Adtralza 150 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: Iné dermatologiká, Látky na dermatitídu bez obsahu kortikosteroidov, ATC kód: D11AH07. Mechanizmus účinku Tralokinumab je plne ľudská monoklonálna protilátka IgG4, ktorá sa špecificky viaže na cytokín interleukín-13 (IL-13) typu 2 a inhibuje jeho interakciu s receptormi IL-13. Tralokinumab neutralizuje biologickú aktivitu IL-13 blokovaním jeho interakcie s komplexom receptora IL-13Rα1/IL-4Rα. IL-3 je hlavným stimulátorom zápalového ochorenia typu 2 u človeka, ako napr. atopická dermatitída, a inhibícia dráhy IL-3 tralokinumabom u pacientov znižuje hladiny mnohých mediátorov zápalu typu 2. Farmakodynamické účinky V klinických štúdiách viedla liečba tralokinumabom k zníženiu koncentrácií zápalových biomarkerov typu 2 v koži s léziami (CCL17, CCL18 a CCL26) aj v krvi (CCL17, periostín a IgE). V koži s léziami viedla liečba tralokinumabom tiež k zníženiu epidermálnej hrúbky a zvýšeniu hladiny markera integrity epitelovej bariéry (lorikrín). Kolonizácia kože baktériou Staphylococcus aureus sa u pacientov liečených tralokinumabom znížila viac než 10-násobne. Liečba tralokinumabom tiež viedla k posunu lipidového profilu vrstvy stratum corneum z léziovej kože na profil bezléziovej kože, čo naznačuje zlepšenie integrity kožnej bariéry. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť tralokinumabu ako monoterapie a so súčasným podávaním topických kortikosteroidov (TCS) boli hodnotené v troch pivotných, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách (ECZTRA 1, ECZTRA 2 a ECZTRA 3) u 1 976 pacientov vo veku 18 rokov a starších so stredne závažnou až závažnou atopickou dermatitídou na základe skóre globálneho hodnotenia skúšajúceho (IGA) 3 alebo 4 (stredne závažné alebo závažné), skóre indexu oblasti a závažnosti ekzému (EASI) ≥ 16 na začiatku liečby a minimálnej postihnutej plochy povrchu tela (BSA) ≥ 10 %. Spôsobilí pacienti zaradení do troch štúdií mali predchádzajúcu nedostatočnú odpoveď na topický liek. Vo všetkých troch štúdiách pacienti dostali 1) počiatočnú dávku tralokinumabu 600 mg (štyri injekcie po 150 mg) v 1. deň, po ktorej nasledovala dávka 300 mg každé dva týždne (Q2W) do 16. týždňa alebo 2) zhodné placebo. V štúdii ECZTRA 3 boli pacientom podľa potreby súbežne podávané topické kortikosteroidy na aktívne lézie. Vo všetkých štúdiách sa tralokinumab podával vo forme subkutánnej injekcie. V štúdiách ECZTRA 1 a ECZTRA 2, s cieľom vyhodnotenia udržania odpovede, pacienti, ktorí odpovedali na počiatočnú 16-týždňovú liečbu tralokinumabom (t. j. dosiahnutie skóre IGA 0 alebo 1 alebo EASI-75), boli opätovne randomizovaní na 1) tralokinumab 300 mg Q2W alebo tralokinumab 300 mg Q4W (striedanie tralokinumabu 300 mg a placeba Q2W) alebo placebo Q2W do 52 týždňov. Hlavnými cieľovými ukazovateľmi na vyhodnotenie udržania odpovede boli hodnoty IGA 0 alebo 1 a EASI-75 v 52. týždni. Pacienti, ktorí odpovedali na počiatočnú 16-týždňovú liečbu placebom, pokračovali s liečbou placebom. Účastníci, ktorí v 16. týždni nedosiahli skóre IGA 0 alebo 1 alebo EASI-75 a účastníci, ktorí si neudržali odpoveď počas udržiavacieho obdobia, boli presunutí na otvorenú liečbu s podávaním dávky tralokinumabu 300 mg Q2W s voliteľným použitím topických kortikosteroidov. Obdobie liečby v štúdiách bolo 52 týždňov. V štúdii ECZTRA 3 boli pacienti s odpoveďou na počiatočnú 16-týždňovú liečbu tralokinumabom + TCS (t. j. dosiahnutie skóre IGA 0 alebo 1 alebo EASI-75) opätovne randomizovaní na 1) tralokinumab 300 mg Q2W + TCS alebo 2) tralokinumab 300 mg Q4W + TCS (striedanie tralokinumabu 300 mg a placeba Q2W) do 32 týždňov. Hlavnými cieľovými ukazovateľmi na vyhodnotenie udržania odpovede boli hodnoty IGA 0 alebo 1 a EASI-75 v 32. týždni. Pacienti s odpoveďou na počiatočnú 16-týždňovú liečbu placebom + TCS pokračovali v liečbe placebom + TCS. Pacienti, ktorí v 16. týždni nedosiahli skóre IGA 0 alebo 1 alebo EASI-75 pokračovali v liečbe tralokinumabom 300 mg Q2W + TCS, bez ohľadu na ich počiatočnú liečbu. Obdobie liečby v štúdii bolo 32 týždňov. Do štúdie ECZTRA 1 bolo zaradených 802 pacientov (199 na placebo, 603 na tralokinumab 300 mg Q2W). Do štúdie ECZTRA 2 bolo zaradených 794 pacientov (201 na placebo, 593 na tralokinumab 300 mg Q2W). Do štúdie ECZTRA 3 bolo zaradených 380 pacientov (127 na placebo + TCS, 253 na tralokinumab 300 mg Q2W + TCS). Cieľové ukazovatele Vo všetkých troch pivotných štúdiách bolo primárnymi cieľovými ukazovateľmi dosiahnutie skóre IGA 0 alebo 1 („vyčistená“ alebo „takmer vyčistená“ koža) a zníženie skóre EASI (EASI-75) aspoň o 75 % v porovnaní s východiskovou hodnotou do 16. týždňa. Sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi bolo zníženie svrbenia definované zlepšením minimálne o 4 body podľa numerickej hodnotiacej stupnice (NHS) najhoršieho denného svrbenia v porovnaní s východiskovou hodnotou do 16. týždňa, zníženie hodnoty skóre atopickej dermatitídy (SCORAD) v porovnaní s východiskovou hodnotou do 16. týždňa a zmena hodnoty skóre dermatologického indexu kvality života (DLQI) v porovnaní s východiskovou hodnotou do 16. týždňa. Ďalšími sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi bolo zníženie hodnoty EASI o minimálne 50 %, resp. 90 % (EASI-50, resp. EASI-90) a zníženie NHS najhoršieho denného svrbenia (týždenný priemer) v porovnaní s východiskovou hodnotou do 16. týždňa. Ďalšími cieľovými ukazovateľmi boli zmena v porovnaní s východiskovou hodnotou do 16. týždňa z hľadiska subjektívneho merania ekzému pacientom (POEM) v podobe zlepšenia minimálne o 4 body v POEM a zlepšenia hodnoty numerickej hodnotiacej stupnice spánku v súvislosti s ekzémom minimálne o 4 body. Charakteristika východiskových hodnôt V monoterapeutických štúdiách (ECZTRA 1 a ECZTRA 2) bol vo všetkých liečebných skupinách priemerný vek 37,8 roka, 5,0 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo viac. Priemerná hmotnosť bola 76,0 kg, 40,7 % pacientov bolo ženského pohlavia, 66,5 % bolo bielej rasy, 22,9 % ázijskej rasy a 7,5 % čiernej rasy. V týchto štúdiách malo 49,9 % pacientov východiskové skóre IGA 3 (stredne závažná atopická dermatitída), 49,7 % pacientov malo východiskové skóre IGA 4 (závažná atopická dermatitída) a 42,5 % pacientov predtým užívalo systémové imunosupresíva (cyklosporín, metotrexát, azatioprín a mykofenolát). Priemerné východiskové skóre EASI bolo 32,3, priemerné východiskové skóre NHS najhoršieho denného svrbenia bolo 7,8, priemerné východiskové skóre DLQI bolo 17,3, priemerné východiskové skóre SCORAD bolo 70,4, priemerné východiskové skóre POEM bolo 22,8 a priemerné východiskové skóre častí dotazníka SF-36 týkajúcich sa fyzického a mentálneho zdravia boli 43,4, resp. 44,3. V súbežne vykonávanej štúdii topických kortikosteroidov (ECZTRA 3) bol v oboch liečebných skupinách priemerný vek 39,1 roka, 6,3 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo viac. Priemerná hmotnosť bola 79,4 kg, 45,0 % pacientov bolo ženského pohlavia, 75,8 % bolo bielej rasy, 10,8 % ázijskej rasy a 9,2 % čiernej rasy. V tejto štúdii malo 53,2 % pacientov východiskové skóre IGA 3, 46,3 % pacientov malo východiskové skóre IGA 4 a 39,2 % pacientov predtým užívalo systémové imunosupresíva. Priemerné východiskové skóre EASI bolo 29,4, východiskové skóre NHS najhoršieho denného svrbenia bolo 7,7, priemerné východiskové skóre DLQI bolo 17,5, priemerné východiskové skóre SCORAD bolo 67,6, priemerné východiskové skóre POEM bolo 22,3. Klinická odpoveď Monoterapeutické štúdie (ECZTRA 1 a ECZTRA 2) – počiatočné obdobie liečby 0 – 16 týždňov V štúdiách ECZTRA 1 a ECZTRA 2, od začiatku do 16. týždňa, podstatne vyšší počet pacientov s randomizáciou a podávaním tralokinumabu dosiahol skóre IGA 0 alebo 1, EASI-75 a/alebo zlepšenie skóre NHS najhoršieho denného svrbenia ≥ 4 body v porovnaní s placebom (pozri tabuľka 2). Tabuľka 2: Výsledky účinnosti monoterapie tralokinumabom v 16. týždni v štúdiách ECZTRA 1 a ECZTRA 2 (FAS) Monoterapia ECZTRA 1 ECZTRA 2 16. týždeň 16. týždeň Placebo Tralokinumab 300 mg Q2W Placebo Tralokinumab 300 mg Q2W Počet pacientov, ktorí boli randomizovaní a bola im podaná dávka (FAS) 197 601 201 591 IGA 0 alebo 1,% reagujúcich a, b) 7,1 15,8 # 10,9 22,2 § EASI-50, % reagujúcich a) 21,3 41,6§,e) 20,4 49,9§, e) EASI-75, % reagujúcich a) 12,7 25,0 § 11,4 33,2 § SCORAD, LS priemerná zmena od východiskovej hodnoty (± SE) c) -17,2(± 1,98) -24,9 § (± 1,23) -13,8(± 2,00) -26,9 § (± 1,06) NHS svrbenie (zlepšenieo ≥ 4 body, % reagujúcich) a, d) 10,3 (20/194) 20,0 # (119/594) 9,5 (19/200) 25,0 § (144/575) DLQI, LS priemerná zmena od východiskovej hodnoty (± SE) c) -5,7(± 0,63) -7,5 # (± 0,41) -5,2(± 0,68) -8,6 § (± 0,36) LS = metóda najmenších štvorcov; SE = štandardná chyba, FAS = kompletná analyzovaná skupina – zahŕňa všetkých pacientov, ktorí boli randomizovaní a bola im podaná dávka Ak to bolo potrebné na kontrolu netolerovateľných príznakov atopickej dermatitídy, pacienti mohli užiť záchrannú liečbu, na základe rozhodnutia skúšajúceho. Pacienti, ktorí dostali záchrannú liečbu alebo pacienti, pri ktorých chýbali údaje, sa považovali za nereagujúcich. Reagujúci bol definovaný ako pacient so skóre IGA 0 alebo 1 („vyčistená“ alebo „takmer vyčistená“ na stupnici IGA 0 – 4). Údaje po zahájení záchrannej liečby alebo trvalom ukončení liečby boli posúdené ako chýbajúce. Viacnásobná imputácia chýbajúcich údajov na základe placeba. Percentuálna hodnota sa vypočíta s ohľadom na počet účastníkov s východiskovou hodnotou ≥ 4. Neupravené ohľadom multiplicity. *p < 0,05, # p < 0,01, § p < 0,001. V oboch štúdiách s monoterapiou (ECZTRA 1 a ECZTRA 2) tralokinumab znížil svrbenie na základe merania percentuálnej zmeny NHS najhoršieho denného svrbenia od východiskovej hodnoty, už porovnanej v 1. týždni s placebom. Zníženie svrbenia bolo pozorované paralelne so zlepšením objektívnych prejavov a príznakov atopickej dermatitídy a kvality života V týchto dvoch štúdiách potrebovalo menej pacientov randomizovaných na Adtralza 300 mg Q2W záchrannú liečbu (topické kortikosteroidy, systémové kortikosteroidy, nesteroidné imunosupresíva) v porovnaní s pacientmi randomizovanými na placebo (29,3 % v porovnaní so 45,3 % v oboch štúdiách). Použitie záchrannej liečby bolo vyššie v prípade, že pacienti mali na začiatku liečby závažnú atopickú dermatitídu (39,3 % v prípade liečby tralokinumabom 300 mg Q2W v porovnaní s 56,7 % v skupine s placebom). Monoterapeutické štúdie (ECZTRA 1 a ECZTRA 2) – udržiavacie obdobie (16. – 52. týždeň) Na posúdenie udržania odpovede bolo 185 účastníkov zo štúdie ECZTRA 1 a 227 účastníkov zo štúdie ECZTRA 2 liečených dávkou tralokinumabu 300 mg Q2W v trvaní 16 týždňov, ktorí dosiahli skóre IGA 0 alebo 1 alebo EASI-75 v 16. týždni, opätovne randomizovaných na ďalšiu 36- týždňovú liečbu nasledovne: 1) 300 mg tralokinumabu každé dva týždne (Q2W) alebo 2) striedanie tralokinumabu 300 mg a placeba Q2W (tralokinumab Q4W) alebo 3) placebo Q2W počas kumulatívneho 52-týždňového obdobia skúšanej liečby. Miery odpovede (IGA 0 alebo 1 alebo EASI 75) v 52. týždni v skupine s monoterapiou boli 56,2 %, resp. 50 % pre liečbu dávkou tralokinumabu 300 mg Q2W a tralokinumabu 300 mg Q4W medzi účastníkmi, ktorí v 16. týždni dosiahli klinickú odpoveď. Tabuľka 3: Výsledky účinnosti (IGA 0 alebo 1 alebo EASI-75) v 52. týždni účastníkov s odpoveďou na dávku tralokinumabu 300 mg Q2W v 16. týždni ECZTRA 1 ECZTRA 2 Liečebný režim 16. – 52. týždeň e) Liečebný režim 16. – 52. týždeň e) Vyhodnotenie v 52. týždni Tralokinumab 300 mgQ2W Tralokinumab 300 mgQ4W Placebo Tralokinumab 300 mgQ2W Tralokinumab 300 mgQ4W Placebo IGA 0/1 a) % reagujúcich f) 51,3 d) (20/39) 38,9 d) (14/36) 47,4 (9/19) 59,3 c) (32/54) 44,9 d) (22/49) 25,0 (7/28) EASI-75 a) % reagujúcich g) 59,6 d) (28/47) 49,1 d) (28/57) 33,3 (10/30) 55,8 b) (43/77) 51,4 c) (38/74) 21,4 (9/42) Ak to bolo potrebné na kontrolu netolerovateľných príznakov atopickej dermatitídy, pacienti mohli užiť záchrannú liečbu na základe rozhodnutia skúšajúceho. Účastníci, ktorí dostali záchrannú liečbu alebo pacienti, pri ktorých chýbali údaje, sa považovali za nereagujúcich. Percentuálna hodnota sa vypočíta s ohľadom na počet účastníkov s odpoveďou v 16. týždni. p < 0,001 v porovnaní s placebom p < 0,05 v porovnaní s placebom p > 0,05 v porovnaní s placebom Všetci pacienti boli na začiatku liečení dávkou tralokinumabu 300 mg Q2W, 0. týždeň až 16. týždeň. Skóre IGA 0/1 v 52. týždni bolo vyhodnotené u tých účastníkov, ktorí mali skóre IGA 0/1 v 16. týždni. Skóre EASI-75 v 52. týždni bolo vyhodnotené u tých účastníkov, ktorí mali skóre EASI-75 v 16. týždni. Z účastníkov randomizovaných na tralokinumab, ktorí nedosiahli skóre IGA 0 alebo 1 alebo EASI-75 v 16. týždni a ktorí boli presunutí na otvorenú štúdiu s dávkou tralokinumabu 300 mg Q2W + voliteľné TCS, 20,8 % v štúdii ECZTRA 1 a 19,3 % v štúdii ECZTRA 2 dosiahlo skóre IGA 0 alebo 1 v 52. týždni a 46,1 % v štúdii ECZTRA 1 a 39,3 % v štúdii ECZTRA 2 dosiahlo skóre EASI-75 v 52. týždni. Klinická odpoveď bola podnietená skôr pokračujúcou liečbou tralokinumabom ako voliteľnou liečbou topickými kortikosteroidmi. 32-týždňová štúdia so súčasne podávanými TCS (ECZTRA 3) – počiatočné obdobie liečby 0 – 16 týždňov V štúdii ECZTRA 3, od začiatku do 16. týždňa, podstatne vyšší počet pacientov s randomizáciou na dávku tralokinumabu 300 mg Q2W + TCS dosiahol skóre IGA 0 alebo 1, EASI-75 a/alebo zlepšenie skóre NHS najhoršieho denného svrbenia ≥ 4 body v porovnaní s placebom + TCS (pozri tabuľka 4). Tabuľka 4: Výsledky účinnosti kombinovanej liečby tralokinumabom s TCS v 16. týždni v štúdii ECZTRA 3 (FAS) Kombinovaná liečba ECZTRA 3 16. týždeň Placebo + TCS Tralokinumab 300 mg Q2W + TCS Počet pacientov, ktorí boli randomizovaní a bola im podaná dávka (FAS) 126 252 IGA 0 alebo 1,% reagujúcich a, b) 26,2 38,9 * EASI-50, % reagujúcich a) 57,9 79,4§, e) EASI-75, % reagujúcich a) 35,7 56,0 § SCORAD, LS priemerná zmena od východiskovej hodnoty (± SE) c) -26,7(± 1,83) -37,5 § (± 1,27) NHS svrbenie (zlepšenieo ≥ 4 body, % reagujúcich) a, d) 34,1 (43/126) 45,4 * (113/249) DLQI, LS priemerná zmena od východiskovej hodnoty (± SE) c) -8,8(± 0,57) -11,6 § (± 0,40) LS = metóda najmenších štvorcov; SE = štandardná chyba, FAS = kompletná analyzovaná skupina – zahŕňa všetkých pacientov, ktorí boli randomizovaní a bola im podaná dávka Ak to bolo potrebné na kontrolu netolerovateľných príznakov atopickej dermatitídy, pacienti mohli užiť záchrannú liečbu na základe rozhodnutia skúšajúceho. Poskytnuté TCS nepredstavovali záchrannú liečbu. Účastníci, ktorí dostali záchrannú liečbu alebo účastníci, pri ktorých chýbali údaje, sa považovali za nereagujúcich. Reagujúci bol definovaný ako pacient so skóre IGA 0 alebo 1 („vyčistená“ alebo „takmer vyčistená“ na stupnici IGA 0 – 4). Údaje po zahájení záchrannej liečby alebo trvalom ukončení liečby boli posúdené ako chýbajúce. Viacnásobná imputácia chýbajúcich údajov na základe placeba. Percentuálna hodnota sa vypočíta s ohľadom na počet účastníkov s východiskovou hodnotou ≥ 4. Neupravené ohľadom multiplicity. *p < 0,05, # p < 0,01, § p < 0,001. V štúdii ECZTRA 3 účastníci, ktorí dostávali dávku tralokinumabu 300 mg Q2W v 0. až 16. týždni, používali o 50 % menej poskytnutých topických kortikosteroidov v 16. týždni v porovnaní s účastníkmi, ktorí dostávali placebo. V štúdii so súčasne podávanými TCS (ECZTRA 3) znížili tralokinumab + TCS svrbenie, na základe percentuálnej zmeny NHS najhoršieho denného svrbenia od východiskovej hodnoty, v 2. týždni už porovnaného s placebom + TCS. Zníženie svrbenia bolo pozorované paralelne so zlepšením objektívnych prejavov a príznakov atopickej dermatitídy a kvality života. 32-týždňová štúdia so súčasne podávanými TCS (ECZTRA 3) – udržiavacie obdobie 16 – 32 týždňov Na posúdenie udržania odpovede boli účastníci liečení dávkou tralokinumabu 300 mg + TCS v trvaní 16 týždňov v štúdii ECZTRA 3, ktorí dosiahli skóre IGA 0 alebo 1 alebo EASI-75 v 16. týždni, opätovne randomizovaní na ďalšiu 16-týždňovú liečbu nasledovne: 1) tralokinumab 300 mg každé dva týždne (Q2W) + TCS alebo 2) striedanie dávky tralokinumabu 300 mg + TCS a placebo každé dva týždne (tralokinumab Q4W) počas kumulatívneho 32–týždňového obdobia skúšanej liečby. Vysoké udržiavanie klinickej účinnosti v 32. týždni boli pozorované pri užívaní dávky tralokinumabu 300 mg Q2W + TCS a tralokinumabu 300 mg Q4W + TCS medzi účastníkmi, ktorí dosiahli klinickú odpoveď v 16. týždni (pozri tabuľka 5). Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v 32. týždni účastníkov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď na tralokinumab 300 mg + TCS Q2W v 16. týždni Tralokinumab 300 mg Q2W + TCS Tralokinumab 300 mg Q4W + TCS IGA 0/1 v 32. týždni a) % reagujúcich b) 89,6 (43/48) 77,6 (38/49) EASI-75 v 32. týždni a) % reagujúcich c) 92,5 (62/67) 90,8 (59/65) Ak to bolo potrebné na kontrolu netolerovateľných príznakov atopickej dermatitídy, pacienti mohli užiť záchrannú liečbu na základe rozhodnutia skúšajúceho. Účastníci, ktorí dostali záchrannú liečbu alebo pacienti, pri ktorých chýbali údaje, sa považovali za nereagujúcich. Percentuálna hodnota sa vypočíta s ohľadom na počet účastníkov s odpoveďou v 16. týždni. Skóre IGA 0/1 v 32. týždni bolo vyhodnotené u tých účastníkov, ktorí mali skóre IGA 0/1 v 16. týždni. Skóre EASI-75 v 32. týždni bolo vyhodnotené u tých účastníkov, ktorí mali skóre EASI-75 v 16. týždni. Spomedzi všetkých účastníkov, ktorí dosiahli buď IGA 0 alebo 1 alebo EASI-75 v 16. týždni, priemer percentuálneho zlepšenia skóre EASI od východiskovej hodnoty bol 93,5 % v 32. týždni pri udržiavaní dávky tralokinumabu 300 mg Q2W + TCS a 91,5 % v 32. týždni pre účastníkov s dávkou tralokinumabu 300 mg Q4W + TCS. Z účastníkov randomizovaných na dávku tralokinumabu 300 mg Q2W + TCS, ktorí nedosiahli skóre IGA 0 alebo 1 alebo EASI-75 v 16. týždni, 30,5 % účastníkov dosiahlo skóre IGA 0/1 a 55,8 % účastníkov dosiahlo skóre EASI-75 v 32. týždni pri kontinuálnej liečbe s dávkou tralokinumabu 300 mg Q2W + TCS po dobu ďalších 16 týždňov. Pokračujúce zlepšenie medzi účastníkmi, ktorí nedosiahli skóre IGA 0 alebo 1 alebo EASI-75 v 16. týždni, sa vyskytlo v spojení so zlepšením NHS najhoršieho denného svrbenia a objektívnymi prejavmi atopickej dermatitídy vrátane SCORAD. Tabuľka 6: Výsledky účinnosti tralokinumabu so súbežne podávanými TCS v 16. a 32. týždni v štúdii ECZTRA 3 u pacientov, ktorí boli na začiatku liečení pomocou tralokinumabu Q2W + TCS Liečebný režim 16. – 32. týždeň d) Reagujúci v 16. týždni e) Nereagujúciv 16. týždni Randomizovaní pacienti Q2W + TCS Q4W + TCS Q2W + TCS N = 69 N = 69 N = 95 Číslo týždňa T16 T32 T16 T32 T16 T32 EASI-50, % reagujúcich a) 100,0 98,6 97,1 91,3 63,2 76,8 EASI-90, % reagujúcich a) 58,0 72,5 60,9 63,8 1,1 34,7 EASI, LS % priemerná zmena od východiskovej hodnoty (SE) b) -90,5(2,7) -93,2(2,3) -89,3(2,7) -91,5(2,3) -46,9(2,4) -73,5(2,0) NHS svrbenie (zlepšenieo ≥ 4 body, % reagujúcich) a, c) 63,2 70,6 64,2 61,2 27,4 38,9 LS: metóda najmenších štvorcov, SE: štandardná chyba Ak to bolo potrebné na kontrolu netolerovateľných príznakov atopickej dermatitídy, pacienti mohli užiť záchrannú liečbu na základe rozhodnutia skúšajúceho. Pacienti, ktorí dostali záchrannú liečbu alebo pacienti, pri ktorých chýbali údaje, sa v rámci analýz považovali za nereagujúcich. Údaje po zahájení záchrannej liečby alebo trvalom ukončení liečby boli vyradené z analýz. Percentuálna hodnota sa vypočíta s ohľadom na počet účastníkov s východiskovou hodnotou ≥ 4. Všetci pacienti boli na začiatku liečení dávkou tralokinumabu 300 mg Q2W + TCS od 0. týždňa do 16. týždňa. Následne boli liečení dávkou tralokinumabu 300 mg Q2W + TCS alebo Q4W + TCS. Reagujúci v 16. týždni sú označení ako pacienti, ktorí dosiahli IGA 0/1 a/alebo EASI-75. Pacientom hlásené výsledky V oboch štúdiách s monoterapiou (ECZTRA 1 a ECZTRA 2) a v štúdii so súčasne podávanými TCS (ECZTRA 3) zlepšil tralokinumab pacientom hlásené príznaky atopickej dermatitídy na základe merania POEM a dopad atopickej dermatitídy na spánok na základe merania NHS spánku súvisiaceho s ekzémom v 16. týždni v porovnaní s placebom. Vyšší podiel pacientov liečených tralokinumabom mal klinicky významné zníženia skóre POEM, (definované ako zlepšenie o minimálne 4 body) od východiskovej hodnoty do 16. týždňa v porovnaní s placebom. Klinická účinnosť a bezpečnosť u dospievajúcich Účinnosť a bezpečnosť tralokinumabu ako monoterapie u dospievajúcich pacientov boli hodnotené v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (ECZTRA 6) u 289 dospievajúcich pacientov vo veku 12 až 17 rokov so stredne závažnou až závažnou atopickou dermatitídou definovanou skóre IGA ≥ 3 v celkovom hodnotení lézií atopickej dermatitídy na skóre závažnosti 0 až 4, skóre EASI ≥ 16 vo východiskovom stave a minimálne postihnutie BSA ≥ 10 %. Spôsobilí pacienti zaradení do tejto štúdie mali predchádzajúcu nedostatočnú odpoveď na topickú liečbu. Pacienti dostali počiatočnú dávku 600 mg tralokinumabu alebo 300 mg v 1. deň nasledovanú 300 mg Q2W, resp. 150 mg Q2W až do 16. týždňa. S cieľom vyhodnotenia udržiavania odpovede až do 52. týždňa boli pacienti reagujúci (t. j. dosiahlo IGA 0 alebo 1 a EASI‑75) na počiatočné 16- týždňové liečebné obdobie tralokinumabom 150 mg Q2W alebo 300 mg Q2W bez použitia záchrannej liečby opätovne randomizovaní do skupiny s liečbou Q2W alebo Q4W (účastníci počiatočne liečení tralokinumabom 300 mg boli opätovne randomizovaní v pomere 1 : 1 do skupiny tralokinumabu 300 mg Q2W alebo tralokinumabu 300 mg Q4W, účastníci počiatočne liečení tralokinumabom 150 mg boli opätovne randomizovaní v pomere 1 : 1 do skupiny tralokinumabu 150 mg Q2W alebo tralokinumabu 150 mg Q4W). Pacienti, ktorí v 16. týždni nedosiahli skóre IGA 0 alebo 1 alebo EASI‑75, pacienti, ktorí si neudržali odpoveď počas udržiavacieho liečebného obdobia, a pacienti, ktorí počas počiatočného obdobia použili záchrannú liečbu, boli presunutí na otvorenú liečbu s podávaním dávky tralokinumabu 300 mg Q2W s voliteľným použitím topických kortikosteroidov. Pacienti randomizovaní do skupiny placeba v období počiatočnej liečby, ktorí dosiahli klinickú odpoveď v 16. týždni, pokračovali v dostávaní placeba Q2W v udržiavacom liečebnom období. V tejto štúdii bol priemerný vek 14,6 roka, priemerná telesná hmotnosť bola 61,5 kg, 48,4 % bolo žien, 56,7 % bolo belochov, 24,6 % bolo aziatov a 11,1 % bolo černochov. Vo východiskovom stave malo 53,3 % pacientov východiskové skóre IGA 3 (stredná atopická dermatitída), 46,7 % pacientov malo východiskové skóre IGA 4 (závažná atopická dermatitída), priemerné postihnutie BSA bolo 51,1 % a 21,1 % pacientov predtým užívalo systémové imunosupresíva (cyklosporín, metotrexát, azatioprín a mykofenolát). Vo východiskovom stave bolo taktiež priemerné skóre EASI 31,7, východiskové skóre najhoršieho svrbenia u dospievajúcich NRS bolo 7,6, priemerné východiskové skóre SCORAD bolo 67,8, priemerné východiskové skóre POEM bolo 20,4 a priemerný východiskový detský dermatologický index kvality života (Children Dermatology Life Quality Index, CDLQI) bol 13,2. Celkovo malo 84,4 % pacientov aspoň jeden komorbídny alergický stav, 68,2 % malo alergickú rinitídu, 50,9 % malo astmu a 57,1 % malo potravinové alergie. Primárne koncové ukazovatele boli podiel pacientov so skóre IGA 0 alebo 1 v 16. týždni („vyčistená” alebo „takmer vyčistená”) a podiel pacientov s EASI‑75 (zlepšenie EASI o aspoň 75 % od východiskovej hodnoty) v 16. týždni. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali redukciu svrbenia, ako bolo merané podielom účastníkov so zlepšením v najhoršom svrbení u dospievajúcich NRS ≥ 4 body od východiskovej hodnoty, absolútnu zmenu v skóre SCORAD od východiskovej hodnoty do 16. týždňa a absolútnu zmenu v CDLQI od východiskovej hodnoty do 16. týždňa. Ďalšie sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali podiel účastníkov s EASI‑50 a EASI‑90. Ostatné koncové ukazovatele zahŕňali podiel pacientov so zlepšením CDLQI a POEM o ≥ 6 bodov v 16. týždni. Klinická odpoveď Výsledky účinnosti v 16. týždni u dospievajúcich pacientov sú uvedené v tabuľke 7. Tabuľka 7: Výsledky účinnosti monoterapie tralokinumabom u dospievajúcich pacientov v 16. týždni (FAS) ECZTRA 6 Placebo Tralokinumab 150 mg Q2W Tralokinumab 300 mg Q2W Počet pacientov, ktorí boli randomizovaní a bola im podaná dávka (FAS) 94 98 97 IGA 0 alebo 1, % reagujúcicha, b 4,3 21,4 § 17,5 # EASI-50, % reagujúcicha 13,8 45,9 e 51,5e EASI-75, % reagujúcicha 6,4 28,6 § 27,8 § SCORAD, LS priemerná zmena od východiskovej hodnoty(± SE)c -9,7(± 3,3) -23,5 § (± 2,7) -26,0 § (± 2,5) NHS svrbenie, zlepšenieo ≥ 4 body, % reagujúcicha, d 3,3 (3/90) 23,2 § (22/95) 25,0 § (24/96) CDLQI, LS priemerná zmenaod východiskovej hodnoty (± SE)c -3,8(± 0,9) -5,5(± 0,7) -6,2 # (± 0,7) LS = metóda najmenších štvorcov; SE = štandardná chyba, FAS = kompletná analyzovaná skupina – zahŕňa všetkých pacientov, ktorí boli randomizovaní a bola im podaná dávka Ak to bolo potrebné na kontrolu netolerovateľných príznakov atopickej dermatitídy, pacienti mohli užiť záchrannú liečbu na základe rozhodnutia skúšajúceho. Pacienti, ktorí dostali záchrannú liečbu medzi 2. týždňom až 16. týždňom alebo pacienti, pri ktorých chýbali údaje, sa považovali za nereagujúcich. Reagujúci bol definovaný ako pacient so skóre IGA 0 alebo 1 („vyčistená“ alebo „takmer vyčistená“ na stupnici IGA 0 – 4). Údaje po zahájení záchrannej liečby alebo trvalom ukončení liečby boli posúdené ako chýbajúce. Viacnásobná imputácia chýbajúcich údajov na základe placeba. Percentuálna hodnota sa vypočíta s ohľadom na počet účastníkov s východiskovou hodnotou ≥ 4. Neupravené ohľadom multiplicity *p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001 Väčší podiel pacientov dosiahol EASI‑90 v 16. týždni v skupine tralokinumabu 150 mg (19,4 %) a skupine tralokinumabu 300 mg (17,5 %) oproti skupine placeba (4,3 %). Väčšie zlepšenia v príznakoch hlásených pacientmi a dopade na kvalitu života (napr. spánok) boli pozorované v 16. týždni v skupinách tralokinumabu 150 mg a tralokinumabu 300 mg oproti placebu, ako bolo merané podielom pacientov so zlepšením POEM o ≥ 6 bodov a podielom pacientov so zlepšením CDLQI o ≥ 6 bodov. V súlade s výsledkami monoterapie u dospelých ukazujú údaje o účinnosti u dospievajúcich to, že klinický prínos dosiahnutý v 16. týždni sa udržiava do 52. týždňa. Z účastníkov randomizovaných na tralokinumab, ktorí nedosiahli skóre IGA 0 alebo 1 alebo EASI‑75 v 16. týždni, alebo použili záchrannú liečbu v počiatočnom období a boli prenesení do otvoreného podávania tralokinumabu 300 mg Q2W + voliteľne TCS, dosiahlo 33,3 % IGA 0 alebo 1 v 52. týždni a 57,8 % dosiahlo EASI‑75 v 52. týždni. Klinická odpoveď bola podnietená skôr pokračujúcou liečbou tralokinumabom ako voliteľnou liečbou topickými kortikosteroidmi. Otvorená rozšírená štúdia (ECZTEND) Dlhodobá účinnosť tralokinumabu bola ďalej hodnotená v otvorenej rozšírenej štúdii (ECZTEND) u dospelých (1 545 účastníkov) a u dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších (127 účastníkov) so stredne závažnou až závažnou AD, ktorí sa zúčastnili na predchádzajúcich štúdiách s tralokinumabom počas obdobia až 1 roka. Pre celkovú populáciu bol v štúdii ECZTEND medián času expozície 2,6 roka a maximálny čas expozície bol 5,1 roka. U dospievajúcich bol v štúdii ECZTEND medián času expozície 1,8 roka a maximálny čas expozície bol 2,2 roka. Údaje o účinnosti zo štúdie ECZTEND ukazujú, že klinický prínos dosiahnutý počas počiatočnej liečby a udržiavacej liečby pretrváva aj počas dlhodobej liečby tralokinumabom 300 mg podávaným každé dva týždne (Q2W) a voliteľne TCS v prípade potreby. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s tralokinumabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s atopickou dermatitídou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).