Eltrombopag Accord 12,5 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragiká, iné systémové hemostatiká.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ ATC kód: B02BX05 Mechanizmus účinku TPO (trombopoetín) je hlavný cytokín podieľajúci sa na regulácii megakaryopoézy a na tvorbe krvných doštičiek a tiež endogénny ligand receptora pre trombopoetín (TPO-R). Eltrombopag sa viaže na transmembránovú doménu ľudského TPO-R a aktivuje signálne kaskády podobné, nie však identické s tými u endogénneho trombopoetínu (TPO), pričom vedie k proliferácii a diferenciácii z progenitorových buniek kostnej drene. Klinická účinnosť a bezpečnosť Štúdie zamerané na imunitnú (primárnu) trombocytopéniu (ITP) Dve randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie RAISE (TRA102537) a TRA100773B fázy III a dve otvorené („open-label“) štúdie REPEAT (TRA108057) a EXTEND (TRA105325) vyhodnotili bezpečnosť a účinnosť eltrombopagu u dospelých pacientov s už liečenou ITP. Celkovo bol eltrombopag podavaný 277 pacientom s ITP počas minimálne 6 mesiacov a 202 pacientom počas minimálne 1 roka. V štúdii TAPER (CETB115J2411) fázy II s jedným ramenom sa hodnotila bezpečnosť a účinnosť eltrombopagu a schopnosť udržať odpoveď po prerušení liečby u 105 dospelých pacientov s ITP u ktorých došlo k relapsu alebo nereagovali na liečbu kortikoidmi v prvej línii. Dvojito zaslepené placebom kontrolované štúdie RAISE: Randomizovaných bolo 197 pacientov s ITP v pomere 2:1, eltrombopag (n = 135) ku placebu (n = 62) a randomizácia bola stratifikovaná podľa toho, či pacient podstúpil splenektómiu, podľa liekov užívaných na ITP na začiatku štúdie a podľa počtu krvných doštičiek na začiatku štúdie. Dávka eltrombopagu bola upravovaná počas 6 mesiacov liečby na základe individuálnych počtov krvných doštičiek. U všetkých pacientov bola počiatočná dávka eltrombopagu 50 mg. Po 29. dni až do konca liečby bolo 15 až 28 % pacientov liečených ≤ 25 mg dávkou eltrombopagu a 29 až 53 % pacientov bola liečených 75 mg dávkou. Pacientom bolo navyše umožnené zníženie užívania sprievodnej ITP liečby a bola im k dispozícii záchranná liečba podľa miestnych štandardov starostlivosti. Viac ako polovica všetkých pacientov v každej liečenej skupine podstúpila ≥ 3 predchádzajúce liečby ITP a 36 % pacientov pred liečbou podstúpilo splenektómiu. Priemerný počet krvných doštičiek na začiatku liečby bol 16 000/µl v oboch liečených skupinách a v skupine liečenej eltrombopagom pretrvali počty počínajúc 15. dňom liečby nad 50 000/µl pri všetkých návštevách; na rozdiel od placebovej skupiny, kde pretrvali počas celej štúdie priemerné počty krvných doštičiek < 30 000/µl. Odpoveď v počte krvných doštičiek od 50 000–400 000/µl počas 6 mesiacov liečby, bez potreby záchrannej liečby sa dosiahla u signifikantne vyššieho počtu eltrombopagom liečených pacientov, p < 0,001. Päťdesiatštyri percent pacientov v skupine liečenej eltrombopagom a 13 % pacientov v placebovej skupine dosiahlo takúto odpoveď po 6 týždňoch liečby. Podobná odpoveď počtu krvných doštičiek pretrvala počas celej štúdie, s 52 % a 16 % pacientov odpovedajúcimi na konci 6-mesačnej liečby. Tabuľka 3 Výsledky sekundárnych cieľov účinnosti z RAISE Eltrombopag N = 135 Placebo N = 62 Hlavné sekundárne ciele Celkový počet týždňov, počas ktorých boli počty krvných doštičiek ≥50 000–400 000/µl, Priemer (SD) 11,3 (9,46) 2,4(5,95) Pacienti s ≥ 75 % výsledkov v cieľovom rozsahu (50 000 až 400 000/µl), n (%)p-hodnota a 51 (38) 4 (7) < 0,001 Pacienti, u ktorých sa vyskytlo krvácanie (1.–4. stupňa WHO/SZO) počas 6 mesiacov liečby, n (%)p-hodnota a 106 (79) 56 (93) 0,012 Pacienti, u ktorých sa vyskytlo krvácanie (2.–4. stupňa WHO/SZO) počas 6 mesiacov liečby, n (%) 44 (33) 32 (53) p-hodnota a 0,002 Pacienti vyžadujúci záchrannú liečbu, n (%)p-hodnota a 24 (18) 25 (40) 0,001 Pacienti podstupujúci liečbu ITP na začiatku (n) 63 31 Pacienti, ktorí sa pokúsili zredukovať/ukončiť počiatočnú liečbu, n (%) b p-hodnota a 37 (59) 10 (32) 0,016 Logistický model regresie upravený pre premenné stratifikácie podľa zvolenej randomizácie Z celkového počtu 63 pacientov sa u 21 pacientov (33 %) liečených eltrombopagom, ktorí dostávali lieky na ITP pri vstupe do štúdie, všetky lieky na ITP natrvalo vysadili. Na začiatku sa zaznamenalo krvácanie (1.–4. stupňa WHO/SZO) u viac ako 70 % pacientov s ITP z každej liečebnej skupiny a u viac ako 20 % sa zaznamenalo klinicky závažné krvácanie (2.–4. stupňa WHO/SZO). Percento pacientov užívajúcich eltrombopag s krvácaním (1.–4. stupňa WHO/SZO) a klinicky závažným krvácaním (2.–4. stupňa) sa znížilo o približne 50 % v porovnaní so stavom na začiatku liečby už po 15. dni a pretrvalo až do konca 6-mesačnej liečby. TRA100773B: Primárnym cieľom účinnosti bolo percento respondentov, definovaných ako pacienti s ITP, u ktorých stúpol počet krvných doštičiek z < 30 000/µl na ≥ 50 000/µl v 43. deň; pacienti, ktorí štúdiu predčasne ukončili vzhľadom na počet krvných doštičiek > 200 000/µl boli považovaní za respondentov, tí ktorí prerušili liečbu pre akýkoľvek iný dôvod neboli považovaní za respondentov bez ohľadu na počet krvných doštičiek. Celkovo 114 pacientov s už liečenou ITP bolo randomizovaných v pomere 2:1, eltrombopag (n = 76) k placebu (n = 38). Tabuľka 4 Výsledky účinnosti z TRA100773B Eltrombopag N = 74 Placebo N = 38 Hlavné primárne ciele Pacienti vhodní na analýzu účinnosti, n 73 37 Pacienti s počtom krvných doštičiek ≥ 50 000/µl po maximálne 42 dňoch dávkovania (v porovnaní s pôvodným počtom < 30 000/µl), n (%)p-hodnota a 43 (59) 6 (16) < 0,001 Hlavné sekundárne ciele Pacienti, u ktorých sa hodnotil výskyt krvácania deň 43, n 51 30 Krvácanie (1.–4. stupeň WHO/SZO) n (%)p-hodnota a 20 (39) 18(60) 0,029 a Logistický model regresie upravený pre premenné stratifikácie podľa zvolenej randomizácie V oboch štúdiách - RAISE a TRA100773B bola odpoveď na liečbu eltrombopagom v porovnaní s placebom podobná bez ohľadu na užívanie liekov na ITP, status splenektómie a počet krvných doštičiek (≤ 15 000/µl, > 15 000/µl) na začiatku pri randomizácii. V štúdiách RAISE a TRA100773B v podskupine pacientov s ITP s počtom krvných doštičiek na začiatku liečby ≤ 15 000/µl, priemerné hodnoty počtu krvných doštičiek nedosiahli cieľovú úroveň (> 50 000/µl), hoci v oboch štúdiách 43 % týchto pacientov liečených eltrombopagom odpovedalo po 6 týždňoch liečby. Okrem toho v štúdii RAISE 42 % pacientov s počtom krvných doštičiek ≤ 15 000/μl na začiatku liečby liečených eltrombopagom odpovedalo na konci 6-mesačného obdobia liečby. Štyridsiatimdvom až 60 % eltrombopagom liečených pacientov v štúdii RAISE bolo podávaných 75 mg od 29. dňa až do konca liečby. Otvorené nekotrolované štúdie REPEAT (TRA108057): Táto otvorená („open-label“) štúdia opakovanej dávky (3 cykly po 6 týždňov liečby, nasledované 4 týždňami bez liečby) ukázala, že epizodické užívanie eltrombopagu v niekoľkých líniách liečby nespôsobilo žiadnu stratu odpovede na túto liečbu. EXTEND (TRA105325): Eltrombopag bol podávaný 302 pacientom s ITP v rámci tejto otvorenej („open-label“) rozšírenej štúdie, 218 pacientov podstúpilo ročnú liečbu, 180 podstúpilo dvojročnú liečbu, 107 pacientov bolo liečených 3 roky, 75 pacientov bolo liečených 4 roky, 34 pacientov bolo liečených 5 rokov a 18 pacientov bolo liečených 6 rokov. Priemerný počet krvných doštičiek na začiatku liečby bol 19 000/µl pred prvým užitím eltrombopagu. Priemerné počty krvných doštičiek po 1, 2, 3, 4, 5, 6, a 7 rokoch pokračovania v štúdii boli 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl, 64 000/µl, 75 000/µl, 119 000/µl a 76 000/µl, v tomto poradí. TAPER (CETB115J2411): Toto bola štúdia fázy II s jedným ramenom vrátane pacientov s ITP liečených eltrombopagom po zlyhaní liečby kortikoidmi v prvej línii, bez ohľadu na čas stanovenia diagnózy. Celkovo 105 pacientov bolo zaradených do štúdie a začalo liečbu eltrombopagom v dávke 50 mg raz denne (25 mg raz denne pre pacientov východo/juhovýchodoázijského pôvodu). Dávka eltrombopagu sa počas liečebného obdobia upravovala na základe individuálneho počtu krvných doštičiek s cieľom dosiahnuť počet krvných doštičiek ≥ 100 000/µl. Zo 105 pacientov ktorí boli zaradení do štúdie a ktorí dostali aspoň jednu dávku eltrombopagu ukončilo liečbu 69 pacientov (65,7 %) a 36 pacientov (34,3 %) predčasne ukončilo liečbu. Analýza trvalej odpovede po liečbe Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov s trvalou odpoveďou po liečbe do 12. mesiaca. Pacienti ktorí dosiahli počet krvných doštičiek ≥ 100 000/µl a udržali si počet krvných doštičiek okolo 100 000/µl počas 2 mesiacov (žiaden počet pod 70 000/µl) boli vhodní na postupné vysadzovanie eltrombopagu a ukončenie liečby. Za dosiahnutie získania trvalej odpovede po liečbe sa považuje schopnosť pacienta udržať počet krvných doštičiek ≥ 30 000/µl bez udalostí krvácania alebo použitia záchrannej liečby a to počas obdobia postupného vysadzovania a po ukončení liečby do 12. mesiaca. Trvanie znižovania dávky bolo individuálne v závislosti od počiatočnej dávky a odpovede pacienta. Na základe schémy znižovania dávky sa odporúčalo znižovanie dávky o 25 mg každé 2 týždne pokiaľ bol počet krvných doštičiek stabilný. Po znížení dennej dávky na 25 mg počas 2 týždňov sa dávka 25 mg podávala len každý druhý deň počas 2 týždňov až do ukončenia liečby. U pacientov východo/juhovýchodoázijského pôvodu sa znižovanie dávky vykonávalo v menších zníženiach a to 12,5 mg každý druhý týždeň. Ak sa vyskytol relaps (definovaný ako počet krvných doštičiek < 30 000/µl), ponúkol sa pacientom nový cyklus liečby eltrombopagom v príslušnej počiatočnej dávke. Osemdesiatdeväť pacientov (84,8 %) dosiahlo úplnú odpoveď (počet krvných doštičiek ≥ 100 000/µl) (krok 1, tabuľka 5) a 65 pacientov (61,9 %) si udržalo úplnú odpoveď najmenej 2 mesiace, pričom počet krvných doštičiek neklesol pod 70 000/µl (krok 2, tabuľka 5). U štyridsaťštyri pacientov (41,9 %) bolo možné postupne vysadiť eltrombopag až do prerušenia liečby pri zachovaní počtu krvných doštičiek ≥ 30 000/µl bez udalostí krvácania alebo použitia záchrannej liečby (krok 3, tabuľka 5). Štúdia dosiahla primárny cieľ tým, že sa preukázalo, že eltrombopag dokázal navodiť trvalú odpoveď po prerušení liečby do 12. mesiaca u 32 zo 105 zaradených pacientov (30,5 %; p < 0,0001; 95 % IS: 21,9; 40,2) bez udalostí krvácania alebo použitia záchrannej liečby (krok 4, tabuľka 5). Do 24. mesiaca, 20 zo 105 zaradených pacientov (19,0 %; 95 % IS: 12,0; 27,9) udržalo trvalú odpoveď po liečbe bez udalostí krvácania alebo použitia záchrannej liečby (krok 5, tabuľka 5). Priemerná dĺžka trvalej odpovede po prerušení liečby do 12. mesiaca bola 33,3 týždňov (min-max: 4– 51) a medián trvania trvalej odpovede po prerušení liečby do 24. mesiaca bola 88,6 týždňov (min-max: 57–107). Po postupnom vysadení a prerušení liečby eltrombopagom došlo u 12 patientov k strate odpovede, 8 z nich znovu obnovilo liečbu eltrombopagom a u 7 došlo k obnoveniu odpovede. Počas 2-ročného sledovania sa u 6 zo 105 pacientov (5,7 %) vyskytli tromboembolické príhody, z ktorých sa u 3 pacientov (2,9 %) vyskytla hlboká žilová trombóza, u 1 pacienta (1,0 %) sa vyskytla povrchová žilová trombóza, u 1 pacienta (1,0 %) sa vyskytla trombóza kavernózneho sínusu, u pacienta (1,0 %) sa vyskytla cerebrovaskulárna príhoda a u 1 pacienta (1,0 %) sa vyskytla pľúcna embólia. U 4 pacientov zo 6 sa vyskytli tromboembolické príhody 3. a vyššieho stupňa, ktoré boli hlásené a u 4 pacientov sa vyskytla tromboembolická príhoda, ktorá bola hlásená ako závažná. Neboli hlásené žiadne smrteľné príhody. Zo 105 pacientov sa u dvadsiatich (19,0 %) vyskytli počas liečby pred začatím postupného vysadenia mierne až závažné udalosti krvácania. U piatich zo 65 pacientov (7,7 %) ktorí začali s postupným vysadením, sa vyskytli mierne až mierne závažné udalosti krvácania počas znižovania dávky. Počas znižovania dávky sa nevyskytli žiadne závažné udalosti krvácania. U dvoch zo 44 pacientov (4,5 %), ktorí postupne vysadili a prerušili liečbu eltrombopagom, sa po prerušení liečby do 12. mesiaca vyskytli mierne až stredne závažné udalosti krvácania. Počas tohto obdobia sa nevyskytli žiadne závažné udalosti krvácania. U žiadneho z pacientov, ktorí ukončili liečbu eltrombopagom a vstúpili do druhého roka sledovania sa nevyskytla udalosť krvácania počas druhého roka. Počas dvojročného sledovania boli hlásené dve fatálne udalosti intrakraniálneho krvácania. Obe udalosti sa vyskytli počas liečby a nie počas postupného vysadzovania. Tieto udalosti sa nepovažovali za súvisiace s liečbou v rámci štúdie. Analýza celkovej bezpečnosti je v súlade s údajmi, ktoré boli hlásené predtým a hodnotenie prínosu a rizika ostalo nezmenené pri použití eltrombopagu u pacientov s ITP. Tabuľka 5 Percento pacientov s trvalou odpoveďou po ukončení liečby po 12 mesiacoch a 24 mesiacoch (kompletný analyzovaný súbor) v TAPER Všetci pacienti N = 105 Testovanie hypotéz n (%) 95% IS p-hodnota Zamietnutie H0 Krok 1:Pacienti ktorí dosiahli počet krvných doštičiek ≥100 000/µl aspoň raz 89 (84,8) (76,4; 91,0) Krok 2:Pacienti ktorí udržali stabilný počet krvných doštičiek počas 2 mesiacov po dosiahnutí 100 000/µl (žiaden počet pod < 70 000/µl) 65 (61,9) (51,9; 71,2) Krok 3:Pacienti u ktorých bolo možné postupne vysadiť liečbu eltrombopagom po prerušení liečby pri zachovaní počtu krvných doštičiek ≥ 30,000/µL bez udalostí krvácaniaalebo použitia záchrannej liečby 44 (41,9) (32,3; 51,9) Všetci pacienti N = 105 Testovanie hypotéz n (%) 95% IS p-hodnota Zamietnutie H0 Krok4: Patienti s trvalou odpoveďou po liečbe do 12. mesiaca pri zachovaní počtu krvných doštičiek ≥ 30 000/µl bezudalostí krvácania alebo použitia záchrannej liečby 32 (30,5) (21,9; 40,2) < 0,0001* Áno Krok 5:Patienti s trvalou odpoveďou po liečbe do 12. a do24. mesiaca pri zachovaní počtu krvných doštičiek ≥30 000/µl bez udalostí krvácania alebo použitiazáchrannej liečby 20 (19,0) (12,0; 27,9) N: Celkový počet pacientov v liečebnej skupine. Toto je menovateľ percentuáneho (%) výpočtu. n: Počet pacientov v zodpovedajúcej kategórii. 95 % IS pre rozdelenie frekvencii bolo vypočítané pomocou Clopper-Pearsonovej metódy. Clopperova-Pearsonova metóda bola použitá na testovanie či percento responderov bolo > 15%. IS a p-hodnoty boli hlásené. * Označuje štatistickú významnosť (jednostrannú) na 0.05 stupňa. Výsledky odpovedí na základe analýz liečby podľa času od stanovenia diagnózy ITP U n = 105 pacientov sa vykonala ad-hoc analýza podľa času stanovenia diagnózy ITP s cieľom vyhodnotiť odpoveď na eltrombopag v štyroch rôznych kategóriách podľa času stanovenia diagnózy ITP (novodiagnostikovaná ITP < 3 mesiace, perzistentná ITP 3 až < 6 mesiacov, perzistentná ITP 6 až ≤ 12 mesiacov, a chronická ITP > 12 mesiacov). 49% pacientov (n = 51) malo ITP diagnostikovanú < 3 mesiace, 20% (n = 21) od 3 do < 6 mesiacov, 17% (n = 18) od 6 do ≤ 12 mesiacov a 14% (n = 15) viac ako > 12 mesiacov. Do dátumu ukončenia zberu údajov (22. október 2021), dostávali pacienti eltrombopag priemerne (Q1–Q3) v trvaní 6,2 mesiaca (2,3–12,0 mesiaca). Priemerné východiskové hodnoty počtu krvných doštičiek (Q1–Q3) boli 16 000/µl (7 800 – 28 000/µl). Odpoveď v počte krvných doštičiek definovaná ako počet krvných doštičiek ≥ 50 000/µl aspoň raz do 9.týždňa bez potreby záchrannej liečby sa dosiahla 84% (95 % IS: 71 % do 93 %) u novodiagnostikovaných pacientov s ITP, 91% (95% IS: 70 % do 99 %) a 94 % (95 % IS: 73 % do 100 %) u pacientov s perzistentnou ITP (t.j. s diagnózou ITP od 3 do < 6 mesiacov a od 6 do ≤ 12 mesiacov, v uvedenom poradí), a u 87 % (95 % IS: 60 % do 98 %) u pacientov s chronickou ITP. Miera úplnej odpovede, definovaná ako počet krvných doštičiek ≥ 100 000/µl aspoň raz do 9. týždňa bez potreby záchrannej liečby, bola 75 % (95 % IS: 60 % do 86 %) u novodiagnostikovaných pacientov s ITP, 76 % (95 % IS: 53 % do 92 %) a 72 % (95 % IS: 47 % do 90 %) u pacientov s perzistentnou ITP (t.j. s diagnózou ITP od 3 do < 6 mesiacov a od 6 do ≤12 mesiacov, v uvedenom poradí), u 87 % (95 % IS: 60 % do 98 %) u pacientov s chronickou ITP. Miera trvalej odpovede, definovaná ako počet krvných doštičiek ≥ 50 000/µl počas najmenej 6 z 8 nasledujúcich hodnotení bez potreby záchrannej liečby počas prvých 6 mesiacov štúdie, bola 71 % (95 % IS: 56 % do 83 %) u novodiagnostikovaných pacientov s ITP, 81 % (95 % IS: 58 % do 95 %) a 72 % (95 % IS: 47 % do 90,3 %) u pacientov s perzistentnou ITP (t.j. s diagnózou ITP trvajúcou od 3 do < 6 mesiacov a od 6 do ≤ 12 mesiacov, v uvedenom poradí), a 80 % (95 % IS: 52 % do 96 %) u pacientov s chronickou ITP. Pri hodnotení pomocou WHO škály krvácania bol pomer bez krvácania v 4. týždni medzi novodiagnostikovanými pacientmi a pacientmi s perzistentnou ITP v rozmedzí od 88 % to 95 % v porovnaní s 37 % do 57 % na začiatku liečby. Pri pacientoch s chronickou ITP to bolo 93 % v porovnaní so 73 % na začiatku liečby. Bezpečnosť eltrombopagu bola konzistentná vo všetkých kategóriách ITP a bola v súlade s jeho známym bezpečnostným profilom. Neboli vykonané žiadne klinické skúšania porovnávajúce eltrombopag oproti iným liečebným možnostiam (napr. splenektómia). Pred začatím liečby je potrebné zvážiť bezpečnosť eltrombopagu pri dlhdobom užívaní. Pediatrická populácia (vo veku 1 až 17 rokov) Bezpečnosť a účinnosť eltrombopagu u pediatrických pacientov sa skúmali v dvoch štúdiách. TRA115450 (PETIT2): Primárnym koncovým bodom bolo udržanie odpovede, definované ako podiel pacientov dostávajúcich eltrombopag, v porovnaní s placebom, dosiahnutie počtu krvných doštičiek ≥ 50 000/µl po dobu najmenej 6 z 8 týždňov (v prípade absencie záchrannej liečby), medzi 5. až 12. týždňom počas dvojito zaslepeného randomizovaného obdobia. Pacientom bola diagnostikovaná chronická ITP po dobu aspoň 1 rok a boli refraktérni alebo relapsujúci aspoň na jednu predchádzajúcu liečbu ITP alebo neschopní pokračovať inou liečbou ITP zo zdravotných dôvodov a mali počet krvných doštičiek < 30 000/µl. Deväťdesiatdva pacientov bolo randomizovaných do troch vekových skupinových vrstiev (2:1) na eltrombopag (n=63) alebo placebo (n = 29). Dávka eltrombopagu mohla byť upravená na základe individuálneho počtu krvných doštičiek. Celkovo významne väčší podiel pacientov s eltrombopagom (40 %), v porovnaní s pacientami s placebom (3 %), dosiahlo primárny koncový bod (pomer pravdepodobnosti: 18,0 [95 % IS: 2,3; 140,9] p < 0,001), ktorý bol podobný vo všetkých troch vekových skupinách (tabuľka 6). Tabuľka 6 Miera pretrvávajúcej odpovede krvných doštičiek podľa vekových skupín u pediatrických pacientov s chronickou ITP Eltrombopag n/N (%) [95 % IS] Placebo n/N (%) [95 % IS] Skupina 1 (12 až 17 rokov) 9/23 (39 %) 1/10 (10 %) [20 %, 61 %] [0 %, 45 %] Skupina 2 (6 až 11 rokov) 11/26 (42 %) 0/13 (0 %) [23 %, 63 %] [N/A] Skupina 3 (1 až 5 rokov) 5/14 (36 %) 0/6 (0 %) [13 %, 65 %] [N/A] Štatisticky menej pacientov s eltrombopagom potrebovalo záchrannú liečbu v priebehu obdobia randomizácie v porovnaní s pacientami s placebom (19 % [12/63] vs. 24 % [7/29], p = 0,032). Na začiatku liečby 71 % pacientov v skupine s eltrombopagom a 69 % v skupine s placebom nehlásilo žiadne krvácanie (1.–4. stupňa WHO). V 12. týždni sa podiel pacientov s eltrombopagom, ktorí nehlásili žiadne krvácanie, znížil na polovicu východiskovej hodnoty (36 %). Pre porovnanie v 12. týždni 55 % pacientov s placebom nehlásilo žiadne krvácanie. Pacienti mali povolené znížiť alebo prerušiť východiskovú liečbu ITP len počas otvorenej fázy štúdie a 53 % (8/15) pacientov bolo schopných znížiť (n = 1) alebo prerušiť (n = 7) východiskovú liečbu ITP, hlavne kortikosteroidy, a to bez potreby záchrannej liečby. TRA108062 (PETIT): Primárnym koncovým bodom bol podiel pacientov dosahujúcich počet krvných doštičiek ≥ 50 000/µl aspoň raz medzi 1. a 6. týždňom randomizovaného obdobia. Pacientom bola diagnostikovaná ITP po dobu aspoň 6 mesiacov a boli refraktérni alebo relapsujúci aspoň na jednu predchádzajúcu liečbu ITP s počtom krvných doštičiek < 30 000/µl (n = 67). Počas obdobia randomizácie v štúdii boli pacienti randomizovaní do troch vekových skupinových vrstiev (2:1) na eltrombopag (n = 45) alebo placebo (n = 22). Dávka eltrombopagu mohla byť upravená na základe individuálneho počtu krvných doštičiek. Celkovo významne väčší podiel pacientov s eltrombopagom (62 %) v porovnaní s pacientami s placebom (32 %) dosiahlo primárny koncový bod (pomer pravdepodobnosti: 4,3 [95 % IS: 1,4; 13,3] p = 0,011). V štúdii PETIT 2 sa pretrvanie odpovede u 50 % pacientov, ktorí na začiatku odpovedali na liečbu, pozorovalo počas 20 z 24 týždňov, v štúdii PETIT počas 15 z 24 týždňov. Štúdie zamerané na trombocytopéniu súvisiacu s chronickou hepatitídou C Účinnosť a bezpečnosť eltrombopagu v liečbe trombocytopénie u pacientov s infekciou HCV boli hodnotené v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách. V štúdii ENABLE 1 sa na antivírusovú liečbu použil peginterferón alfa-2a plus ribavirín a v štúdii ENABLE 2 sa použil peginterferón alfa-2b plus ribavirín. Pacienti nedostávali priamo pôsobiace antivirotiká. Do oboch štúdií boli zaradení pacienti s počtom krvných doštičiek < 75 000/µl a boli stratifikovaní podľa počtu krvných doštičiek (< 50 000/µl a ≥ 50 000/µl až < 75 000/µl), podľa hladiny HCV RNA (< 800 000 IU/ml a ≥ 800 000 IU/ml) pri skríningu a podľa genotypu HCV (genotyp 2/3 a genotyp 1/4/6). Východiskové charakteristiky ochorenia boli v oboch štúdiách podobné a zodpovedali populácii pacientov s HCV a kompenzovanou cirhózou. Väčšina pacientov mala HCV genotyp 1 (64 %) a premosťujúcu fibrózu/cirhózu. Tridsaťjeden percent pacientov podstúpilo predchádzajúcu liečbu HCV, predovšetkým pegylovaným interferónom plus ribavirínom. Medián východiskového počtu krvných doštičiek bol 59 500/µl v oboch liečebných skupinách: 0,8 %, 28 % a 72 % pacientov zaradených do štúdie malo počet krvných doštičiek < 20 000/µl, < 50 000/µl a ≥ 50 000/µl, v uvedenom poradí. Štúdie pozostávali z dvoch fáz - z fázy pred antivírusovou liečbou a z fázy s antivírusovou liečbou. Vo fáze pred antivírusovou liečbou dostávali pacienti otvorenú liečbu eltrombopagom s cieľom zvýšiť počet krvných doštičiek na ≥ 90 000/µl v štúdii ENABLE 1 a na ≥ 100 000/µl v štúdii ENABLE 2. Medián času do dosiahnutia cieľového počtu krvných doštičiek ≥ 90 000/µl (ENABLE 1) alebo ≥ 100 000/µl (ENABLE 2) bol 2 týždne. V oboch štúdiách bola primárnym cieľom účinnosti trvalá virologická odpoveď (SVR), definovaná ako percentuálny podiel pacientov s nedetekovateľnou hladinou HCV-RNA po 24 týždňoch od ukončenia plánovaného obdobia liečby. V oboch štúdiách s pacientmi s HCV sa SVR dosiahla u významne vyššieho podielu pacientov liečených eltrombopagom (n = 201, 21 %) v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo (n = 65, 13 %) (pozri tabuľku 7). Zlepšenie podielu pacientov, ktorí dosiahli SVR, bolo konzistentné naprieč všetkými podskupinami v randomizačných vrstvách (východiskový počet krvných doštičiek (< 50 000 vs. > 50 000), vírusová záťaž (< 800 000 IU/ml vs. ≥ 800 000 IU/ml) a genotyp (2/3 vs. 1/4/6)). Tabuľka 7 Virologická odpoveď u pacientov s HCV v štúdiách ENABLE 1 a ENABLE 2 Súhrnné údaje ENABLE 1 a ENABLE 2 b Pacienti, ktorí dosiahli cieľový počet krvných doštičiek a začaliantivírusovú liečbu c 1 439/1 520 (95 %) 680/715 (95 %) 759/805 (94 %) Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo Celkový počet pacientov zaradených do fázy santivírusovou liečbou n = 956 n = 485 n = 450 n = 232 n = 506 n = 253 % pacientov, ktorí dosiahli virologickú odpoveď Celková SVR d 21 13 23 14 19 13 Genotyp HCV RNA Genotyp 2/3 35 25 35 24 34 25 Genotyp 1/4/6 e 15 8 18 10 13 7 Hladina albumínu f ≤ 35g/l 11 8 > 35g/l 25 16 MELD skóre f ≥ 10 18 10 < 10 23 17 Eltrombopag podávaný v kombinácii s peginterferónom alfa-2a (180 µg jedenkrát týždenne počas 48 týždňov pri genotype 1/4/6; počas 24 týždňov pri genotype 2/3) plus ribavirínom (800 až 1 200 mg perorálne denne, rozdelených do 2 dávok) Eltrombopag podávaný v kombinácii s peginterferónom alfa-2b (1,5 µg/kg jedenkrát týždenne počas 48 týždňov pri genotype 1/4/6; počas 24 týždňov pri genotype 2/3) plus ribavirínom (800 až 1 400 mg perorálne, rozdelených do 2 dávok) Cieľový počet krvných doštičiek bol ≥90 000/µl v ENABLE 1 a ≥100 000/µl v ENABLE 2. V štúdii ENABLE 1 bolo 682 pacientov randomizovaných do fázy s antivírusovou liečbou; ale pacienti odvolali súhlas s účasťou na štúdii predtým, ako začali dostávať antivírusovú liečbu. p hodnota <0,05 pre eltrombopag oproti placebu 64 % pacientov, ktoré sa zúčastnili na ENABLE 1 a ENABLE 2, mali genotyp 1 Post-hoc analýzy Ďalšie sekundárne zistenia zo štúdií zahŕňali nasledujúce: k predčasnému ukončeniu antivírusovej liečby došlo u významne menšieho počtu pacientov liečených eltrombopagom v porovnaní s placebom (45 % vs. 60 %, p = < 0,0001). Zníženie dávky antivirotika nebolo potrebné u väčšieho podielu pacientov liečených eltrombopagom v porovnaní s placebom (45 % vs. 27 %). Liečba eltrombopagom oddialila zníženie dávky peginterferónu a znížila počet znížení dávky peginterferónu.