Veoza 45 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Iné gynekologiká, iné gynekologiká, ATC kód: G02CX06. Mechanizmus účinku Fezolinetant je nehormonálny selektívny antagonista receptora pre neurokinín 3 (NK3).​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Blokuje väzbu neurokinínu B (NKB) na neurón kisspeptín/neurokinín B/dynorfín (KNDy), o ktorom sa predpokladá, že obnovuje rovnováhu neurónovej aktivity KNDy v termoregulačnom centre hypotalamu. Farmakodynamické účinky U žien po menopauze liečených fezolinetantom bolo pozorované prechodné zníženie hladín luteinizačného hormónu (LH). Neboli pozorované žiadne zreteľné trendy alebo klinicky relevantné zmeny meraných pohlavných hormónov (folikulostimulačný hormón (FSH), testosterón, estrogén a dehydroepiandrosterón-sulfát) u žien po menopauze. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť: Účinky na VMS Účinky fezolinetantu boli skúmané u žien po menopauze so stredne závažnými až závažnými VMS v dvoch 12-týždňových, randomizovaných, placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiách fázy 3 rovnakého dizajnu, po ktorých nasledovalo 40-týždňové obdobie predĺženia liečby (SKYLIGHT 1 – 2693-CL-0301 a SKYLIGHT 2 – 2693-CL-0302). Do štúdií boli zaradené ženy, ktoré mali v priemere minimálne 7 stredne závažných až závažných VMS denne. Skúmaná populácia zahŕňala ženy po menopauze s amenoreou ≥ 12 po sebe nasledujúcich mesiacov (70,1 %) alebo s amenoreou ≥ 6 mesiacov s FSH > 40 IU/l (4,1 %) alebo s bilaterálnou ooforektómiou ≥ 6 týždňov pred skríningovou návštevou (16,1 %). Súčasťou skúmanej populácie boli ženy po menopauze spĺňajúce jednu alebo viacero z nasledujúcich podmienok: predchádzajúce používanie hormonálnej substitučnej liečby (hormone replacement therapy, HRT) (19,9 %), predchádzajúca ooforektómia (21,6 %) alebo predchádzajúca hysterektómia (32,1 %). V štúdiách bolo celkovo 1 022 žien po menopauze (81 % belošky, 17 % černošky, 1 % ázijky, 24 % hispánska/latinská etnická príslušnosť, a vo veku ≥ 40 rokov a ≤ 65 rokov s priemerným vekom 54 rokov) randomizovaných a stratifikovaných podľa fajčenia (17 % fajčiarok). 4 koprimárne cieľové ukazovatele účinnosti pre obe štúdie boli zmena frekvencie a závažnosti stredne závažných až závažných VMS v porovnaní so vstupnou hodnotou do 4. a 12. týždňa na základe definícií uvedených v usmerneniach Úradu pre potraviny a lieky (Food and Drug Administration, FDA) a Európskej agentúry pre lieky (European Medicines Agency, EMA). Každá štúdia preukázala štatisticky aj klinicky významné zníženie (≥ 2 návaly tepla za 24 hodín) frekvencie stredne závažných až závažných VMS v porovnaní so vstupnou hodnotou do 4. a 12. týždňa pre fezolinetant 45 mg v porovnaní s placebom. Údaje zo štúdií ukázali štatisticky významné zníženie závažnosti stredne závažných až závažných VMS v porovnaní so vstupnou hodnotou do týždňov 4 a 12 pre fezolinetant 45 mg v porovnaní s placebom. Výsledky koprimárneho cieľového ukazovateľa pre zmenu priemernej frekvencie stredne závažných až závažných VMS za 24 hodín v porovnaní so vstupnou hodnotou do 4. a 12. týždňa zo štúdií SKYLIGHT 1 a 2 a zo zlúčených štúdií sú uvedené v Tabuľke 2. Tabuľka 2. Priemerná vstupná hodnota a zmena v porovnaní so vstupnou hodnotou do 4. a 12. týždňa pre priemernú frekvenciu stredne závažných až závažných VMS za 24 hodín Parameter SKYLIGHT 1 SKYLIGHT 2 Zlúčené štúdie (SKYLIGHT 1 a 2) Fezolinetant 45 mg(n = 174) Placebo(n = 175) Fezolinetant 45 mg(n = 167) Placebo(n = 167) Fezolinetant 45 mg(n = 341) Placebo(n = 342) Vstupná hodnota Priemer (ŠO) 10,44 (3,92) 10,51 (3,79) 11,79 (8,26) 11,59 (5,02) 11,10 (6,45) 11,04 (4,46) Zmena v porovnaní so vstupnou hodnotou do 4. týždňa Priemer najmenších -5,39 (0,30) -3,32 (0,29) -6,26 (0,33) -3,72 (0,33) -5,79 (0,23) -3,51 (0,22) štvorcov (SE) Priemerné percentuálne 50,63 % 30,46 % 55,16 % 33,60 % 52,84 % 31,96 % zníženie2 Rozdiel v porovnaní s placebom (SE) -2,07 (0,42) -- -2,55 (0,46) -- -2,28 (0,32) -- Hodnota p < 0,0011 -- < 0,0011 -- < 0,001 -- Zmena v porovnaní so vstupnou hodnotou do 12. týždňa Priemer najmenších -6,44 (0,31) -3,90 (0,31) -7,50 (0,39) -4,97 (0,39) -6,94 (0,25) -4,43 (0,25) štvorcov (SE) Priemerné percentuálne 61,35 % 34,97 % 64,27 % 45,35 % 62,80 % 40,18 % zníženie2 Rozdiel v porovnaní -2,55 (0,43) -- -2,53 (0,55) -- -2,51 (0,35) -- s placebom (SE) Hodnota p < 0,0011 -- < 0,0011 -- < 0,001 -- 1 Štatisticky významné zlepšenie v porovnaní s placebom na hladine 0,05 s úpravou multiplicity. Priemer najmenších štvorcov: Priemer najmenších štvorcov odhadovaný zo zmiešaného modelu pre analýzu kovariancie pre opakované merania, ŠO: štandardná odchýlka, SE: štandardná chyba. 2 Priemerné percentuálne zníženie je deskriptívna štatistika, nevychádza zo zmiešaného modelu. Výsledky spoločného primárneho cieľového ukazovateľa pre zmenu v porovnaní so vstupnou hodnotou do 4. a 12. týždňa závažnosti stredne závažných až závažných VMS za 24 hodín zo štúdií SKYLIGHT 1 a 2 a zo zlúčených štúdií sú uvedené v Tabuľke 3. Tabuľka 3. Priemerná vstupná hodnota a zmena v porovnaní so vstupnou hodnotou do 4. a 12. týždňa pre priemernú závažnosť stredne závažných až závažných VMS za 24 hodín Parameter SKYLIGHT 1 SKYLIGHT 2 Zlúčené štúdie (SKYLIGHT 1 a 2) Fezolinetant 45 mg(n = 174) Placebo(n = 175) Fezolinetant 45 mg(n = 167) Placebo(n = 167) Fezolinetant 45 mg(n = 341) Placebo(n = 342) Vstupná hodnota Priemer (ŠO) 2,40 (0,35) 2,43 (0,35) 2,41 (0,34) 2,41 (0,32) 2,40 (0,35) 2,42 (0,34) Zmena v porovnaní so vstupnou hodnotou do 4. týždňa Priemer najmenších -0,46 (0,04) -0,27 (0,04) -0,61 (0,05) -0,32 (0,05) -0,53 (0,03) -0,30 (0,03) štvorcov (SE) Rozdiel v porovnaní -0,19 (0,06) -- -0,29 (0,06) -- -0,24 (0,04) -- s placebom (SE) Hodnota p 0,0021 -- < 0,0011 -- < 0,001 -- Zmena v porovnaní so vstupnou hodnotou do 12. týždňa Priemer najmenších -0,57 (0,05) -0,37 (0,05) -0,77 (0,06) -0,48 (0,06) -0,67 (0,04) -0,42 (0,04) štvorcov (SE) Rozdiel v porovnaní -0,20 (0,08) -- -0,29 (0,08) -- -0,24 (0,06) -- s placebom (SE) Hodnota p 0,0071 -- < 0,0011 -- < 0,001 -- 1 Štatisticky významné zlepšenie v porovnaní s placebom na hladine 0,05 s úpravou multiplicity. Priemer najmenších štvorcov: Priemer najmenších štvorcov odhadovaný zo zmiešaného modelu pre analýzu kovariancie pre opakované merania, ŠO: štandardná odchýlka, SE: štandardná chyba. Bezpečnosť: endometriálna bezpečnosť V údajoch o dlhodobej bezpečnosti (SKYLIGHT 1, 2 a 4) bola hodnotená endometriálna bezpečnosť fezolinetantu 45 mg transvaginálnym ultrazvukom a biopsiami endometria (304 žien podstúpilo biopsie endometria na začiatku liečby a počas 52 týždňov liečby). Vyhodnotenie biopsie endometria neidentifikovalo zvýšené riziko hyperplázie alebo malignity endometria podľa vopred stanovených kritérií pre endometriálnu bezpečnosť. Transvaginálny ultrazvuk neodhalil zhrubnutie endometria. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s fezolinetantom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe stredne závažných až závažných VMS súvisiacich s menopauzou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).