INTELENCE 100 mg tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, ATC kód: J05AG04. Mechanizmus účinku Etravirín je NNRTI vírusu ľudskej imunodeficiencie typu 1 (HIV-1).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Priamo sa viaže na reverznú transkriptázu (RT) a blokuje aktivitu DNA polymerázy závislej od RNA a DNA tým, že spôsobuje disrupciu katalytického miesta enzýmu. Antivírusová aktivita in vitro Etravirín vykazuje aktivitu proti divokému typu HIV-1 v líniách T-buniek a primárnych bunkách so strednými hodnotami EC50 v rozmedzí 0,9 až 5,5 nM. Etravirín potvrdzuje svoju aktivitu voči skupine M vírusu HIV-1 (podtypy A, B, C, D, E, F a G) a voči skupine O vírusu HIV-1 na primárnych izolátoch s hodnotami EC50 v rozmedzí od 0,3 do 1,7 nM a od 11,5 do 21,7 nM v danom poradí. Aj keď etravirín vykazuje in vitro aktivitu proti divokému typu vírusu HIV-2 so strednými hodnotami EC50 v rozmedzí 5,7 až 7,2 µM, liečba infekcie HIV-2 etravirínom sa neodporúča v prípade nedostatku klinických údajov. Etravirín si zachováva aktivitu voči vírusovým kmeňom HIV-1 rezistentným na nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy a/alebo inhibítory proteáz. Okrem toho vykazuje etravirín násobnú zmenu (fold change, FC) v EC50 ≤ 3 proti 60 % zo 6 171 klinických izolátov rezistentných na NNRTI. Rezistencia Účinnosť etravirínu vo vzťahu k rezistencii NNRTI na začiatku liečby sa analyzovala hlavne s etravirínom podávaným v kombinácii s darunovirom/ritonavirom (DUET-1 a DUET-2). Posilnené inhibítory proteáz, ako darunavir/ritonavir, preukazujú vyššiu bariéru voči rezistencii v porovnaní s inými triedami antiretrovírusových liekov. Hraničná hodnota pre zníženú účinnosť s etravirínom (> 2 mutácie súvisiace s etravirínom na začiatku liečby, pozri časť venovanú klinickým výsledkom) sa vyskytne, keď sa etravirín podáva v kombinácii s posilneným proteázovým inhibítorom. Táto hraničná hodnota sa môže znížiť pri antiretrovírusovej liečbe nezahŕňajúcej kombináciu s posilneným inhibítorom proteáz. V klinických skúšaniach DUET-1 a DUET-2 v III. fáze sa vyvinuli mutácie najčastejšie u pacientov, ktorí virologicky zlyhali pri liečebnom režime obsahujúcom etravirín: V108I, V179F, V179I, Y181C a Y181I − zvyčajne sa objavili na pozadí iných mnohonásobných mutácií spojených s rezistenciou na NNRTI (resistance-associated mutations, RAMs). Vo všetkých ostatných skúšaniach vykonaných s etravirínom u pacientov s infekciou HIV-1 sa najčastejšie vyskytli tieto mutácie: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C a H221Y. Skrížená rezistencia Neodporúča sa liečiť efavirenzom a/alebo nevirapinom tých pacientov, ktorí virologicky zlyhali pri liečebnom režime s etravirínom. Klinické účinnosť a bezpečnosť Dospelí pacienti s predchádzajúcou liečbou Pivotné štúdie Dôkaz účinnosti etravirínu vychádza z údajov dvoch klinických skúšaní DUET-1 a DUET-2 v III. fáze zhromaždených v priebehu 48 týždňov. Tieto skúšania boli identické svojím usporiadaním a podobná účinnosť etravirínu sa pozorovala v každej z nich. Nižšie uvedené výsledky sú zlúčené údaje z týchto dvoch štúdií. Charakteristika klinického skúšania Usporiadanie: randomizovaná (1:1), dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná. Liečba: Etravirín vs. placebo, ako doplnok k základnému režimu (background regimen, BR) vrátane darunaviru/ritonaviru (DRV/rtv), N(t)RTI podľa výberu skúšajúceho a voliteľný enfuvirtid (ENF). Hlavné kritériá pre zaradenie do štúdie: HIV-1 plazmatická vírusová záťaž > 5 000 HIV-1 RNA kópií/ml pri skríningu 1 alebo viac mutácií spojených s rezistenciou na NNRTI (RAMs) pri skríningu alebo z predchádzajúcej analýzy genotypu (t. j. „archived resistance“) 3 alebo viac primárnych mutácií PI pri skríningu na stabilnom antiretrovírusovom režime najmenej 8 týždňov. Stratifikácia: Randomizácia bola stratifikovaná plánovaným použitím ENF v BR, predchádzajúcim použitím darunaviru a skríningovou vírusovou záťažou. Virologická odpoveď bola definovaná ako dosiahnutie potvrdenej nedetegovateľnej vírusovej záťaže (< 50 HIV-1 RNA kópií/ml). Súhrn výsledkov účinnosti Tabuľka 4: Zlúčené údaje z klinických skúšaní DUET-1 a DUET-2 po 48 týždňoch Etravirín + BR N = 599 Placebo + BR N = 604 Rozdiel medzi liečbami (95 % CI) Východiskové charakteristiky Priemerná plazma HIV-1 RNA 4,8 log10 kópií/ml 4,8 log10 kópií/ml Medián počtu buniek CD4 99 x 10 6 buniek/l 109 x 10 6 buniek/l Výsledky Potvrdená nedetegovateľná vírusová záťaž (< 50 HIV-1 RNA kópií/ml) a n (%) Spolu 363 (60,6 %) 240 (39,7 %) 20,9 %(15,3 %; 26,4 %) d de novo ENF 109 (71,2 %) 93 (58,5 %) 12,8 %(2,3 %; 23,2 %) f Nie de novo ENF 254 (57,0 %) 147 (33,0 %) 23,9 %(17,6 %; 30,3 %) f < 400 HIV-1 RNA kópií/ml a n (%) 428 (71,5 %) 286 (47,4 %) 24,1 %(18,7 %; 29,5 %) d HIV-1 RNA log10 priemerná zmena oproti východiskovejhodnote (log10 kópií/ml) b -2,25 -1,49 -0,6(-0,8; -0,5) c priemerná zmena počtu buniek CD4 oproti východiskovejhodnote (x 10 6 /l) b +98,2 +72,9 24,4(10,4; 38,5) c Akékoľvek ochorenie definujúce AIDS a/alebo smrť n (%) 35 (5,8 %) 59 (9,8 %) -3,9 %(-6,9 %; -0,9 %) e a Imputácie podľa algoritmu TLOVR (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response, čas do straty virologickej odpovede). b Pacienti, ktorí neukončili liečbu, sa počítajú ako zlyhanie (non-completer = failure, imputácia NC = F). c Rozdiel medzi liečbami je vypočítaný z priemerov najmenších štvorcov na základe modelu ANCOVA, vrátane stratifikačných faktorov. P-hodnota < 0,0001 pre priemerný pokles HIV-1 RNA; P-hodnota = 0,0006 pre priemernú zmenu počtu buniek CD4. d Interval spoľahlivosti blízky pozorovanému rozdielu frekvencií odpovedí; P-hodnota < 0,0001 založená na modeli logistickej regresie, vrátane stratifikačných faktorov. e Interval spoľahlivosti blízky pozorovanému rozdielu frekvencií odpovedí; P-hodnota = 0,0408. f Interval spoľahlivosti blízky pozorovanému rozdielu frekvencií odpovedí; P-hodnota založená na kontrole testom CMH pre stratifikačné faktory = 0,0199 pre de novo, a < 0,0001 pre nie de novo. Keďže dochádzalo k významnému interakčnému účinku medzi liečbou a ENF, primárna analýza sa vykonala pre 2 strata (vrstvy) ENF (pacienti opakovane dostávajúci alebo nedostávajúci ENF verzus pacienti dostávajúci ENF de novo). Zlúčené údaje z klinických štúdií DUET-1 a DUET-2 po 48 týždňoch preukázali superioritu skupiny s etravirínom nad skupinou s placebom nezávisle od toho, či sa ENF používal de novo (p = 0,0199) alebo nie (p < 0,0001). Výsledky tejto analýzy (údaje po 48 týždňoch) podľa vrstiev ENF sú uvedené v tabuľke 4. Výrazne menej pacientov v skupine s etravirínom dosiahlo klinický endpoint (ochorenie definované ochorením AIDS a/alebo úmrtie) v porovnaní so skupinou s placebom (p = 0,0408). Analýza virologickej odpovede podskupiny (definovaná ako vírusová záťaž < 50 HIV-1 RNA kópií/ml) v 48. týždni podľa východiskovej vírusovej záťaže a východiskového počtu buniek CD4 (spoločné údaje zo skúšania DUET) je zdokumentovaná v tabuľke 5. Tabuľka 5: Zlúčené údaje z klinických skúšaní DUET-1 a DUET-2 Podskupiny Pomer jedincov s HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni Etravirín + BR N = 599 Placebo + BR N = 604 Východisková hodnota hladiny HIV- 1 RNA < 30 000 kópií/ml 75,8 % 55,7 % ≥ 30 000 a < 100 000 kópií/ml 61,2 % 38,5 % ≥ 100 000 kópií/ml 49,1 % 28,1 % Východiskový počet buniek CD4 (x 10 6 /l) < 50 45,1 % 21,5 % ≥ 50 a < 200 65,4 % 47,6 % ≥ 200 a < 350 73,9 % 52,0 % ≥ 350 72,4 % 50,8 % Poznámka: Imputácie podľa algoritmu TLOVR (TLOVR = čas do straty virologickej odpovede). Východiskový genotyp alebo fenotyp a virologický výsledok analýz V klinických skúšaniach DUET-1 a DUET-2 bola prítomnosť na začiatku liečby troch alebo viacerých z nasledujúcich mutácií: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A a G190S (etravirín RAM) spojená so znížením virologickej odpovede na etravirín (pozri tabuľku 6). Tieto jednotlivé mutácie sa vyskytli v prítomnosti iných NNRTI RAM (mutácií spojených s rezistenciou na NNRTI). V179F sa nevyskytol bez prítomnosti Y181C ani raz. Závery týkajúce sa relevantnosti jednotlivých mutácií alebo mutačných vzorov podliehajú zmenám vďaka dopĺňaným údajom, a preto sa odporúča zakaždým vziať do úvahy súčasné interpretačné systémy pri analýze výsledkov testov na rezistenciu. Tabuľka 6: Pomer jedincov s hladinou < 50 HIV-1 RNA kópií/ml v 48. týždni k východiskovému počtu etravirín RAM pri vyradenej populácii s nevírusovým zlyhaním v zlúčených údajoch skúšaní DUET-1 a DUET-2 Počet východiskových etravirín RAM* Skupiny s etravirínom N = 549 opakovane používaný/nepoužívaný ENF de novo ENF Celý rozsah 63,3 % (254/401) 78,4 % (109/139) 0 74,1 % (117/158) 91,3 % (42/46) 1 61,3 % (73/119) 80,4 % (41/51) 2 64,1 % (41/64) 66,7 % (18/27) ≥ 3 38,3 % (23/60) 53,3 % (8/15) Skupiny s placebom N = 569 Celý rozsah 37,1 % (147/396) 64,1 % (93/145) * Etravirín RAM = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S Poznámka: Všetci pacienti v klinických skúšaniach DUET dostávali základný režim pozostávajúci z darunaviru/rtv, NRTI podľa výberu skúšajúceho a voliteľný enfuvirtid. Prítomnosť samotnej mutácie K103N, ktorá bola najčastejšia mutácia NNRTI v skúšaniach DUET-1 a DUET-2 na začiatku liečby, nebola identifikovaná ako mutácia spojená s rezistenciou na etravirín. Okrem toho, prítomnosť tejto samotnej mutácie neovplyvnila odpoveď v skupine s etravirínom. Ďalšie údaje sú potrebné na vyvodenie vplyvu K103N, v prípade, ak táto mutácia súvisí s ďalšími NNRTI mutáciami. Údaje zo skúšaní DUET naznačujú, že východisková násobná zmena (fold change, FC) pri EC50 voči etravirínu bola predikčným faktorom virologického výsledku, s postupne slabnúcou odpoveďou pozorovanou nad hodnotou FC 3 a FC 13. Podskupiny FC tvoria vybrané populácie pacientov v skúšaniach DUET-1 a DUET-2 a nie sú chápané ako reprezentatívne konečné hraničné hodnoty klinickej citlivosti na etravirín. Prieskum a priame porovnanie liečby inhibítorom proteáz u pacientov predtým neliečených inhibítorom proteázy (skúšanie TMC125-C227) TMC125-C227 bolo prieskumné, randomizované, aktívne kontrolované, otvorené klinické skúšanie, v ktorom sa skúmala účinnosť a bezpečnosť etravirínu v liečebnom režime, ktorý nie je schválený v súčasnej indikácii. V štúdii TMC125-C227 sa etravirín (N = 59) podával spolu s 2 NRTI podľa výberu skúšajúceho (t. j. bez ritonavirom posilneného PI) a porovnával sa s kombináciou PI a 2 NRTI podľa výberu skúšajúceho (N = 57). Populáciu pacientov v tomto skúšaní tvorili osoby predtým neliečené PI a osoby so skúsenosťami s liečbou NNRTI s dôkazom rezistencie voči NNRTI. V 12. týždni bola virologická odpoveď väčšia v kontrolnej skupine PI (-2,2 log10 kópií/ml oproti východiskovej hodnote; n = 53) v porovnaní so skupinou s etravirínom (-1,4 log10 kópií/ml oproti východiskovej hodnote; n = 40). Tento rozdiel medzi skupinami dvoch druhov liečby bol štatisticky významný. Vychádzajúc z výsledkov týchto klinických skúšaní sa etravirín neodporúča podávať v kombinácii s N(t)RTI iba tým pacientom, ktorí virologicky zlyhali pri liečebnom režime s NNRTI a režime zahŕňajúcom N(t)RTI. Pediatrická populácia Pediatrickí pacienti (vo veku od 6 rokov do menej ako 18 rokov) s predchádzajúcou liečbou PIANO je štúdia II. fázy s jedným ramenom, hodnotiaca farmakokinetiku, bezpečnosť, tolerovateľnosť a účinnosť etravirínu u 101 pediatrických pacientov s infekciou HIV-1, vo veku od 6 do menej ako 18 rokov, s hmotnosťou najmenej 16 kg a s predchádzajúcou antiretrovírusovou liečbou. Do štúdie boli zaradení pacienti na stabilnom, ale virologicky zlyhávajúcom antiretrovírusovom liečebnom režime, s potvrdenou plazmatickou vírusovou záťažou ≥ 500 kópií/ml HIV-1 RNA. Pri skríningu sa vyžadovala citlivosť vírusu na etravirín. Medián východiskovej plazmatickej HIV-1 RNA bol 3,9 log10 kópií/ml a medián východiskového počtu buniek CD4 bol 385 x 10 6 buniek/l. Tabuľka 7: Virologické odpovede (ITT - TLOVR), zmena oproti východiskovej vírusovej záťaži log10 (NC = F) a zmena oproti východiskovému percentuálnemu podielu a počtu buniek CD4 (NC = F) v 24. týždni v TMC125-C213 a v zlúčených skúšaniach DUET ŠtúdiaVek pri skríningu Liečená skupina TMC125-C2136 až < 12 rokov ETR N=41 TMC125-C21312 až < 18 rokov ETRN=60 TMC125-C2136 až < 18 rokov ETR N=101 Zlúčené štúdie DUET≥ 18 rokov ETR N=599 Virologické parametre Vírusová záťaž < 50 kópií/ml v 24. týždni, n (%) 24 (58,5) 28 (46,7) 52 (51,5) 363 (60,6) Vírusová záťaž < 400 kópií/ml v 24. týždni, n (%) 28 (68,3) 38 (63,3) 66 (65,3) 445 (74,3) ≥ 1 log10 pokles oproti východiskovej hodnote v 24. týždni, n (%) 26 (63,4) 38 (63,3) 64 (63,4) 475 (79,3) Zmena oproti východiskovej hodnote log10 vírusovej záťaže (kópie/ml) v 24. týždni, priemer (SE) a medián (rozsah) -1,62 (0,21)-1,68 (-4,3; 0,9) -1,44 (0,17)-1,68 (-4,0; 0,7) -1,51 (0,13)-1,68 (-4,3; 0,9) -2,37 (0,05)-2,78 (-4,6; 1,4) Imunologické parametre Zmena oproti východiskovému počtu buniek CD4 (x 10 6 buniek/l), priemer (SE) a medián (rozsah) 125 (33,0)124 (-410; 718) 104 (17,5)81 (-243; 472) 112 (16,9)108 (-410; 718) 83,5 (3,64)77,5 (-331; 517) Zmena oproti východiskovému podielu CD4, medián (rozsah) 4 %(-9; 20) 3 %(-4; 14) 4 %(-9; 20) 3 %(-7; 23) N = počet pacientov s údajmi; n = počet pozorovaní. V 48. týždni, 53,5 % zo všetkých pediatrických pacientov malo potvrdenú nedetekovateľnú vírusovú záťaž < 50 HIV-1 RNA kópií/ml podľa algoritmu TLOVR. Podiel pediatrických pacientov s < 400 HIV-1 RNA kópií/ml bol 63,4 %. Priemerná zmena v plazmatickej HIV-1 RNA od východiskovej hodnoty do 48. týždňa bola -1,53 log 10 kópií/ml a priemerný nárast počtu buniek CD4 oproti východiskovej hodnote bol 156 x 10 6 buniek/l. Pediatrickí pacienti s predchádzajúcou liečbou (vo veku od 1 do 6 rokov) TMC125-C234/IMPAACT P1090 je štúdia fázy I/II hodnotiaca farmakokinetiku, bezpečnosť, znášanlivosť a účinnosť lieku INTELENCE u 20 pediatrických pacientov infikovaných vírusom HIV- 1 s predchádzajúcou liečbou antiretrovirotikami vo veku 2 až menej ako 6 rokov (kohorta I) a 6 pediatrických pacientov infikovaných vírusom HIV-1 s predchádzajúcou liečbou antiretrovirotikami vo veku od 1 do menej ako 2 rokov (kohorta II). Do kohorty III (≥ 2 mesiace až < 1 rok) neboli zaradení žiadni pacienti. Štúdia zaradila pacientov na virologicky zlyhávajúcom antiretrovírusovom liečebnom režime počas obdobia najmenej 8 týždňov alebo pacientov s prerušenou liečbou na najmenej 4 týždne s virologickým zlyhaním v anamnéze počas antiretrovírusového režimu s potvrdenou plazmatickou vírusovou záťažou väčšou ako 1 000 HIV-1 RNA kópií/ml a bez dôkazu fenotypovej rezistencie na etravirín pri skríningu. Tabuľka 8 sumarizuje výsledky virologickej odpovede pre štúdiu TMC125-C234/IMPAACT P1090. Tabuľka 8: Virologické odpovede (ITT-FDA Snapshot*) v 48. týždni v štúdii TMC125- C234/IMPAACT P1090 Kohorta I≥ 2 až < 6 rokov(N = 20) Kohorta II≥ 1 až < 2 roky(N = 6) Východiskové charakteristiky HIV-1 RNA v plazme 4,4 log10 kópií/ml 4,4 log10 kópií/ml Medián počtu buniek CD4+ Medián východiskového percentuálneho podielu CD4+ 817,5 x 10 6 buniek/l(27,6 %) 1 491,5 x 10 6 buniek/l(26,9 %) 48. týždeň Virologická odpoveď (plazmatická vírusová záťaž< 400 HIV-1 RNA kópií/ml) 16/20 (80,0 %) 1/6 (16,7 %) Medián zmeny HIV-1 RNA v plazme z východiskovej hodnoty do 48. týždňa -2,31 log10 kópií/ml -0,665 log10 kópií/ml Medián zmeny CD4+ od východiskovej hodnoty 298,5 x 10 6 buniek/l(5,15 %) 0 x 10 6 buniek/l(-2,2 %) N = počet subjektov v liečebnej skupine. * Úmysel liečiť – prístup FDA Snapshot. Analýzy podskupín ukázali, že u pacientov vo veku 2 až menej ako 6 rokov bola virologická odpoveď [HIV RNA < 400 kópií/ml] 100,0 % [6/6] u pacientov, ktorí prehltli celú tabletu etravirínu, 100 % [4/4] u pacientov, ktorí užívali kombináciu etravirínu rozpusteného v tekutine a tablety etravirínu vcelku a 60 % [6/10] pre pacientov, ktorí užívali etravirín rozpustený v tekutine. Zo 4 pacientov, ktorí nevykazovali virologickú odpoveď a užívali etravirín rozpustený v tekutine, 3 vykazovali virologické zlyhanie a mali problémy s adherenciou a jeden prerušil jeho užívanie z bezpečnostných dôvodov pred 48. týždňom. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre INTELENCE v jednej alebo vo viacerých vekových podskupinách pediatrickej populácie pri infekcii vírusom ľudskej imunodeficiencie, v súlade so schváleným výskumným pediatrickým plánom (Paediatric Investigation Plan, PIP) pre schválenú indikáciu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Gravidita a obdobie po pôrode Etravirín (200 mg dvakrát denne) hodnotený v kombinácii s ďalšími antiretrovirotikami v štúdii s 15 gravidnými ženami počas druhého a tretieho trimestra gravidity a v období po pôrode preukázal, že expozícia celkovému etravirínu bola všeobecne vyššia počas gravidity v porovnaní s obdobím po pôrode a expozícia neviazanému etravirínu bola zvýšená v menšej miere (pozri časť 5.2 ). V tomto skúšaní sa u matiek ani u novorodencov nevyskytli žiadne nové klinicky významné zistenia týkajúce sa bezpečnosti.