VYDURA 75 mg Perorálny lyofilizát

Farmakoterapeutická skupina: Analgetiká, antagonisty peptidu súvisiaceho s génom kalcitonínu, ATC kód: N02CD06 Mechanizmus účinku Rimegepant sa selektívne, s vysokou afinitou viaže na ľudský receptor pre peptid súvisiaci s génom kalcitonínu (gene-related peptide antagonists, CGRP) a antagonizuje funkciu receptora CGRP. Vzťah medzi farmakodynamickou aktivitou a mechanizmom (mechanizmami), ktorým rimegepant vyvoláva svoje klinické účinky, nie je známy. Klinická účinnosť: akútna liečba Účinnosť VYDURY na akútnu liečbu migrény s aurou a bez aury u dospelých sa skúmala v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných skúšaniach (štúdie 1-3).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Pacienti boli poučení, aby liečbu použili v prípade migrény so strednou až silnou intenzitou bolesti hlavy. Záchranné lieky (t. j. NSA, paracetamol a/alebo antiemetikum) boli povolené 2 hodiny po začatí liečby. Iné formy záchranných liekov, ako sú triptány, neboli v priebehu 48 hodín od začatia liečby povolené. Na začiatku liečby užívalo preventívne lieky na migrénu približne 14 % pacientov. Žiaden z pacientov v štúdii 1 neužíval súbežne preventívne lieky, ktoré pôsobia na dráhu peptidov súvisiacich s génom kalcitonínu. Primárne analýzy účinnosti sa vykonali u pacientov, ktorí sa liečili s migrénou so stredne silnou až silnou bolesťou. Ústup bolesti bol definovaný ako zmiernenie stredne silnej alebo silnej bolesti hlavy na žiadnu bolesť hlavy a ústup najobťažujúcejšieho príznaku (most bothersome symptom, MBS) bol definovaný ako neprítomnosť MBS stanoveného samotným pacientom (t. j. fotofóbie, fonofóbie alebo nauzey). Medzi pacientmi, ktorí si MBS stanovili, bola najčastejšie vybraným symptómom fotofóbia (54 %), nasledovaná nauzeou (28 %) a fonofóbiou (15 %). V štúdii 1 bolo percento pacientov, ktorí dosiahli ústup bolesti hlavy a MBS za 2 hodiny po podaní jednej dávky, štatisticky významne vyššie u pacientov, ktorí užívali VYDURU v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali placebo (tabuľka 2). Navyše boli u lieku VYDURA preukázané štatisticky významné účinky v porovnaní s placebom pri ďalších koncových ukazovateľoch ako úľava od bolesti za 2 hodiny, pretrvávajúci ústup bolesti počas 2 až 48 hodín, použitie záchrannej medikácie v priebehu 24 hodín a schopnosť normálne fungovať po 2 hodinách po podaní dávky. Úľava od bolesti bola definovaná ako zníženie migrenóznej bolesti zo stredne silnej alebo silnej na miernu alebo žiadnu bolesť. Pivotné, dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie 2 a 3 pri jednorazovom záchvate sa uskutočnili u pacientov s migrénou, ktorým bola podaná jedna bioekvivalentná dávka 75 mg rimegepantu. Tabuľka 2: Koncové ukazovatele účinnosti týkajúce sa migrény v štúdiách akútnej liečby Štúdia 1 Štúdia 2 Štúdia 3 VYDURA75 mg Placebo Rimegepant 75 mg Placebo Rimegepant 75 mg Placebo Bez bolesti za 2 hodiny n/N* 142/669 74/682 105/537 64/535 104/543 77/541 % respondérov 21,2 10,9 19,6 12,0 19,2 14,2 Rozdiel v porovnaní s placebom (%) 10,3 7,6 4,9 p-hodnota <0,0001 a 0,0006 a 0,0298 a Bez MBS za 2 hodiny n/N* 235/669 183/682 202/537 135/535 199/543 150/541 % respondérov 35,1 26,8 37,6 25,2 36,6 27,7 Rozdiel v porovnaní s placebom (%) 8,3 12,4 8,9 p-hodnota 0,0009 a <0,0001 a 0,0016 a Úľava od bolesti za 2 hodiny n/N* 397/669 295/682 312/537 229/535 304/543 247/541 % respondérov 59,3 43,3 58,1 42,8 56,0 45,7 Rozdiel v porovnaní s placebom (%) 16,1 15,3 10,3 p-hodnota <0,0001 a <0,0001 a 0,0006 a Trvalý ústup bolesti počas 2 až 48 hodín n/N* 90/669 37/682 53/537 32/535 63/543 39/541 % respondérov 13,5 5,4 9,9 6,0 11,6 7,2 Rozdiel v porovnaní s placebom (%) 8,0 3,9 4,4 p-hodnota <0,0001 a 0,0181 b 0,0130 b *n=počet respondérov/N= počet pacientov v danej liečebnej skupine a Signifikantná p-hodnota v hierarchickom testovaní b Nominálna p- hodnota v hierarchickom testovaní MBS: najobťažujúcejší príznak Na obrázku 1 je znázornené percento pacientov v štúdii 1 s ústupom migrenóznej bolesti do 2 hodín po liečbe. VYDURA 75 mg Placebo Obrázok 1: Percento pacientov v štúdii 1 s ústupom bolesti do 2 hodín Percento dosiahnutia ústupu bolesti 0 hodín 0,5 hodiny 1,0 hodina 1,5 hodiny 2,0 hodiny Čas v hodinách od podania dávky Na obrázku 2 je znázornené percento pacientov v štúdii 1 s ústupom MBS do 2 hodín. VYDURA 75 mg Placebo Percento dosiahnutia ústupu MBS Obrázok 2: Percento pacientov v štúdii 1 s ústupom MBS do 2 hodín 0 hodín 0,5 hodiny 1,0 hodina 1,5 hodiny 2,0 hodiny Čas v hodinách od podania dávky Za 2 hodiny po podaní VYDURY 75 mg sa výskyt fotofóbie a fonofóbie v porovnaní s placebom vo všetkých 3 štúdiách znížil. Klinická účinnosť: profylaxia Účinnosť rimegepantu sa hodnotila ako profylaktická liečba migrény v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (štúdia 4). Štúdia 4 zahŕňala dospelých mužov a ženy s minimálne jednoročnou anamnézou migrény (s aurou alebo bez nej). Pacienti mali v anamnéze 4 až 18 záchvatov migrény so strednou až silnou intenzitou bolesti počas 4 týždňov v priebehu 12 týždňov pred skríningovou návštevou. V priebehu 28-dňového pozorovacieho obdobia pred randomizáciou do štúdie mali pacienti v priemere 10,9 dňa s bolesťou hlavy, čo zahŕňalo v priemere 10,2 dňa s migrénou. V štúdii boli pacienti randomizovaní na užívanie rimegepantu 75 mg (N=373) alebo placeba (N=374) počas 12 týždňov. Pacienti boli poučení, aby užívali randomizovanú liečbu raz za dva dni počas 12-týždňového obdobia liečby. Pacienti mohli podľa potreby používať aj inú akútnu liečbu migrény (napr. triptány, NSA, paracetamol, antiemetiká). Preventívne lieky na migrénu užívalo na začiatku liečby približne 22 % pacientov. Pacienti mohli pokračovať v otvorenej predĺženej štúdii počas ďalších 12 mesiacov. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v štúdii 4 bola zmena priemerného počtu dní s migrénou za mesiac (monthly migraine days, MMD) oproti východiskovej hodnote v priebehu 9. až 12. týždňa dvojito zaslepenej fázy liečby. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali dosiahnutie ≥ 50 % zníženie mesačného počtu dní so stredne ťažkou alebo ťažkou migrénou oproti východiskovej hodnote. Pri používaní rimegepantu 75 mg v dávke raz za dva dni sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie kľúčových koncových ukazovateľov účinnosti v porovnaní s placebom, ako je zhrnuté v tabuľke 3 a graficky znázornené na obrázku 3. Tabuľka 3: Kľúčové koncové ukazovatele účinnosti v štúdii 4 Rimegepant 75 mg raz za dvadni Placebo raz za dva dni Počet dní s migrénou za mesiac (MMD) v priebehu 9. až 12. týždňa N=348 N=347 Zmena oproti východiskovej hodnote -4,3 -3,5 Rozdiel v porovnaní s placebom -0,8 p-hodnota 0,010 a ≥ 50 % zníženie MMD so stredne ťažkou alebo ťažkou migrénou v priebehu 9. až 12. týždňa N=348 N=347 % respondérov 49,1 41,5 Rozdiel v porovnaní s placebom 7,6 p-hodnota 0,044 a a Významná p-hodnota pri hierarchickom testovaní Obrázok 3: Zmena oproti východiskovému stavu v počte dní s migrénou za mesiac v štúdii 4 Placebo (N=347) Rimegepant (N=348) Zmena oproti východiskovému stavu v počte dní s migrénou za mesiac Východiskový stav 1. mesiac 2. mesiac 3. mesiac N s údajmi Placebo 347 346 329 313 Rimegepant 75 mg 348 348 332 314 Dlhodobá účinnosť Pacienti, ktorí sa zúčastnili štúdie 4, mohli pokračovať v otvorenej predĺženej štúdii počas ďalších 12 mesiacov. V otvorenom predĺžení štúdie, v ktorom pacienti užívali rimegepant 75 mg raz za dva dni plus podľa potreby v dňoch bez plánovaného podania dávky, sa účinnosť udržala až 1 rok (obrázok 4). Podiel pozostávajúci z 203 pacientov priradených na užívanie rimegepantu ukončilo celkové 16-mesačné obdobie liečby. U týchto pacientov bolo celkové priemerné zníženie počtu MMD od začiatku štúdie, spriemerované na 16-mesačnú liečbu, 6,2 dňa. DBT 1. až 3. mesiac OL Rimegepant 75 mg 4.-až 16. mesiac Zmena oproti východiskovému stavu v počte dní s migrénou za mesiac Obrázok 4: Longitudinálny graf zmeny priemerného počtu dní s migrénou za mesiac (MMD) v čase od začiatku pozorovacieho obdobia cez obdobie dvojito zaslepenej liečby (DBT) (1. až 3. mesiac) a počas otvorenej liečby (OL) rimegepantom (4. až 16. mesiac)) Východiskový stav N s údajmi 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Mesiac Rimegepant 75 mg 348 348 332 314 276 276 265 252 253 248 239 236 225 218 213 209 20 3 Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s VYDUROU vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri profylaktickej liečbe migrény (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s VYDUROU v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri akútnej liečbe migrény (informácie o použití v pediatrickej populácii sú uvedené časť 4.2).