Pylera 140 mg/125 mg/125 mg tvrdé kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: kombinácie na eradikáciu Helicobacter pylori, ATC kód: A02BD08 Pylera je kapsula s fixnou trojkombináciou obsahujúca bis(citrónan) bizmutito-tridraselný, metronidazol a tetracyklínium-chlorid na eradikáciu H. pylori v kombinácii s omeprazolom (štvorkombinácia). Mechanizmus účinku Bizmut Presný účinok bizmutu na liečbu infekcií spôsobených H. pylori nie je stále známy. Zdá sa, že súvisí s priamou toxicitou na funkciu membrány, inhibíciou syntézy proteínu a inhibíciou syntézy bunkovej steny, inhibíciou aktivity enzýmu ureázy, prevenciou cytoadherencie, ATP syntézou a nešpecifickou kompetitívnou interferenciou s prenosom železa. Metronidazol Antimikrobiálny spôsob účinku metronidazolu závisí na redukcii nitro skupiny pomocou nitroreduktázy a iných reduktáz na dusíkové aniónové radikály. Tieto radikály ničia DNA baktérií, čo má za následok smrť bunky. Tetracyklín Tetracyklín sa špecificky viaže na ribozóm 30S a zabraňuje prístupu tRNA k mRNA-ribozómovému komplexu, čím interferuje so syntézou proteínov. Vzťah medzi farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnosťami Bizmut Vzťah medzi FK/FD bizmut subcitrátu nebol stanovený. Metronidazol Účinnosť závisí hlavne na pomere Cmax (čas dosiahnutia maximálnej koncentrácie v sére) a MIC (minimálna inhibičná koncentrácia) patogénu a na pomere AUC (plocha pod časovou krivkou koncentrácie) a MIC patogénu. Tetracyklín Účinnosť závisí hlavne na pomere AUC (plocha pod časovou krivkou koncentrácie) a MIC patogénu. Mechanizmus (mechanizmy) rezistencie Bizmut Rezistencia na bizmut u gramnegatívnych baktérií preukázateľne závisí od železa a jeho absorpcie. Rezistencia na inhibičný účinok bizmutu je nepriamo úmerná koncentrácii železa a výrazne závisí od mechanizmov prenosu železa. Metronidazol Pri Helicobacter pylori rezistencia súvisí s mutáciami génu kódujúceho NADPH-nitroreduktázu. Tieto mutácie zabraňujú redukcii nitro skupiny metronidazolu pomocou nitroreduktázy. Tetracyklín Boli popísané tri hlavné mechanizmy rezistencie: Znížené hromadenie tetracyklínu ako výsledok zníženého influxu antibiotík alebo získania energie-dependentnej cesty efluxu. Znížený prístup tetracyklínu k ribozómu kvôli prítomnosti ribozomálnych ochranných proteínov a enzymatická inaktivácia tetracyklínov. Existuje úplná skrížená rezistencia medzi metronidazolom a inými imidazolmi a medzi tetracyklínom a inými tetracyklínmi. Hraničné hodnoty Bizmut EUCAST (Európska komisia pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti) nestanovila žiadne druhovo špecifické hraničné hodnoty pre bizmut a H. pylori . Metronidazol Testovanie metronidazolu sa vykonáva pomocou bežných sérií riedení. Nasledovné minimálne inhibičné koncentrácie boli stanovené pre citlivé a rezistentné mikroorganizmy na metronidazol: Hraničné hodnoty podľa EUCAST: Druh Citlivosť Rezistencia Helicobacter pylori 4,0 mg/l > 4,0 mg/l * hlavne na základe farmakokinetických vlastností v sére Tetracyklín EUCAST (Európska komisia pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti) nestanovila žiadne druhovo špecifické hraničné hodnoty pre tetracyklín a H. pylori. Pre tetracyklín a H. pylori sa však používa hraničná hodnota rezistencie 4 mg/l . Prevalencia získanej rezistencie Prevalencia rezistencie na Helicobacter pylori sa mení v závislosti od geografickej polohy a s časom. Údaje o lokálnej rezistencii sú preto potrebné, hlavne na zabezpečenie adekvátnej liečby závažných infekcií. Ak stav lokálnej rezistencie spochybňuje účinnosť Pylery, je potrebné vyhľadať odbornú lekársku radu. Hlavne v prípadoch závažnej infekcie alebo neúspešnej liečby je potrebné vykonať mikrobiologickú diagnostiku s potvrdením mikroorganizmu a jeho citlivosti na účinné látky Pylery. V súčasnosti je miera rezistencie Helicobacter pylori na tetracyklín nižšia ako 5 %, zatiaľ čo miera rezistencie na metronidazol sa pohybuje približne medzi 30 % a 50 %. Klinické údaje ukázali na mierne zníženú eradikáciu H. pylori po liečbe Pylerou u pacientov s kmeňmi rezistentnými na metronidazol. Klinická účinnosť a bezpečnosť Boli vykonané dve komparatívne štúdie, jedna v Európe (pivotné) a jedna v USA (podporné), ktoré porovnávali liečbu Pylerou v kombinácii s liečbou omeprazolom po dobu 10 dní s bežným liečebným režimom s omeprazolom, amoxicilínom a klaritromycínom (OAC) po dobu 7 a 10 dní. Obidve štúdie boli randomizované, s paralelnými skupinami, otvorené, aktívne kontrolované, noninferioritné a zahŕňali pacientov s potvrdenou infekciou H. pylori. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke nižšie. Kompliancia bola v obidvoch liečených skupinách v oboch štúdiách vyššia ako 95 %. Za účelom hodnotenia vplyvu rezistencie na antibiotiká boli odobrané biopsie na kultiváciu a testovaná rezistencia bakteriálnych kmeňov na klaritromycín a metronidazol. Minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) definujúca citlivosť bola ≤ 8 µg/ml pre metronidazol a < 1 µg/ml pre klaritromycín. Výsledky preukazujú, že Pylera je účinná bez ohľadu na rezistenciu bakteriálneho kmeňa na metronidazol alebo na klaritromycín. Vplyv vredov na účinnosť liečby bol hodnotený v pivotnej európskej štúdii. Účinnosť Pylery bola podobná u pacientov, ktorí aktuálne alebo v minulosti mali peptické vredy a u pacientov bez nich. Miera eradikácie v kontrolovaných štúdiách pri použití kapsúl Pylera (ITT a PP) ITT/MITT PP Pivotná štúdia pre EÚ Podporná štúdia Pivotná štúdia pre EÚ Podporná štúdia Liečby Pylera+Ome- prazol OAC Pylera+Ome- prazol OAC Pylera+Ome- prazol OAC Pylera+Ome- prazol OAC Dĺžka trvanialiečby 10 dní 7 dní 10 dní 10 dní 10 dní 7 dní 10 dní 10 dní Hodnotiteľný počet pre ITT/MITT/PP 218 222 138 137 178 161 120 124 Eradikované 174 123 121 114 166 112 111 108 množstvo, n (%) (79,8%a (55,4% a 67,6 (87,7%) (83,2%) (93,3%) (69,6%) (92,5%) (87,1%) 92,6 % b ) % b ) Miera eradikácie 18/20 18/29 ND ND 18/19 15/18 ND ND u pacientov (90,0 (62,1 (94,7 (83,3 s peptickýmvredom %) %) %) %) Miera eradikácie 155/19 103/18 ND ND 147/15 95/141 ND ND pri neulceróznej 6 9 8 (93,0 (67,4 dyspepsie (79,1 (54,5 %) %) %) %) Miera eradikácie pre: Rezistentné na 40/48 31/54 41/51 ND 38/42 28/41 38/44 ND metronidazol (83,3 (57,4 (80,4 (90,5 (68,3 (86,4 %) %) %) %) %) %) Citlivé na 101/12 70/120 68/74 ND 98/103 64/90 61/64 ND metronidazol 3 (58,3 (91,9 (95,1 (71,7 (95,3 (82,1 %) %) %) %) %) %) Rezistentné na 33/38 2/29 ND 3/14 30/33 2/25 ND 3/13 klaritromycín (86,8 (6,9 %) (21,4 (90,9 (8,0 %) (23,1 %) %) %) %) Citlivé na 108/13 99/145 ND 93/101 106/11 90/106 ND 88/93 klaritromycín 3 (68,3 (92,1 2 (94,6 (84,9 (94,6 (81,2 %) %) %) %) %) %) ITT = Zámer liečby MITT = Modifikovaný zámer liečby ND = Nestanovované PP = podľaprotokolua Chýbajúce hodnoty považované za neúspešnú eradikáciu. b Analýza pozorovaných prípadov. Bezpečnostné údaje z týchto štúdií sú zahrnuté v zhrnutých informáciách v časti 4.8. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Pylerou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie na základe skutočnosti, že daný liek pravdepodobne nebude bezpečný (informácie o pediatrickom použití, pozri časť 4.2 ).