet úmrtí (%) 210 (78,4) 231 (85,9) 221 (82,5) 248 (92,2) Medián OS (mesiace) (95 % IS) 12,9(11,3; 14,7) 10,5(9,3; 11,2) 12.9(11,3; 14,7) 10,5(9,3; 11,2) HR (95 % IS) b,c 0,75 (0,625; 0,910) 0,71 (0,595; 0,858) p-hodnota d 0,0032 0,0003 OS po 18 mesiacoch (%)(95 % IS) 32,0(26,5; 37,7) 24,8(19,7; 30,1) 32,0(26,5; 37,7) 24,8(19,7; 30,1) OS po 36 mesiacoch (%)(95 % IS) 17,6(13,3; 22,4) 5,8(3,4; 9,1) PFS Počet udalostí (%) 234 (87,3) 236 (87,7) Medián PFS (mesiace) (95 % IS) 5,1(4,7; 6,2) 5,4(4,8; 6,2) HR (95 % IS) c 0,80 (0,665; 0,959) PFS po 6 mesiacoch (%)(95 % IS) 45,4(39,3; 51,3) 45,8(39,5; 51,9) PFS po 12 mesiacoch (%)(95 % IS) 17,9(13,5; 22,8) 5,3(2,9; 8,8) ORR n (%) (95 % IS) e 182 (67,9)(62,0; 73,5) 156 (58,0)(51,8; 64,0) Úplná odpoveď n (%) 7 (2,6) 2 (0,7) Čiastočná odpoveď n (%) 175 (65,3) 154 (57,2) Medián DoR (mesiace) (95 % IS) e,f 5,1(4,9; 5,3) 5,1(4,8; 5,3) a Finálna analýza PFS, ORR a DoR pri ukončení zberu údajov 27. januára 2020. b Analýza dlhodobého sledovania OS pri ukončení zberu údajov 22. marca 2021. c Analýza bola vykonaná s použitím stratifikovaného log rank testu s prispôsobením pre plánovanú liečbu platinou v rámci 1. cyklu (karboplatina alebo cisplatina) a s použitím rank testov asociačného prístupu. d V rámci predbežnej analýzy (ukončenie zberu údajov 11. marca 2019) p-hodnota pre OS bola 0,0047 a dosiahla hodnotu pre potvrdenie štatistickej významnosti 0,0178 pre 4 % celkové 2-stranné alfa, na základe testu „Lan-DeMets alfa spending function“ O’Brienovým-Flemingovým hraničným testom so skutočným počtom pozorovaných udalostí. e Potvrdená objektívna odpoveď. f Post-hoc analýza. Obrázok 13: Kaplanova-Meierova krivka OS IMFINZI+etopozid+platina etopozid+platina cenzorované Medián OS (95 % IS) IMFINZI + etopozid + platina 12,9 (11,3; 14,7) etopozid + platina 10,5 (9,3; 11,2) Pomer rizika (95 % IS) IMFINZI + etopozid + platina oproti etopozid + platina: 0,71 (0,595; 0,858) Pravdepodobnosť OS Čas od randomizácie (mesiace) Počet pacientov v riziku 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 IMFINZI + etopozid + platina 268 244 214 177 140 109 85 70 60 54 50 46 39 25 13 3 0 0 etopozid + platina 269 243 212 156 104 82 64 51 36 24 19 17 13 10 3 0 0 0 Obrázok 14: Kaplanova-Meierova krivka PFS IMFINZI + etopozid + platina Medián PFS5,1 (95 % IS)(4,7; 6,2) etopozid + platinaPomer rizika (95 % IS) 5,4 (4,8; 6,2) IMFINZI + etopozid + platina etopozid + platina cenzorované IMFINZI + etopozid + platina oproti etopozid + platina: 0,80 (0,665; 0,959) Pravdepodobnosť PFS Čas od randomizácie (mesiace) Počet pacientov v riziku 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 IMFINZI + etopozid + platina 268 220 119 55 45 40 35 24 18 8 5 0 etopozid + platina 269 195 110 33 12 9 7 7 6 1 0 0 Analýza podskupín Naprieč vopred špecifikovanými podskupinami na základe demografických charakteristík, geografickej oblasti, užívania karboplatiny alebo cisplatiny a charakteristík ochorenia sa konzistentne pozorovali zlepšenia OS v prospech pacientov liečených IMFINZI + etopozid + platina v porovnaní s pacientmi liečenými samotným etopozidom + platinou. BTC – štúdia TOPAZ-1 Štúdia TOPAZ-1 bola navrhnutá na hodnotenie účinnosti IMFINZI v kombinácii s gemcitabínom a cisplatinou. Štúdia TOPAZ-1 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrická štúdia u 685 pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým BTC (vrátane intrahepatálneho a extrahepatálneho cholangiokarcinómu a karcinómu žlčníka) a s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 alebo 1. Pacienti nedostávali predchádzajúcu liečbu pokročilého/neresekovateľného štádia. Zaradení boli pacienti, u ktorých sa objavilo rekurentné ochorenie > 6 mesiacov po chirurgickom zákroku a/alebo ukončení adjuvantnej liečby. Pacienti museli mať adekvátnu funkciu orgánov a kostnej drene a prijateľné hladiny bilirubínu v sére (≤ 2,0-násobok hornej hranice normálu (ULN) a akákoľvek klinicky významná obštrukcia žlčových ciest musela byť pred randomizáciou odstránená. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s karcinómom ampuly, s metastázami v mozgu, aktívnymi alebo predchádzajúcimi zdokumentovanými autoimunitnými alebo zápalovými poruchami; infekciou HIV alebo aktívnymi infekciami vrátane tuberkulózy alebo hepatitídy typu C alebo pacienti užívajúci systémové imunosupresíva v priebehu 14 dní pred prvou dávkou IMFINZI. Pacienti s aktívnou HBV mohli byť zaradení, ak dostávali antivírusovú liečbu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu ochorenia (primárne neresekovateľné verzus rekurentné) a miesta primárneho nádoru (intrahepatálny cholangiokarcinóm verzus extrahepatálny cholangiokarcinóm verzus karcinóm žlčníka). Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie: 1. skupina: IMFINZI 1 500 mg podané 1. deň + gemcitabín 1 000 mg/m 2 a cisplatina 25 mg/m 2 (obe podané 1. a 8. deň) každé 3 týždne (21 dní) počas až 8 cyklov, po ktorých nasledovalo IMFINZI 1 500 mg každé 4 týždne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity, alebo 2. skupina: placebo podané 1. deň + gemcitabín 1 000 mg/m 2 a cisplatina 25 mg/m 2 (obe podané 1. a 8. deň) každé 3 týždne (21 dní) počas až 8 cyklov, po ktorých nasledovalo placebo každé 4 týždne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo každých 6 týždňov počas prvých 24 týždňov od randomizácie a následne každých 8 týždňov až do potvrdenej objektívnej progresie ochorenia. Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo OS, kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bolo PFS. Ďalšie sekundárne koncové ukazovatele boli ORR, DoR a PRO. PFS, ORR a DoR sa posudzovali hodnotením skúšajúceho podľa RECIST verzie 1.1. Demografické charakteristiky a východiskové charakteristiky ochorenia boli medzi dvoma skupinami štúdie (341 pacientov v 1. skupine a 344 pacientov v 2. skupine) dobre vyvážené. Východiskové demografické charakteristiky celkovej populácie štúdie boli nasledovné: muži (50,4 %), vek < 65 rokov (53,3 %), biela rasa (37,2 %), ázijská rasa (56,4 %), čierna alebo afroamerická rasa (2,0 %), iná rasa (4,2 %), non-hispánska alebo latinskoamerická rasa (93,1 %), výkonnostný stav podľa ECOG 0 (49,1 %) oproti výkonnostný stav 1 (50,9 %), miesto primárneho nádoru (intrahepatálne žlčovody 55,9 %, extrahepatálne žlčovody 19,1 % a žlčník 25,0 %), stav ochorenia [rekurentné (19,1 %) oproti neresekovateľné (80,7 %), metastatické (86,0 %) oproti lokálne pokročilé (13,9 %)]. Expresia PD-L1 sa hodnotila na nádorových a imunitných bunkách použitím testu Ventana PD-L1 (SP263) a algoritmu TAP (tumor area positivity), pričom 58,7 % pacientov malo TAP ≥ 1 % a 30,1 % malo TAP < 1 %. OS a PFS boli formálne testované v predbežne plánovanej priebežnej analýze (ukončenie zberu údajov 11. augusta 2021) po mediáne sledovania 9,8 mesiacov. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 10 a na obrázku 16. Zrelosť údajov pre OS bola 62 % a pre PFS 84 %. IMFINZI + chemoterapia (1. skupina) preukázali štatisticky významné zlepšenie v OS a PFS v porovnaní s placebom + chemoterapia (2. skupina). Tabuľka 10: Výsledky účinnosti v štúdii TOPAZ-1 a IMFINZI + gemcitabín a cisplatina(n=341) placebo + gemcitabín a cisplatina(n=344) OS Počet úmrtí (%) 198 (58,1) 226 (65,7) Medián OS (mesiace) (95 % IS) b 12,8(11,1; 14,0) 11,5(10,1; 12,5) HR (95 % IS) c 0,80 (0,66; 0,97) p-hodnota c,d 0,021 Medián sledovaniau všetkých pacientov (mesiace) 10,2 9,5 PFS Počet udalostí (%) 276 (80,9) 297 (86,3) Medián PFS (mesiace) (95 % IS) b 7,2(6,7; 7,4) 5,7(5,6; 6,7) HR (95 % IS) c 0,75 (0,63; 0,89) p-hodnota c,e 0,001 Medián sledovaniau všetkých pacientov (mesiace) 7,2 5,6 ORR f 91 (26,7) 64 (18,7) Úplná odpoveď n (%) 7 (2,1) 2 (0,6) Čiastočná odpoveď n (%) 84 (24,6) 62 (18,1) DoR Medián DoR (mesiace) (95 % IS) b 6,4 (5,9; 8,1) 6,2 (4,4; 7,3) a Analýza pri ukončení zberu údajov 11.augusta 2021. b Vypočítané pomocou Kaplanovej Meierovej metódy. IS pre medián odvodený na základe metódy Brookmeyerovej-Crowleyho metódy. c Analýza HR bola vykonaná s použitím stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík a dvojstranná p-hodnota je založená na stratifikovanom log-rank teste, obidve sú upravené podľa stavu ochorenia a miesta primárneho nádoru. d V rámci predbežnej analýzy (ukončenie zberu údajov 11. augusta 2021) p-hodnota pre OS bola 0,021 a dosiahla hodnotu pre potvrdenie štatistickej významnosti 0,03 pre 4,9 % celkové 2-stranné alfa, na základe testu „Lan-DeMets alfa spending function“ O’Brienovým-Flemingovým hraničným testom so skutočným počtom pozorovaných udalostí. e V rámci predbežnej analýzy (ukončenie zberu údajov 11. augusta 2021) p-hodnota pre PFS bola 0,001 a dosiahla hodnotu pre potvrdenie štatistickej významnosti 0,0481 pre 4,9 % celkové 2-stranné alfa, na základe testu „Lan-DeMets alfa spending function“ Pocockovým hraničným testom so skutočným počtom pozorovaných udalostí. f Potvrdená objektívna odpoveď. Ďalšia plánovaná nadväzujúca analýza OS (ukončenie zberu údajov 25. februára 2022) sa uskutočnila 6,5 mesiacov po predbežnej analýze so zrelosťou údajov pre OS 77 %. IMFINZI + chemoterapia naďalej preukazovali zlepšenie OS oproti samotnej chemoterapii [HR=0,76, (95 % IS: 0,64; 0,91)] a medián sledovania sa predĺžila na 12 mesiacov. Obrázok 15: Kaplanova-Meierova krivka OS, analýza sledovania OS pri ukončení zberu údajov 25. februára 2022 Pravdepodobnosť celkového prežívania Medián OS v mesiacoch (95 % IS) IMFINZI + chemoterapia 12,9 (11,6; 14,1) placebo + chemoterapia 11,3 (10,1; 12,5) Pomer rizika (95 % IS)IMFINZI + chemoterapia vs. chemoterapia 0,76 (0,64; 0,91) IMFINZI + chemoterapia (N=341) chemoterapia (N=344) Počet osôb v riziku IMFINZI + chemoterapia: chemoterapia: Čas od randomizácie (mesiace) Obrázok 16: Kaplanova-Meierova krivka PFS, inferenčná (primárna) analýza pri ukončení údajov 11. augusta 2021 Pravdepodobnosť prežívania bez progresie Medián PFS v mesiacoch (95 % IS) IMFINZI + chemoterapia 7,2 (6,7; 7,4) placebo + chemoterapia 5,7 (5,6; 6,7) Pomer rizika (95 % IS): IMFINZI + chemoterapia vs. chemoterapia 0,75 (0,63; 0,89) IMFINZI + Chemotherapy (N=341) Chemotherapy (N=344) Počet osôb v riziku IMFINZI + chemoterapia: chemoterapia: Čas od randomizácie (mesiace) HCC – štúdia HIMALAYA Účinnosť IMFINZI podávaného v monoterapii a v kombinácii s jednorazovou dávkou 300 mg tremelimumabu sa hodnotila v štúdii HIMALAYA, randomizovanej, otvorenej, multicentrickej štúdii u pacientov s potvrdeným neresekovateľným HCC (uHCC), ktorí v minulosti nedostávali systémovú liečbu pre HCC. Štúdia zahŕňala pacientov s Barcelonskou klasifikáciou karcinómu pečene (Barcelona Clinic Liver Cancer) C alebo B (nespôsobilí na lokoregionálnu liečbu) a Childovým-Pughovým skóre A. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s mozgovými metastázami alebo anamnézou mozgových metastáz, koinfekciou vírusom hepatitídy B a hepatitídy C; aktívnym alebo v minulosti zdokumentovaným gastrointestinálnym (GI) krvácaním v priebehu 12 mesiacov; ascitom vyžadujúcim nefarmakologickú intervenciu v priebehu 6 mesiacov; hepatálnou encefalopatiou v priebehu 12 mesiacov pred začatím liečby; aktívnymi alebo v minulosti zdokumentovanými autoimunitnými alebo zápalovými ochoreniami. Zahrnutí boli aj pacienti s ezofagovými varixami s výnimkou pacientov s aktívnym alebo v minulosti zdokumentovaným GI krvácaním v priebehu 12 mesiacov pred zaradením do štúdie. Randomizácia bola stratifikovaná podľa makrovaskulárnej invázie (MVI) (áno oproti nie), etiológie ochorenia pečene (potvrdený vírus hepatitídy B oproti potvrdený vírus hepatitídy C oproti iné) a výkonnostného stavu ECOG (0 oproti 1). V štúdii HIMALAYA bolo randomizovaných 1 171 pacientov v pomere 1:1:1 na podávanie: IMFINZI: durvalumab 1 500 mg každé 4 týždne. Tremelimumab 300 mg ako jednorazová dávka + IMFINZI 1 500 mg; následne IMFINZI 1 500 mg každé 4 týždne. Sorafenib 400 mg dvakrát denne. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 8 týždňov počas prvých 12 mesiacov a následne každých 12 týždňov. Hodnotenie prežívania sa vykonávalo každý mesiac počas prvých 3 mesiacov po ukončení liečby a následne každé 2 mesiace. Primárnym koncovým ukazovateľom bola superiorita OS pre porovnanie IMFINZI podávaného v kombinácii s jednou dávkou tremelimumabu oproti sorafenibu. Kľúčovými sekundárnymi cieľmi boli non-inferiorita OS nasledovaná superioritou pre porovnanie IMFINZI oproti sorafenibu. Ďalšie sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali PFS, ORR a DoR na základe hodnotenia skúšajúceho podľa RECIST verzie 1.1. Demografické charakteristiky a východiskové charakteristiky ochorenia boli v rámci skupín štúdie rovnomerne vyvážené. Východiskové demografické charakteristiky celkovej populácie štúdie boli nasledovné: muži (83,7 %), vek < 65 rokov (50,4 %), biela rasa (44,6 %), ázijská rasa (50,7 %), čierna alebo afroamerická rasa (1,7 %), iná rasa (2,3 %), ECOG PS 0 (62,6 %); Childovo-Pughovo skóre A (99,5 %), makrovaskulárna invázia (25,2 %), extrahepatálne šírenie (53,4 %), východisková hodnota AFP < 400 ng/ml (63,7 %), východiskové AFP ≥ 400 ng/ml (34,5 %), vírusová etiológia: hepatitída B (30,6 %), hepatitída C (27,2 %), neinfikovaní (42,2 %), hodnotiteľné údaje PD-L1 (86,3 %), pozitivita TAP (Tumour area positivity) ≥ 1 % (38,9 %), PD-L1 TAP < 1 % (48,3 %) [analýza Ventana PD-L1 (SP263)]. Výsledky sú uvedené v tabuľke 11, na obrázkoch 17 a 18. Tabuľka 11: Výsledky účinnosti IMFINZI podávaného v kombinácii s jednorazovou dávkou tremelimumabu 300 mg a IMFINZI podávaného ako monoterapia oproti sorafenibu v štúdii HIMALAYA IMFINZIv kombinácii s 300 mgtremelimumabu (n=393) Sorafenib (n=389) IMFINZI (n=389) Dĺžka trvania sledovania Medián dĺžky sledovania (mesiace) a 33,2 32,2 32,6 OS Počet úmrtí (%) 262 (66,7) 293 (75,3) 280 (72,0) Medián OS (mesiace) 16,4 13,8 16,6 (95 % IS) (14,2; 19,6) (12,3; 16,1) (14,1; 19,1) HR (95 % IS) b,c 0,78 (0,66; 0,92) - p-hodnota d 0,0035 - HR (95 % IS) b,c,e - 0,86 (0,73; 1,03) PFS Počet udalostí (%) 335 (85,2) 327 (84,1) 345 (88,7) Medián PFS (mesiace) 3,78 4,07 3,65 (95 % IS) (3,68-5,32) (3,75-5,49) (3,19-3,75) HR (95 % IS) 0,90 (0,77; 1,05) - HR (95 % IS) - 1,02 (0,88; 1,19) IMFINZIv kombinácii s 300 mgtremelimumabu (n=393) Sorafenib (n=389) IMFINZI (n=389) ORR ORR n (%) f 79 (20,1) 20 (5,1) 66 (17,0) Úplná odpoveď n (%) 12 (3,1) 0 6 (1,5) Čiastočná odpoveď n (%) 67 (17,0) 20 (5,1) 60 (15,4) DoR Medián DoR (mesiace) 22,3 18,4 16,8 a Vypočítané pomocou reverznej Kaplanovej-Meierovej metódy (s reverzným cenzorovacím indikátorom). b Na základe Coxovho modelu stratifikovaného podľa liečby, etiológie ochorenia pečene (HBV oproti HCV oproti iné), ECOG (0 oproti 1). c Vypočítané pomocou log-rank testu stratifikovaného podľa liečby, etiológie ochorenia pečene (HBV oproti HCV oproti iné), ECOG (0 oproti 1) a makrovaskulárnej invázie (áno oproti nie). d Na základe alfa spotrebnej funkcie podľa Lana-DeMetsa (Lan-DeMets alpha spending function) s hraničným testom podľa O’Briena-Fleminga (O‘Brien Fleming type boundary) a skutočným počtom pozorovaných udalostí bola hranica pre dosiahnutie štatistickej významnosti pre IMFINZI + 300 mg tremelimumabu oproti sorafenibu 0,0398 (Lan a DeMets, 1983). e Hranica non-inferiority pre HR (IMFINZI oproti sorafenibu) je 1,08 použitím 95,67 % intervalu spoľahlivosti na základe alfa spotrebnej funkcie podľa Lana-DeMetsa (Lan-DeMets alpha spending function) s hraničným testom podľa O’Briena-Fleminga (O‘Brien Fleming type boundary) a skutočným počtom pozorovaných udalostí (Lan a DeMets, 1983). P-hodnota založená na testovaní superiority IMFINZI oproti sorafenibu bola 0,0674 a nedosiahla štatistický význam. f Potvrdená úplná odpoveď. IS = interval spoľahlivosti Obrázok 17: Kaplanova-Meierova krivka OS IMFINZI podávaného v kombinácii s jednorazovou dávkou 300 mg tremelimumabu Pravdepodobnosť celkového prežívania Medián OS (95 % IS) IMFINZI + T300 mg 16,4 (14,2 – 19,6) Sorafenib 13,8 (12,3 – 16,1) Pomer rizika (95 % IS) 0,78 (0,66; 0,92) IMFINZI + T300 mg Sorafenib Cenzorované IMFINZI + T300 mg Sorafenib Čas od randomizácie (mesiace) Pravdepodobnosť celkového prežívania Obrázok 18. Kaplanova-Meierova krivka OS IMFINZI podávaného v monoterapii Medián OS (95 % IS) IMFINZI 16,6 (14,1-19,1) IMFINZI Sorafenib Cenzorované Sorafenib 13,8 (12,3-16,1) Pomer rizika (95 % IS) 0,86 (0,73; 1,02) IMFINZI Sorafenib Čas od randomizácie (mesiace) Karcinóm endometria - štúdia DUO-E DUO-E bola randomizovaná, multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy III s chemoterapiou na báze platiny v prvej línii v kombinácii s IMFINZI, po ktorej nasledovala liečba IMFINZI s olaparibom alebo bez neho u pacientok s pokročilým alebo rekurentným karcinómom endometria. Pacientky museli mať karcinóm endometria v jednej z nasledujúcich kategórií: novodiagnostikované ochorenie v štádiu III (merateľné ochorenie podľa RECIST v1.1 po chirurgickom odstránení alebo diagnostickej biopsii), novodiagnostikované ochorenie v štádiu IV (s ochorením alebo bez ochorenia po chirurgickom odstránení alebo diagnostickej biopsii) alebo recidíva ochorenia (merateľné alebo nemerateľné ochorenie podľa RECIST v1.1), kde je potenciál na vyliečenie samotným chirurgickým zákrokom alebo v kombinácii slabý. U pacientok s rekurentným ochorením bola predchádzajúca chemoterapia povolená len vtedy, ak bola podávaná v adjuvantnom režime a od poslednej podanej dávky chemoterapie do následného relapsu uplynulo aspoň 12 mesiacov. Štúdia zahŕňala pacientky so všetkými typmi epiteliálneho karcinómu endometria, vrátane karcinosarkómov. Pacientky so sarkómom endometria boli vylúčené. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu MMR (proficientný verzus deficientný) nádorového tkaniva, stavu ochorenia (rekurentný verzus novodiagnostikovaný) a geografickej oblasti (Ázia verzus zvyšok sveta). Pacientky boli randomizované v pomere 1:1:1 do jednej z nasledujúcich skupín: skupina 1 (chemoterapia na báze platiny): Chemoterapia na báze platiny (paklitaxel a karboplatina) každé 3 týždne počas maximálne 6 cyklov s placebom durvalumabu každé 3 týždne. Po ukončení chemoterapeutickej liečby pacientky bez objektívnej progresie ochorenia dostávali placebo durvalumabu každé 4 týždne a tablety s placebom olaparibu dvakrát denne ako udržiavaciu liečbu až do progresie ochorenia. skupina 2 (chemoterapia na báze platiny + IMFINZI): Chemoterapia na báze platiny (paklitaxel a karboplatina) každé 3 týždne počas maximálne 6 cyklov a 1 120 mg durvalumabu každé 3 týždne. Po ukončení chemoterapeutickej liečby pacientky bez objektívnej progresie ochorenia dostávali 1 500 mg durvalumabu každé 4 týždne a tablety s placebom olaparibu dvakrát denne ako udržiavaciu liečbu až do progresie ochorenia. skupina 3 (chemoterapia na báze platiny + IMFINZI + olaparib): Chemoterapia na báze platiny (paklitaxel a karboplatina) každé 3 týždne počas maximálne 6 cyklov a 1 120 mg durvalumabu každé 3 týždne. Po ukončení chemoterapeutickej liečby pacientky bez objektívnej progresie ochorenia dostávali 1 500 mg durvalumabu každé 4 týždne a tablety s olaparibom 300 mg dvakrát denne ako udržiavaciu liečbu až do progresie ochorenia. Pacientky, ktoré vysadili niektorý z liekov (IMFINZI/placebo alebo olaparib/placebo) z iných dôvodov, ako je progresia ochorenia, mohli pokračovať v liečbe iným liekom, ak je to vhodné na základe zváženia toxicity a rozhodnutia skúšajúceho. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia definovanej RECIST v1.1 alebo neprijateľnej toxicity. Hodnotenie stavu nádoru sa uskutočňovalo každých 9 týždňov počas prvých 18 týždňov od randomizácie a potom každých 12 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo PFS, stanovené podľa hodnotenia skúšajúceho pomocou RECIST v1.1. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali OS, ORR a DoR. Štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v ITT populácii u pacientok liečených chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI + olaparib v porovnaní s chemoterapiou na báze platiny [HR=0,55 (95 % IS: 0,43, 0,69), p=< 0,0001] a u pacientok liečených chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI v porovnaní s chemoterapiou na báze platiny [HR=0,71 (95 % IS: 0,57, 0,89), p=< 0,003]. V čase analýzy PFS mali predbežné údaje OS 28 %-nú zrelosť s udalosťami u 199 zo 718 pacientok. MMR stav sa stanovil centrálne použitím hodnotenia MMR imunohistochemického panela. Spomedzi 718 pacientok randomizovaných v štúdii 575 (80 %) pacientok malo proficientný MMR (pMMR) a 143 (20 %) pacientok malo deficientný MMR (dMMR). Pacientky s deficientným MMR (dMMR) karcinómom endometria U pacientok s dMMR boli demografické a východiskové charakteristiky medzi liečebnými skupinami dobre vyvážené. Východiskové demografické údaje vo všetkých troch skupinách boli nasledovné: medián veku 62 rokov (rozmedzie: 34 až 85); 41 % vo veku 65 rokov alebo starších; 1,5 % vo veku 75 rokov alebo starších; 62 % pacientok bolo bielej, 29 % ázijskej a 2 % čiernej alebo afroamerickej rasy. Charakteristiky ochorenia boli nasledujúce: ECOG PS 0 (58 %) alebo 1 (42 %); 46 % novodiagnostikovaných a 54 % recidivujúcich ochorení. Histologické podtypy boli endometrioidné (83 %), zmiešané epitelové (5 %), serózne (3 %), karcinosarkómy (3 %), nediferencované (2 %) a ostatné (3 %). Výsledky u pacientok s dMMR sú zhrnuté v tabuľke 12 a na obrázku 19. Medián doby sledovania PFS u cenzorovaných pacientok s dMMR bol 15,5 mesiacov v skupine s chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI a 10,2 mesiacov v skupine s chemoterapiou na báze platiny. V čase analýzy PFS mali predbežné údaje OS 26 %-nú zrelosť s udalosťami u 25 z 95 pacientok liečených chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI a chemoterapiou na báze platiny. Tabuľka 12 Výsledky účinnosti v štúdii DUO-E (pacientky s dMMR) Chemoterapia na bázeplatiny + IMFINZI N=46 Chemoterapia na báze platinyN=49 PFSa,b Počet udalostí (%) 15 (32,6) 25 (51,0) Medián PFS (mesiace) (95 % IS) c NR (NR, NR) 7,0 (6,7; 14,8) HR (95 % IS) 0,42 (0,22, 0,80) - OS b Počet udalostí (%) 7 (15,2) 18 (36,7) Medián OS (mesiace) (95 % IS) c NR (NR, NR) 23,7 (16,9; NR) HR (95 % IS) 0,34 (0,13; 0,79) - ORR b ORR d n (%) 30 (71,4) 17 (40,5) DoR b Medián DoR (mesiace) (95 % IS) c NR (NR, NR) 10,5 (4,3; NR) a Hodnotené skúšajúcim. b Výsledky vychádzajú z prvej predbežnej analýzy (DCO: 12. apríl 2023). c Vypočítané pomocou Kaplanovej-Meierovej techniky. d Odpoveď: Najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená kompletná odpoveď alebo čiastočná odpoveď. Na základe počtu pacientok v liečebnej skupine s merateľným ochorením na začiatku (N=42 v skupine s chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI, N=42 v skupine s chemoterapiou na báze platiny). IS = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; NR = nedosiahol sa Chemoterapia na báze platiny + IMFINZI Chemoterapia na báze platiny Čas od randomizácie (mesiace) Počet pacientok v riziku: Chemoterapia na báze platiny + IMFINZI Chemoterapia na báze platiny Podiel pacientok bez udalostí Obrázok 19. Kaplanove-Meierove krivky PFS v štúdii DUO-E (pacientky s dMMR) Medián PFS (95 % IS) Chemoterapia + IMFINZI NR (NR-NR) Chemoterapia 7,0 (6,7-14,8) Pomer rizika (95 % IS) Chemoterapia + IMFINZI vs. chemoterapia 0,42 (0,22; 0,80) Pacientky s proficientným MMR (pMMR) karcinómom endometria U pacientok s pMMR boli demografické a východiskové charakteristiky medzi liečebnými skupinami dobre vyvážené. Východiskové demografické údaje vo všetkých troch skupinách boli nasledovné: medián veku 64 rokov (rozmedzie: 22 až 86); 48 % vo veku 65 rokov alebo starších; 8,1 % vo veku 75 rokov alebo starších; 56 % pacientok bolo bielej, 30 % ázijskej a 6 % čiernej alebo afroamerickej rasy. Charakteristiky ochorenia boli nasledujúce: ECOG PS 0 (69 %) alebo 1 (31 %); 47 % novodiagnostikovaných a 53 % recidivujúcich ochorení. Histologické podtypy boli endometrioidné (54 %), serózne (26 %), karcinosarkómy (8 %), zmiešané epitelové (4 %), svetlobunkové (3 %), nediferencované (2 %), mucinózne (< 1 %) a ostatné (3 %). Výsledky u pacientok s pMMR sú zhrnuté v tabuľke 13 a na obrázku 20. Medián doby sledovania u cenzorovaných pacientok s pMMR bol 15,2 mesiacov v skupine s chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI + olaparib a 12,8 mesiacov v skupine s chemoterapiou na báze platiny. V čase analýzy PFS mali predbežné údaje OS 29 %-nú zrelosť s udalosťami u 110 z 383 pacientok liečených chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI + olaparib a chemoterapiou na báze platiny. Tabuľka 13 Výsledky účinnosti v štúdii DUO-E (pacientky s pMMR) Chemoterapia na báze platiny + IMFINZI + olaparibN=191 Chemoterapia na báze platinyN=192 PFSa,b Počet udalostí (%) 108 (56,5) 148 (77,1) Medián PFS (mesiace) (95 % IS) c 15,0 (12,4; 18,0) 9,7 (9,2; 10,1) HR (95 % IS) 0,57 (0,44; 0,73) - OS b Počet udalostí (%) 46 (24,1) 64 (33,3) Medián OS (mesiace) (95 % IS) c NR (NR, NR) 25,9 (25,1; NR) HR (95 % IS) 0,69 (0,47; 1,00) - ORR b ORR d n (%) 90 (61,2) 92 (59,0) DoR b Medián DoR (mesiace) (95 % IS) c 18,7 (10,5; NR) 7,6 (7,1; 10,2) a Hodnotené skúšajúcim. b Výsledky vychádzajú z prvej predbežnej analýzy (DCO: 12. apríl 2023). c Vypočítané pomocou Kaplanovej-Meierovej techniky. d Odpoveď: Najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená kompletná odpoveď alebo čiastočná odpoveď. Na základe počtu pacientok v liečebnej skupine s merateľným ochorením na začiatku (N=147 v skupine s chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI + olaparib, N=156 v skupine s chemoterapiou na báze platiny). IS = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; NR = nedosiahol sa Chemoterapia na báze platiny + IMFINZI + olaparib Chemoterapia na báze platiny Čas od randomizácie (mesiace) Počet pacientok v riziku : Chemoterapia na báze platiny + IMFINZI + olaparib Chemoterapia na báze platiny Podiel pacientok bez udalostí Obrázok 20 Kaplanove-Meierove krivky PFS v štúdii DUO-E (pacientky s pMMR) Medián PFS (95 % IS) Chemoterapia + IMFINZI + olaparib 15,0 (12,4-18,0) Chemoterapia 9,7 (9,2-10,1) Pomer rizika (95 % IS) Chemoterapia + IMFINZI + olaparib vs. chemoterapia 0,57 (0,44, 0,73) U pacientok s pMMR bolo PFS HR 0,44 (95 % IS: 0,31, 0,61) u pacientok s pozitívnym stavom PD-L1 expresie (236/383; 62 %) a 0,87 (95 % IS: 0,59, 1,28) u pacientok s negatívnym stavom PD-L1 expresie (140/383; 37 %), pre skupinu s chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI + olaparib oproti skupine s chemoterapiou na báze platiny. Pozitívna expresia PD-L1 bola definovaná ako TAP (tumour area positive) ≥ 1 %. Svalovinu infiltrujúci karcinóm močového mechúra (MIBC) – štúdia NIAGARA Štúdia NIAGARA bola randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia fázy III navrhnutá na hodnotenie účinnosti neoadjuvantného IMFINZI v kombinácii s gemcitabínom a cisplatinou, po ktorej nasleduje adjuvantná monoterapia s IMFINZI u pacientov s MIBC. V štúdii bolo randomizovaných 063 pacientov, ktorí boli kandidátmi na radikálnu cystektómiu a ktorí predtým nedostávali systémovú chemoterapiu ani imunoterapiu pre MIBC s klinickým štádiom nádoru T2-T4aN0/1M0. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s čistou non-uroteliálnou histológiou, s akoukoľvek malobunkovou histológiou a primárnym karcinómom urotelia mimo močového mechúra (t.j. močovodu, močovej rúry alebo obličkovej panvičky), s aktívnym alebo predtým zdokumentovaným autoimunitným ochorením, s aktívnou tuberkulózou alebo hepatitídou B alebo C alebo HIV infekciou, alebo s užívaním imunosupresívnych liekov do 14 dní od prvej dávky durvalumabu, s výnimkou systémových kortikosteroidov, keď sa používajú vo fyziologických dávkach alebo ako premedikácia. Randomizácia bola stratifikovaná podľa klinického štádia nádoru T2N0 vs. > T2N0 (vrátane T2N1, T3 a T4a), funkcie obličiek (adekvátna funkcia obličiek: klírens kreatinínu [CrCl] ≥ 60 ml/min vs. hraničná funkcia obličiek: CrCl ≥ 40 ml/min až < 60 ml/min) a stavu expresie PD-L1 (vysoká vs. nízka/negatívna). Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie perioperačného IMFINZI s neoadjuvantnou chemoterapiou (skupina 1) alebo samotnej neoadjuvantnej chemoterapie (skupina 2): skupina 1 (IMFINZI + chemoterapia): IMFINZI 1 500 mg + gemcitabín 1 000 mg/m 2 a cisplatina 70 mg/m 2 každé 3 týždne počas 4 cyklov pred chirurgickým zákrokom, po ktorých nasleduje IMFINZI 1 500 mg každé 4 týždne počas 8 cyklov po chirurgickom zákroku, alebo skupina 2 (chemoterapia): gemcitabín 1 000 mg/m 2 a cisplatina 70 mg/m 2 každé 3 týždne počas 4 cyklov pred chirurgickým zákrokom, bez liečby po chirurgickom zákroku. Pacienti s hraničnou funkciou obličiek dostávali rozdelenú dávku cisplatiny 35 mg/m 2 v 1. a 8. deň každého cyklu. Hodnotenie nádoru podľa RECIST 1.1 sa uskutočnilo na začiatku a po dokončení neoadjuvantnej liečby (pred chirurgickým zákrokom). Po chirurgickom zákroku sa hodnotenia nádoru podľa RECIST vykonávali každých 12 týždňov počas prvých 24 mesiacov, potom každých 24 týždňov počas 36 mesiacov a následne každých 52 týždňov až do progresie, ukončenia štúdie alebo úmrtia. Primárnymi koncovými ukazovateľmi boli patologická kompletná odpoveď (pCR) podľa zaslepeného centrálneho patologického hodnotenia a prežívanie bez udalosti (EFS), ktoré zahŕňalo zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie (BICR). Celkové prežívanie (OS) bolo kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom. Demografické charakteristiky a východiskové charakteristiky ochorenia boli rovnomerne vyvážené medzi 533 pacientmi v skupine 1 a 530 pacientmi v skupine 2. Východiskové demografické charakteristiky boli nasledovné: muži (81,8 %), vek < 65 rokov (46,9 %), biela rasa (67 %), ázijská rasa (27,9 %), čierna alebo afroamerická rasa (0,9 %), iná rasa (0,8 %), hispánska alebo latinskoamerická rasa (8,0 %), výkonnostný stav podľa ECOG PS 0 (78 %) vs. výkonnostný stav podľa PS 1 (22 %). Charakteristiky ochorenia boli nasledovné: štádium nádoru T2N0 (40,3 %) a > T2N0a (59,7 %), regionálne lymfatické uzliny N0 (94,5 %) a N1 (5,5 %), primeraná funkcia obličiek (81,1 %) a hraničná funkcia obličiek (18,9 %) a stav expresie PD-L1 vysoký (73,1 %) a nízky/negatívny (26,9 %). Histologické podtypy zahŕňali uroteliálny karcinóm (84,5 %), uroteliálny karcinóm so skvamóznou diferenciáciou (8,2 %), uroteliálny karcinóm s variantnou histológiou (5,0 %) a uroteliálny karcinóm s glandulárnou diferenciáciou (2,4 %). V celkovej populácii podstúpilo radikálnu cystektómiu 469 (88,0 %) pacientov v skupine 1 a 441 (83,2 %) pacientov v skupine 2. Výsledky sú uvedené v tabuľke 14, na obrázku 21 a 22. Tabuľka 14 Výsledky účinnosti v štúdii NIAGARA IMFINZI + chemoterapia (N=533) Chemoterapia (N=530) EFS a Počet udalostí (%) 187 (35,1) 246 (46,4) Medián EFS (mesiace) (95 % IS) b NR (NR, NR) 46,1 (32,2; NR) HR (95 % IS) c 0,68 (0,56; 0,82) 2-stranná p-hodnota d,e < 0,0001 pCR f Počet pacientov s odpoveďou 180 137 Miera odpovede, % (95 % IS) g 33,8 (29,8; 38,0) 25,8 (22,2; 29,8) Pomer pravdepodobnosti (95 % IS) h 1,49 (1,14; 1,96) 2-stranná p-hodnota h 0,0038 OS a Počet udalostí (%) 136 (25,5) 169 (31,9) Medián OS (mesiace) (95 % IS) b NR (NR, NR) NR (NR, NR) HR (95 % IS) c 0,75 (0,59; 0,93) 2-stranná p-hodnota d,e 0,0106 a Výsledky na základe vopred plánovanej predbežnej analýzy (DCO: 29. apríl 2024), ktorá sa uskutočnila 68 mesiacov po začatí štúdie. b Vypočítané pomocou Kaplanovej-Meierovej techniky. c Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík so stratifikačnými faktormi: nádorové štádium [T2N0 vs. > T2N0], funkcia obličiek [primeraná vs. hraničná] a PD-L1 status [vysoký vs. nízky/negatívny]. d Na základe stratifikovaného log-rank testu so stratifikačnými faktormi: nádorové štádium [T2N0 vs. > T2N0], funkcia obličiek [primeraná vs. hraničná] a PD-L1 status [vysoký vs. nízky/negatívny]. e Hraničná hodnota na preukázanie štatistickej významnosti pre primárne koncové ukazovatele účinnosti mieru pCR, EFS a kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ OS bola určená viacerými testovacími postupmi s alfa-vyčerpávajúcou recyklačnou stratégiou. Alfa pridelená EFS a OS v čase predbežnej analýzy bola založená na „Lan-DeMets alpha spending function“ s O'Brien Flemingovým prístupom (pCR = 0,001; EFS = 0,0412; OS = 0,0154, 2-stranný). f Na základe finálnej analýzy pCR (DCO: 14. január 2022). g IS bol vypočítaný pomocou Clopperovej Pearsonovej metódy. h Získané pomocou logistickej regresie upravenej podľa stratifikačných faktorov (funkcia obličiek [primeraná vs. hraničná], nádorové štádium [T2N0 vs. > T2N0] a PD-L1 status [vysoký vs. nízky/negatívny] podľa IVRS). IS = interval spoľahlivosti, HR = pomer rizika, NR = nedosiahol sa Obrázok 21: Kaplanova-Meierova krivka EFS IMFINZI + chemoterapia Chemoterapia Pravdepodobnosť EFS Medián EFS v mesiacoch (95 % IS) IMFINZI+chemoterapia NR (NR, NR) Chemoterapia 46,1 (32,2; NR) Pomer rizika (95 % IS) IMFINZI+chemoterapia vs. Chemoterapia 0,68 (0,56; 0,82) Čas od randomizácie (mesiace) Počet pacientov v riziku: IMFINZI+chemoterapia Chemoterapia Obrázok 22: Kaplanova-Meierova krivka OS IMFINZI + chemoterapia Chemoterapia Pravdepodobnosť OS Medián OS v mesiacoch (95 % IS) IMFINZI+chemoterapia NR (NR, NR) Chemoterapia NR (NR, NR) Pomer rizika (95 % IS) IMFINZI+chemoterapia vs. Chemoterapia 0,75 (0,59; 0,93) Čas od randomizácie (mesiace) Počet pacientov v riziku: IMFINZI+chemoterapia Chemoterapia Analýza podskupín V exploračnej analýze podľa nádorového štádia bolo EFS HR 0,61 (95 % IS: 0,48; 0,78) v podskupine pacientov s klinickým štádiom > T2N0 (N=635) a 0,81 (95 % IS: 0,60; 1,10) v podskupine pacientov s klinickým štádiom T2N0 (N=428). OS HR bolo 0,67 (95 % IS: 0,50; 0,89) v podskupine pacientov s klinickým štádiom > T2N0 a 0,89 (95 % IS: 0,62; 1,29) u pacientov s klinickým štádiom T2N0. Pediatrická populácia Bezpečnosť a účinnosť IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. Štúdia D419EC00001 bola multicentrická, otvorená štúdia na zistenie dávky a rozšírenie dávky na vyhodnotenie bezpečnosti, predbežnej účinnosti a farmakokinetiky IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom, po ktorej nasledovala monoterapia IMFINZI u pediatrických pacientov s pokročilými malígnymi solídnymi nádormi (s výnimkou primárnych nádorov centrálneho nervového systému) s progresiou ochorenia, pre ktorých neexistuje štandardná liečba. Do štúdie bolo zaradených 50 pediatrických pacientov vo veku od 1 do 17 rokov s kategóriami primárnych nádorov: neuroblastóm, solídny nádor a sarkóm. Pacienti dostávali 20 mg/kg IMFINZI v kombinácii s 1 mg/kg tremelimumabu alebo 30 mg/kg IMFINZI v kombinácii s 1 mg/kg tremelimumabu intravenózne každé 4 týždne počas 4 cyklov, po ktorých nasledovalo IMFINZI ako monoterapia každé 4 týždne. Vo fáze zisťovania dávky kombinovanej liečbe IMFINZI + tremelimumab predchádzal jeden cyklus monoterapie IMFINZI; 8 pacientov však v tejto fáze pred podaním tremelimumabu prerušilo liečbu. Z toho dôvodu spomedzi 50 pacientov zaradených do štúdie dostávalo IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom 42 pacientov a 8 dostávalo len IMFINZI. Vo fáze rozšírenia dávky bola hlásená ORR 5,0 % (1/20 pacientov) v analyzovanom súbore s hodnotiteľnou odpoveďou. Nepozorovali sa žiadne nové bezpečnostné signály v porovnaní so známymi bezpečnostnými profilmi IMFINZI a tremelimumabu u dospelých. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 .