AQUIPTA 10 mg tablety

Farmakoterapeutická skupina: Analgetiká, antagonisty peptidu súvisiaceho s génom kalcitonínu (CGRP), ATC kód: N02CD07 Mechanizmus účinku Predklinické štúdie so zameraním na väzby na receptory a funkčné in vitro štúdie poukazujú na účasť viac ako jedného typu receptora vo farmakologických účinkoch atogepantu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Atogepant vykazuje afinitu k niekoľkým receptorom zo skupiny kalcitonínu/CGRP-receptor. Vzhľadom na klinicky významné voľné plazmatické koncentrácie atogepantu (Cmax > 20 nmol pri dávke 60 mg) a skutočnosť, že receptory pre CGRP a amylín-1 sa považujú za zapojené do patofyziológie migrény, inhibičné účinky atogepantu na tieto receptory (hodnota Ki 26 pmol resp. 2,4 nmol) môžu mať klinický význam. Presný mechanizmus účinku atogepantu v profylaxii migrény je však potrebné stanoviť. Klinická účinnosť a bezpečnosť Atogepant bol hodnotený z hľadiska profylaxie migrény v dvoch pivotných štúdiách naprieč celým migrenóznym spektrom pri chronickej a epizodickej migréne. Do štúdie epizodickej migrény (ADVANCE) boli zaradení pacienti, ktorí spĺňali kritériá Medzinárodnej klasifikácie bolestí hlavy (International Classification of Headache Disorders, ICHD) pre diagnózu migrény s aurou alebo bez nej. Do štúdie chronickej migrény (PROGRESS) boli zaradení pacienti, ktorí zároveň spĺňali kritériá ICHD pre chronickú migrénu. Z oboch štúdií boli vylúčení pacienti s infarktom myokardu, cievnou mozgovou príhodou alebo tranzitórnym ischemickým atakom v priebehu šiestich mesiacov pred skríningom. Epizodická migréna Atogepant sa hodnotil z hľadiska profylaxie epizodickej migrény (4 až 14 dní s migrénou v mesiaci) v randomizovanej, multicentrickej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (ADVANCE). Pacienti boli randomizovaní na AQUIPTU 60 mg (n = 235) alebo placebo (n = 223) jedenkrát denne počas 12 týždňov. Pacienti mohli podľa potreby používať lieky na liečbu akútnej bolesti hlavy (t.j. triptány, ergotamínové deriváty, NSAID, paracetamol a opioidy). Súbežné použitie lieku, ktorý pôsobí na dráhu CGRP, nebolo povolené ani na akútnu, ani na preventívnu liečbu migrény. Celkovo 88 % pacientov dokončilo 12-týždňovú dvojito zaslepenú štúdiu. Priemerný vek pacientov bol 42 rokov (rozsah: 18 až 73 rokov), 4 % boli vo veku 65 rokov alebo starší, 89 % boli ženy a 83 % boli belosi. Priemerná frekvencia migrény na začiatku liečby bola približne 8 dní s migrénou za mesiac a bola podobná vo všetkých liečených skupinách. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena priemerného počtu dní s migrénou za mesiac (monthly migraine days, MMD) oproti východiskovej hodnote počas 12-týždňového obdobia liečby. Sekundárne koncové ukazovatele korigované na multiplicitu zahŕňali zmenu priemerného počtu dní s bolesťou hlavy za mesiac oproti východiskovej hodnote, zmenu priemerného počtu dní s užívaním liekov na akútne stavy za mesiac oproti východiskovej hodnote, podiel pacientov, ktorí dosiahli aspoň 50 % zníženie priemerného počtu MMD oproti východiskovej hodnote (3-mesačný priemer) a niekoľko pacientom hlásených výsledných ukazovateľov hodnotiacich fungovanie. Štatisticky významné výsledky boli preukázané pre AQUIPTU v porovnaní s placebom pre primárne a sekundárne koncové ukazovatele účinnosti v štúdii ADVANCE, ako je zhrnuté v tabuľke 3. Tabuľka 3: Koncové ukazovatele účinnosti v štúdii ADVANCE AQUIPTA 60 mgn = 226 Placebo n = 216 Počet dní s migrénou za mesiac (monthly migraine days, MMD) počas 12 týždňov Východisková hodnota 7,8 7,5 Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote -4,1 -2,5 Rozdiel v porovnaní s placebom -1,7 p-hodnota < 0,001 Počet dní s bolesťou hlavy za mesiac počas 12 týždňov Východisková hodnota 9,0 8,5 Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote -4,2 -2,5 Rozdiel v porovnaní s placebom -1,7 p-hodnota < 0,001 Počet dní používania liekov na akútne stavy za mesiac počas 12 týždňov Východisková hodnota 6,9 6,5 Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote -3,8 -2,3 Rozdiel v porovnaní s placebom -1,4 p-hodnota < 0,001 ≥ 50 % MMD respondérov počas 12 týždňov % respondérov 59 29 Pomer šancí (95 % CI) 3,55 (2,39; 5,28) p-hodnota < 0,001 Obrázok 1 znázorňuje priemernú zmenu MMD oproti východiskovej hodnote v štúdii ADVANCE. U pacientov liečených AQUIPTOU 60 mg jedenkrát denne došlo k väčšiemu priemernému poklesu MMD oproti východiskovej hodnote počas 12-týždňovej liečby v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo. Podávanie AQUIPTY 60 mg jedenkrát denne viedlo k významnému zníženiu priemerného počtu dní s migrénou za mesiac oproti východiskovej hodnote počas prvých 4 týždňov v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo. Zmena v počte dní s migrénou za mesiac oproti východiskovej hodnote (priemer stanovený metódou najmenších štvorcov ± štandardná chyba) Obrázok 1: Zmena v počte dní s migrénou za mesiac oproti východiskovej hodnote v štúdii ADVANCE Východisková hodnota 1. až 4. týždeň 5. až 8. týždeň 9. až 12. týždeň Placebo AQUIPTA 60 mg raz denne Dlhodobá účinnosť V otvorenej štúdii, v ktorej bolo 546 pacientov s epizodickou migrénou randomizovaných na podávanie AQUIPTY 60 mg jedenkrát denne, sa účinnosť udržala až jeden rok. Liečebné obdobie dokončilo 68 % (373/546) pacientov. Zníženie priemerného počtu dní s migrénou stanovené metódou najmenších štvorcov v prvom mesiaci (1.-4. týždeň) bolo -3,8 dňa a v poslednom mesiaci (49.- 52. týždeň) sa zlepšilo na priemerné zníženie stanovené metódou najmenších štvorcov -5,2 dňa. Približne 84 %, 70 % a 48 % pacientov uviedlo ≥ 50 %, ≥ 75 % resp. 100 % zníženie počtu dní s migrénou v 49.-52. týždni. Pacienti s predchádzajúcim zlyhaním 2 až 4 kategórií perorálnej profylaktickej liečby V štúdii ELEVATE bolo 315 dospelých pacientov s epizodickou migrénou, u ktorých predtým zlyhali 2 až 4 kategórie perorálnej profylaktickej liečby (napr. topiramát, tricyklické antidepresíva, betablokátory) na základe účinnosti a/alebo znášanlivosti randomizovaných v pomere 1:1, aby dostávali buď atogepant 60 mg (N = 157) alebo placebo (N = 158) počas 12 týždňov. Výsledky v tejto štúdii boli v súlade s hlavnými zisteniami predchádzajúcich štúdií účinnosti pri epizodickej migréne a boli štatisticky významné pre primárne a sekundárne koncové ukazovatele účinnosti vrátane niekoľkých výsledných ukazovateľov hodnotiacich účinok podľa hlásení pacientov. Liečba atogepantom viedla k skráteniu priemerného MMD o 4,2 dňa v porovnaní s 1,9 dňa v skupine s placebom (p < 0,001). 50,6 % (78/154) pacientov v skupine s atogepantom dosiahlo aspoň 50 % zníženie MMD oproti východiskovej hodnote v porovnaní s 18,1 % (28/155) v skupine s placebom (pomer šancí [95 % CI]: 4,82 [2,85; 8,14], p < 0,001). Chronická migréna Atogepant sa hodnotil z hľadiska profylaxie chronickej migrény (15 alebo viac dní s bolesťou hlavy s najmenej 8 dňami s migrénou v mesiaci) v randomizovanej, multicentrickej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (PROGRESS). Pacienti boli randomizovaní na AQUIPTU 60 mg (n = 262) alebo placebo (n = 259) jedenkrát denne počas 12 týždňov. Podskupina pacientov (11 %) mohla súbežne používať jeden liek na profylaxiu migrény (napr. amitriptylín, propranolol, topiramát). Pacienti mohli podľa potreby používať lieky na liečbu akútnej bolesti hlavy (t.j. triptány, ergotamínové deriváty, NSAID, paracetamol a opioidy). Zaradení boli aj pacienti s nadmerným užívaním liekov na akútne stavy a bolesťami hlavy spôsobenými nadmerným užívaním liekov. Súbežné použitie lieku, ktorý pôsobí na dráhu CGRP, nebolo povolené ani na akútnu, ani na preventívnu liečbu migrény. Celkovo 463 (89 %) pacientov dokončilo 12-týždňovú dvojito zaslepenú štúdiu. Priemerný vek pacientov bol 42 rokov (rozsah: 18 až 74 rokov), 3 % boli vo veku 65 rokov alebo starší, 87 % boli ženy a 59 % boli belosi. Priemerná frekvencia migrény na začiatku liečby bola približne 19 dní s migrénou za mesiac a bola podobná vo všetkých liečených skupinách. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena priemerného počtu MMD oproti východiskovej hodnote počas 12-týždňového obdobia liečby. Sekundárne koncové ukazovatele korigované na multiplicitu zahŕňali zmenu priemerného počtu dní s bolesťou hlavy za mesiac oproti východiskovej hodnote, zmenu priemerného počtu dní s užívaním liekov na akútne stavy za mesiac oproti východiskovej hodnote, podiel pacientov, ktorí dosiahli aspoň 50 % zníženie priemerného počtu MMD oproti východiskovej hodnote (3-mesačný priemer) a niektoré pacientmi hlásené výsledné parametre posudzujúce fungovanie. Pri AQUIPTE boli oproti placebu v štúdii PROGRESS preukázané štatisticky významné nálezy v primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľoch účinnosti, ako je zhrnuté v tabuľke 4. Tabuľka 4: Koncové ukazovatele účinnosti v štúdii PROGRESS AQUIPTA 60 mgn = 257 Placebo n = 249 Počet dní s migrénou za mesiac (MMD) počas 12 týždňov Východisková hodnota 19,2 19,0 Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote -6,8 -5,1 Rozdiel v porovnaní s placebom -1,7 p-hodnota 0,002 Počet dní s bolesťou hlavy za mesiac počas 12 týždňov Východisková hodnota 21,5 21,4 Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote -6,9 -5,2 Rozdiel v porovnaní s placebom -1,7 p-hodnota 0,002 Počet dní používania liekov na akútne stavy za mesiac počas 12 týždňov Východisková hodnota 15,5 15,3 Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote -6,2 -4,1 Rozdiel v porovnaní s placebom -2,1 p-hodnota 0,002 ≥ 50 % MMD respondérov počas 12 týždňov % respondérov 40 27 Pomer šancí (95 % CI) 1,90 (1,29; 2,79) p-hodnota 0,002 Obrázok 2 znázorňuje priemernú zmenu MMD oproti východiskovej hodnote v štúdii PROGRESS. U pacientov liečených AQUIPTOU 60 mg jedenkrát denne došlo k väčšiemu priemernému poklesu MMD oproti východiskovej hodnote počas 12-týždňovej liečby v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo. Zmena v počte dní s migrénou za mesiac oproti východiskovej hodnote (priemer stanovený metódou najmenších štvorcov ± štandardná chyba) Obrázok 2: Zmena v počte dní s migrénou za mesiac oproti východiskovej hodnote v štúdii PROGRESS h Východisková hodnota až 4. týždeň 5. až týždeň Placebo AQUIPTA 60 mg raz denne až 12. týždeň Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s AQUIPTOU v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v profylaxii migrenóznych bolestí hlavy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).