Evista 60 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Selektívny modulátor estrogénového receptora, ATC kód: G03XC01.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Spôsob účinku a farmakodynamické účinky Ako selektívny modulátor estrogénového receptora (SERM) má raloxifén selektívne agonistické alebo antagonistické účinky na tkanivá odpovedajúce na estrogén. Pôsobí ako agonista na kostné tkanivo a čiastočne na metabolizmus cholesterolu (znižuje celkový a LDL cholesterol), agonistické pôsobenie sa však neuplatňuje v hypotalame, v tkanive maternice a mliečnej žľazy. Biologické účinky raloxifénu, rovnako ako estrogénov, sú sprostredkované vysokou afinitou väzby na estrogénové receptory a reguláciou génovej expresie. Táto väzba má za následok rozdielnu expresiu mnohopočetných estrogénom regulovaných génov v rôznych tkanivách. Údaje poukazujú na to, že estrogénový receptor môže regulovať génovú expresiu minimálne dvomi odlišnými cestami, ktoré sú väzbovo, tkanivovo a/alebo génovo špecifické. Skeletálne účinky Pokles hladín estrogénu, ktorý nastáva v menopauze, spôsobuje významné zvýšenie osteoresorpcie, stratu kostnej hmoty a riziko fraktúr. Úbytok kostného tkaniva je rýchly najmä v prvých 10 rokoch po menopauze, keď nie je kompenzačný nárast formovania kosti schopný udržať krok s resorpčnými stratami. Ďalšie rizikové faktory, ktoré môžu spôsobiť rozvoj osteoporózy sú: včasná menopauza, osteopénia (najmenej 1 SD pod vrcholom kostného tkaniva), chudosť, kaukazský alebo ázijský etnický pôvod a výskyt osteoporózy v rodine. Substitučná liečba vo všeobecnosti zvráti nadmernú resorpciu kosti. U postmenopauzálnych žien s osteoporózou znižuje Evista výskyt vertebrálnych fraktúr, chráni kostnú hmotu a zvyšuje kostnú denzitu (BMD). Vzhľadom na tieto rizikové faktory je prevencia osteoporózy Evistou indikovaná u žien do 10 rokov po menopauze s BMD chrbtice medzi 1,0 a 2,5 SD pod priemernou hodnotou normálnej mladej populácie s prihliadnutím na vysoké celoživotné riziko osteoporotických fraktúr. Takisto je Evista indikovaná na liečbu osteoporózy alebo rozvinutej osteoporózy u žien s BMD chrbtice 2,5 SD pod priemernou hodnotou normálnej mladej populácie a/alebo s vertebrálnou fraktúrou bez ohľadu na BMD. Incidencia fraktúr: V štúdii so 7 705 postmenopauzálnymi ženami s priemerným vekom 66 rokov s osteoporózou alebo s osteoporózou a fraktúrou redukovala trojročná terapia Evistou incidenciu vertebrálnych fraktúr o 47% (RR 0,53, CI 0,35, 0,79; p < 0,001), respektíve 31% (RR 0,69, CI 0,56, 0,86; p < 0,001). 45 žien s osteoporózou alebo 15 žien s osteoporózou a fraktúrou by bolo potrebné liečiť Evistou 3 roky, aby sa zabránilo jednej alebo viac vertebrálnym fraktúram. Terapia Evistou po dobu 4 rokov redukovala incidenciu vertebrálnych fraktúr o 46% (RR 0,54, CI 0,38, 0,75), respektíve 32% (RR 0,68, CI 0,56, 0,83) u pacientok s osteoporózou alebo osteoporózou a fraktúrou. Konkrétne v štvrtom roku, Evista redukovala riziko nových vertrebrálnych fraktúr o 39% (RR 0,61, CI 0,43, 0,88). Účinok na nevertebrálne fraktúry nebol preukázaný. Od štvrtého do ôsmeho roka bolo umožnené pacientkam súbežne užívať bifosfonáty, kalcitonín a fluoridy a všetky ženy v tejto štúdii dostávali suplementáciu vápnikom a vitamínom D. V štúdii RUTH celkové klinické fraktúry boli zhromaždené ako sekundárny koncový ukazovateľ, Evista znížila výskyt klinických vertebrálnych fraktúr o 35% v porovnaní s placebom (HR 0,65, CI 0,47 0,89). Tieto výsledky mohli byť ovplyvnené základnými rozdielmi BMD a vertebrálnych fraktúr. Medzi liečenými skupinami nebol zistený rozdiel v incidencii nových nevertebrálnych fraktúr. Počas celého trvania štúdie bolo dovolené súbežné podávanie iných liekov, ktoré aktivujú kosti. Kostná minerálová denzita (BMD): Počas dvojročnej liečby sa sledoval účinok Evisty podávanej jedenkrát denne postmenopauzálnym ženám vo veku do 60 rokov, ktoré majú maternicu a ženám po hysterektómii. Ženy boli 2 až 8 rokov po menopauze. Tri klinické štúdie zahŕňali 1 764 žien po menopauze, ktoré boli liečené Evistou a kalciom alebo placebom a kalciom. V jednej z týchto štúdií boli ženy predtým podrobené hysterektómii. Evista signifikantne zvýšila kostnú denzitu v oblasti bedrového kĺbu a v chrbtici a tiež celkovú telesnú minerálnu hmotu v porovnaní s placebom. Tento nárast kostnej denzity bol všeobecne 2% v porovnaní s placebom. Podobný nárast BMD bol pozorovaný aj v populácii, ktorá dostávala Evistu po dobu najviac 7 rokov. V štúdiách na prevenciu osteoporózy, vyjadrené percentami, bolo v priebehu raloxifénovej terapie u 37% subjektov zaznamenané zníženie BMD a u 63% zvýšenie BMD v chrbtici, v oblasti bedrového kĺbu bolo u 29% zaznamenané zníženie a u 71% zvýšenie BMD. Kinetika vápnika. Kostnú remodeláciu a kalciový metabolizmus ovplyvňuje Evista i estrogén podobne. Podanie Evisty v dávke 60 mg za deň bolo združené so snížením resorpcie kosti a znamenalo pozitívny posun v rovnováhe vápnika, spôsobený primárnym znížením vylučovania vápnika močom. Histomorfometria (kvalita kosti). V štúdii porovnávajúcej Evistu s estrogénom bola kosť u pacientok liečených jedným alebo druhým liekom histologicky normálna, bez preukázania defektu mineralizácie, vláknitej kosti alebo fibrózy drene. Raloxifén znižuje osteoresorpciu; tento účinok na kosť sa prejavuje znížením hladiny markerov kostného obratu v sére a moči, znížením osteoresorpcie, ako vyplýva zo štúdií kinetiky rádiokalcia, zvýšením BMD a znížením incidencie fraktúr. Účinky na lipidový metabolizmus a kardiovaskulárne riziko Klinické štúdie ukázali, že 60 mg denná dávka Evisty signifikantne zníži celkový cholesterol (o 3 až 6%) a LDL cholesterol (o 4 až 10%). Najväčší pokles bol zaznamenaný u žien s vysokou bazálnou hladinou cholesterolu. Koncentrácia HDL cholesterolu a triglyceridov sa významne nemenila. Po 3 rokoch liečby Evistou klesla hladina fibrinogénu (6,71%). V štúdii na liečbu osteoporózy vyžadoval významne nižší počet pacientok liečených Evistou zahájenie hypolipidemickej terapie v porovnaní s placebom. U pacientok zahrnutých v štúdii na liečbu osteoporózy terapia Evistou po dobu 8 rokov neovplyvnila signifikantne riziko kardiovaskulárnych príhod. Podobne, v štúdii RUTH, raloxifén neovplyvňoval výskyt infarktu myokardu, hospitalizácie pri akútnom koronárnom syndróme, mozgovej príhody alebo celkovej mortality, vrátane celkovej kardiovaskulárnej mortality, v porovnaní s placebom (zvýšenie rizika fatálnej mozgovej príhody pozri časť 4.4 ). Relatívne riziko venóznych tromboembolických príhod pozorovaných v priebehu liečby raloxifénom bolo 1,60 (CI 0,95, 2,71) pri porovnaní s placebom a 1,0 (CI 0,3, 6,2) pri porovnaní s estrogénmi alebo hormonálnou substitučnou terapiou. Riziko tromboembolickej príhody bolo najvyššie počas prvých štyroch mesiacov liečby. Účinky na endometrium a panvové dno V klinických štúdiách Evista nestimulovala postmenopauzálne endometrium uteru. V porovnaní s placebom nebolo podanie raloxifénu spojené so špinením alebo krvácaním alebo endometriálnou hyperpláziou. U 831 žien zo všetkých skupín dávkovania bolo vyhodnotených takmer 3 000 transvaginálnych ultrazvukových vyšetrení (TVU). Raloxifénom liečené ženy mali zhodne zhrubnuté endometrium nerozlíšiteľné od placeba. Po 3 rokoch liečby bolo pozorované zväčšenie hrúbky endometria vyšetrením pomocou transvaginálneho vyšetrenia o aspoň 5 mm u 1,9% z 211 žien liečených 60 mg raloxifénu denne v porovnaní s 1,8% z 219 žien, ktorým bolo podávané placebo. Navyše so zreteľom na výskyt krvácania z uteru neboli žiadne rozdiely medzi raloxifénom a skupinou placeba. Endometriálne biopsie odobraté po 6 mesačnej liečbe Evistou 60 mg denne ukázali u všetkých pacientok neproliferatívne endometrium. Okrem toho, v štúdii s 2,5 násobnou odporúčanou dennou dávkou Evisty nebola prítomná žiadna proliferácia endometria, ani zväčšenie objemu uteru. V štúdii na liečbu osteoporózy bola hrúbka endometria kontrolovaná v ročných intervaloch u podskupiny študijnej populácie (1 644 pacientok) v priebehu 4 rokov. Výsledky meraní sa po 4 rokoch liečby Evistou nelíšili od počiatočných hodnôt. U pacientok liečených Evistou v porovnaní s placebom neboli žiadne rozdiely v incidencii krvácania z uteru (špinenia) alebo výtoku z uteru. Menej pacientok liečených Evistou v porovnaní s placebom potrebovalo chirurgický výkon z dôvodu poklesu uteru. Údaje o bezpečnosti po troch rokoch liečby raloxifénom svedčia o tom, že pri liečbe raloxifénom nedochádza k vyššiemu výskytu ochabnutia panvového dna a operačných výkonov v oblasti panvového dna. Raloxifén nezvyšoval po 4 rokoch riziko vzniku rakoviny endometria a ovárií. U postmenopauzálnych žien, ktoré užívali raloxifén počas 4 rokov, boli hlásené nezhubné polypy endometria u 0,9% žien v porovnaní s 0,3% žien, ktoré užívali placebo. Účinky na tkanivo prsníkov Evista nestimuluje tkanivo prsníka. Počas všetkých placebom kontrolovaných štúdií bola Evista s ohľadom na frekvenciu výskytu a závažnosť symptómov prsníka (bez výskytu opuchu, citlivosti a bolesti prsníka) nerozlíšiteľná od placeba. V priebehu 4 rokov štúdie na liečbu osteoporózy (zahŕňajúcej 7 705 pacientok), liečba Evistou v porovnaní s placebom redukovala celkové riziko rakoviny prsníka o 62% (RR 0,38, CI 0,21, 0,69), riziko invazívnej rakoviny prsníka o 71% (RR 0,29, CI 0,13, 0,58) a riziko invazívneho karcinómu prsníka s pozitívnym estrogénovým receptorom (ER) o 79% (RR 0,21, CI 0,07, 0,50). Evista nemá vplyv na riziko karcinómu prsníka s negatívnym ER. Tieto pozorovania podporujú záver, že raloxifén nemá vnútornú estrogénovú agonistickú aktivitu na tkanivo prsníka. Účinky na kognitívne funkcie Neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky na kognitívne funkcie.