Prialt 100 mikrogramov/ml Infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Analgetiká, iné analgetiká a antipyretiká, ATC kód: N02BG08 Mechanizmus účinku Zikonotid je syntetický analóg ω-konopeptidu, MVIIA, ktorý sa nachádza v jede morského slimáka Conus magus. Je to blokátor vápnikového kanálu typu N (BVKN). VKN regulujú uvoľňovanie neurotransmiterov v špecifických populáciách neurónov zodpovedných za spracovanie bolesti v mieche. Pri väzbe týchto neurónových VKN inhibuje zikonotid napäťovo závislý tok vápnika do primárnych nociceptívnych prívodných dráh končiacich v povrchových vrstvách zadného rohu miechy. Toto následne inhibuje uvoľňovanie neurotransmiterov (vrátane substancie P) a tým aj signalizáciu bolesti v mieche. Farmakodynamické účinky Aj keď sa štatisticky významný vzťah a zodpovedajúca korelácia medzi expozíciou (AUC, C max ) v cerebrospinálnej tekutine (CSF) a mierou klinickej odpovede pozorovali 1 hodinu po IT podaní, doteraz nebola identifikovaná dobre definovaná súvislosť medzi dávkou, koncentráciou a odpoveďou. Veľa pacientov, ktorí reagovali na liečbu, dosiahli maximu blízku analgéziu niekoľko hodín po podaní príslušnej dávky. Avšak nástup maximálnych účinkov môže byť u niektorých pacientov oneskorený. Berúc do úvahy nástup analgézie a nežiaducich reakcií pri podobných dávkach, odporúčané minimálne rozpätie medzi prírastkami dávok je 24 hodín, odporúčaný interval je z bezpečnostných dôvodov je 48 hodín alebo viac. Ak je to potrebné, na zvládnutie nežiaducich reakcií možno dávku znížiť o akékoľvek množstvo (vrátane zastavenia infúzie). Nežiaduce účinky ovplyvňujúce nervový systém, obzvlášť závraty, nauzea a neobvyklá chôdza, sa javia byť v korelácii s expozíciou v CST, aj keď konečná súvislosť nebola stanovená. Nízka expozícia v plazme sa počas IT infúzie objavila kvôli nízkym odporúčaným IT infúznym rýchlostiam a relatívne rýchlemu plazmatickému klírensu (pozri časť 5.2 ). Preto by farmakologické účinky súvisiace so systémovou expozíciou mali byť minimálne. V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach bola stredná dávka pre dosiahnutie odpovede približne 6,0 μg/deň a približne 75 % pacientov reagujúcich na liečbu potrebovalo ≤ 9,6 μg/deň. Na obmedzenie výskytu závažných nežiaducich reakcií však správy z klinickej praxe uvádzajú, že pacienti reagujúci na liečbu môžu vyžadovať menšiu dennú dávku približne 3,0 – 4,5 µg/deň alebo nižšiu. Na obmedzenie výskytu vážnych nežiaducich reakcií sa odporúča nízka počiatočná dávka a pomalý titračný interval, vždy s prihliadaním na úzke liečebné okno. Odporúča sa maximálna dávka 21,6 μg/deň. V klinických skúškach sa však pozorovalo, že pacienti, ktorí tolerujú dávky 21,6 μg/deň po pomalej titrácii počas 3 až 4 týždňov, obvykle tolerujú vyššie dávky až do 48,0 μg/deň. Neexistujú dôkazy o tom, že sa u pacientov na zikonotid vyvíja tolerancia. Avšak vzhľadom na obmedzené údaje nemožno vývoj tolerancie vylúčiť. Testovanie priechodnosti intratekálneho katétra sa musí zvážiť, ak požadovaná dávka zikonotidu postupne narastá a nedochádza k prínosu alebo zvýšeniu nežiaducich reakcií. V obmedzenom počte štúdií dostupných v literatúre sa preskúmali alternatívne dávkovacie režimy vrátane začiatku podávania zikonotidu v nižších dávkach a podávania vo forme bolusov. Štúdie s podávaním vo forme bolusu naznačujú, že podávanie bolusových dávok môže byť prospešné pri identifikácii pacientov, ktorí môžu mať prospech z dlhodobého podávania zikonotidu, podávanie bolusu však môže viesť k viacerým nežiaducim reakciám ako podávanie plynulou infúziou. Tieto štúdie naznačujú, že takéto alternatívne metódy podávania zikonotidu sú možné, ale z dôvodu obmedzeného počtu pacientov sú tieto výsledky nepresvedčivé a v súčasnosti nie sú dostupné dostatočné dôkazy na to, aby sa vyvodili definitívne odporúčania pre takéto alternatívne dávkovacie režimy. Klinická účinnosť a bezpečnosť So zikonotidom boli vykonané tri placebom kontrolované klinické skúšky. Dve krátkodobé štúdie 95-001 (malígna bolesť) a 96-002 (nemalígna bolesť) s 366 pacientmi ukázali účinnosť IT zikonotidu v liečbe ťažkej chronickej bolesti s použitím percentuálnej zmeny na Vizuálnej analógovej mierke intenzity bolesti (VAMIB) ako hlavného kritéria účinnosti. Tieto štúdie boli krátkodobé, 5 a 6 dní a bolo pri nich použité rýchlejšie narastanie dávok a vyššie dávky ako je odporučené v časti 4.2. Výsledky účinnosti zo štúdie 95-001 (zhubná bolesť a nezhubná bolesť, Staats a kol., 2004) Zaradenie do počiatočnej liečby Parameter Zikonotid (n = 71) Placebo (n = 40) p-hodnota Priemerná hodnota VAMIB na základnej línii v mm (SD) 74,1 (± 13,82) 77,9 (± 13,60) _ Priemerná hodnota VAMIBna konci počiatočnej titrácie vmm (SD) 35,7 (± 33,27) 61,0 (± 22,91) _ Zlepšenie VAMIB v % na konci počiatočnej titrácie(SD) 51,4 (± 43,63) 18,1 (± 28,28) < 0,001 Reagujúci pacienti a n (%) 34 (47,9%) 7 (17,5%) 0,001 Počiatočná dávka zikonotidu 9,6 µg/d (0,4 µg/h) Frekvencia titrácie každých 12 h Zmenená b počiatočná dávka 2,4 µg/d (0,1 µg/h) alebomenej Zmenená frekvencia titrácie b každých 24 h domaximálnej dávky alebo analgézie Dávka na konci titrácie(μg/hod)Priemer MediánRozpätie 0,910,600,074 - 9,36 a Reagujúci pacienti boli definovaní ako pacienti, ktorí 1) zaznamenali ≥ 30% pokles v hodnotách VAMIB v porovnaní so základnou líniou; 2) súbežne užívali stabilné alebo znížené dávky opioidných analgetík; a 3) ak dostávali opiáty, typ opiátu z doby pred podaním infúzie sa nezmenil. b Zmeny a doplnenia protokolu s cieľom zlepšiť toleranciu boli potrebné po tom, ako sa vyskytol vysoký počet neurologických nežiaducich účinkov a vysoká miera prerušenia liečby. Nežiaduce účinky boli reverzibilné a ich výskyt sa znižoval so znižovaním počiatočnej dávky a znižovaním frekvencie titrácie. Krátke trvanie štúdie: päť dní SD – smerodajná odchýlka. Výsledky účinnosti zo štúdie 96-002 (nezhubná bolesť, Wallace a kol., 2006) Zaradenie do počiatočnej liečby Parameter Zikonotid (n = 169) b Placebo (n = 86) p-hodnota Priemerná hodnota VAMIB na základnej línii v mm (SD) 80,1 (± 15,10) 76,9 (± 14,58) _ Priemerná hodnota VAMIBna konci počiatočnej titrácie vmm (SD) 54,4 (± 29,30) 71,9 (± 30,93) _ Zlepšenie VAMIB v % na konci počiatočnej titrácie(SD) 31,2 (± 38,69) 6,0 (± 42,84) < 0,001 Reagujúci pacienti a n (%) 57 (33,7%) 11 (12,8%) < 0,001 Počiatočná dávka zikonotidu 9,6 µg/d (0,4 µg/h) Frekvencia titrácie každých 24 h doanalgézie, maximálnej dávky alebo AE Čas titrácie (h) a dávka (µg/h) 0 – 24 0,424 – 48 0,948 – 72 1,872 – 96 3,496 – 120 5,3120 – 144 7,0 Revidovaná c počiatočnádávka 2,4 µg/d (0,1 µg/h) Revidovaná c frekvencia titráciec každých 24 h domaximálnej dávky alebo analgézie Revidovaný c čas titrácie (h) adávka (µg/h) 0 – 24 0,124 – 48 0,248 – 72 0,372 – 96 0,696 – 120 1,2120 – 144 2,4 Dávka na konci titrácie (µg/hod)Priemer MediánRozpätie 1,020,500,019 - 9,60 a Reagujúci pacienti boli definovaní ako pacienti, ktorí 1) zaznamenali ≥ 30% pokles v hodnotách VAMIB v porovnaní so základnou líniou; 2) súbežne užívali stabilné alebo znížené dávky opioidných analgetík; a 3) ak dostávali opiáty, typ opiátu z doby pred podaním infúzie sa nezmenil. b 164 pacientov poskytlo na konci titrácie hodnoty VAMIB. c Z dôvodu výskytu nežiaducich účinkov pri vysokých dávkach boli potrebné zmeny a doplnenia protokolu pre lepšiu znášanlivosť. Trvanie štúdie: šesť dní, s ďalšou 5-dňovou udržiavacou liečbou u pacientov s odpoveďou na zikonotid SD – smerodajná odchýlka. Etiológie bolesti v štúdiách 95-001 (malígna bolesť) a 96-002 (nemalígna bolesť) sa líšili a zahŕňali bolesť v kostiach (n = 38) prevažne spôsobenú metastázami do kostí (n = 34), myelopatiu (n = 38), z ktorých polovica mala poškodenú miechu s paralýzou (n = 19), neuropatiu (n = 79), radikulopatiu (n = 24), bolesť chrbtice (n = 91) prevažne spôsobenú operáciou chrbtice (n = 82) a iné etiológie (n=82). Niektorí pacienti mali viac príčin bolesti. Účinnosť IT zikonotidu bola zjavná vo všetkých skupinách. Štúdia 301 (n = 220) trvala dlhšie (21 dní), zahŕňala opatrnejšiu titráciu a nižšie dávky IT zikonotidu a zúčastnila sa na nej najťažšie liečiteľná populácia pacientov študovaných v troch štúdiách. U všetkých pacientov v štúdii 301 IT liečba v kombináciách s analgetikami zlyhala a ich lekári považovali 97% pacientov za ťažko liečiteľných súčasne dostupnými postupmi. Väčšina trpela bolesťou chrbtice (n=134), obzvlášť po neúspešnej operácii chrbtice (n = 110); menšia časť trpela neuropatiou (n = 36). Len päť pacientov malo malígnu bolesť. Primárnym koncovým ukazovateľom bola percentuálna zmena v mierke VAMIB. Účinnosť IT zikonotidu v štúdii 301 bola nižšia ako v predchádzajúcich dvoch krátkodobých štúdiách. Frekvencia a závažnosť nežiaducich reakcií bola tiež nižšia, najmä v dôsledku nižšej počiatočnej dávky 2,4 µg/d (0,1 µg/h). Titrácia bola povolená po minimálne 24 hodinách a zvyšovanie dávky bolo obmedzené na 1,2-2,4 µg/d. Výsledky účinnosti zo štúdie 301 (refraktérna bolesť, Rauck a kol., 2006) Zaradenie do počiatočnej liečby Parameter Zikonotid (n = 112) Placebo (n = 108) p-hodnota Priemerná hodnota VAMIB nazákladnej línii v mm (SD) 80,7 (± 14,98) 80,7 (± 14,91) - Priemerná hodnota VAMIB nakonci počiatočnej titrácie v mm(SD) 67,9 (± 22,89) 74,1 (± 21,28) _ Zlepšenie VAMIB v % na koncipočiatočnej titrácie (SD) 14,7 (± 27,71) 7,2 (± 24,98) 0,0360 Reagujúci pacienti a n (%) 18 (16,1%) 13 (12,0%) 0,390 Počiatočná dávka zikonotidu 2,4 µg/d (0,1 µg/h) Frekvencia titrácie minimálne 24 h Titračná dávka Obmedzené na 1,2 – 2,4 µg/d(0,05 – 0,10 µg/h) Dávka na konci titrácie (µg/hod)PriemerMedián Rozpätie 0,290,250,0 - 0,80 a Reagujúci pacienti boli definovaní ako tí, ktorí zaznamenali ≥ 30% pokles v hodnotách VAMIB v porovnaní so základnou líniou Trvanie štúdie: 21 dní SD-smerodajná odchýlka Skúsenosti po uvedení na trh Od schválenia lieku na trhu boli publikované reálne údaje o dlhodobej liečbe bolesti monoterapiou zikonotidom u < 100 pacientov. U pacientov, ktorí reagovali na úvodné skúšanie (približne 50 % pacientov), viedlo bezpečné a účinné využitie zikonotidu s nízkou začiatočnou dávkou, nízkou titračnou dávkou a menej častými titračnými intervalmi k úľave od bolesti s lepším bezpečnostným profilom a v porovnaní s vysokou začiatočnou dávkou a rýchlou titráciou. Kombinačné štúdie s IT morfínom Klinické štúdie 201 a 202 naznačujú, že kombinácia IT zikonotidu a IT morfínu môže efektívne zmierniť bolesť a znížiť používanie systémových opiátov počas nepretržitého časového obdobia u pacientov, ktorých bolesť nebola adekvátne kontrolovaná maximálnou tolerovanou dávkou samotného IT zikonotidu (stredná hodnota 8,7 μg/deň, priemer 25,7 μg/deň – štúdia 201) alebo IT morfínu (štúdia 202). Pri pridávaní IT zikonotidu k stabilným dávkam IT morfínu ako aj pri začatí monoterapie IT zikonotidom, sa môžu vyskytnúť psychotické nežiaduce reakcie (napr. halucinácie, paranoidné reakcie). Zvýšený výskyt nežiaducich reakcií môže viesť k prerušeniu liečby (pozri časť 4.5 ).