AVONEX 30 mikrogramov/0,5 ml Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: interferóny, ATC kód: L03AB07. Interferóny sú skupinou prirodzene sa vyskytujúcich bielkovín, ktoré produkujú eukaryotické bunky v reakcii na vírusovú infekciu a iné biologické induktory. Interferóny sú cytokíny, ktoré sprostredkúvajú antivírusové, antiproliferatívne a imunomodulačné aktivity. Boli rozlíšené tri hlavné formy interferónov: alfa, beta a gama. Interferóny alfa a beta sú klasifikované ako interferóny typu I a interferón gama je interferón typu II. Tieto interferóny majú prekrývajúce sa, ale jasne sa odlišujúce biologické účinky. Môžu sa tiež líšiť podľa miesta ich syntézy v bunke. Interferón beta produkujú rôzne typy buniek vrátane fibroblastov a makrofágov. Prirodzený interferón beta a AVONEX (interferón beta-1a) sú glykozylované a majú jednu komplexnú uhľovodíkovú vetvu pripojenú na N. O glykozylácii iných proteínov je známe, že ovplyvňuje ich stabilitu, aktivitu, biologickú distribúciu a polčas v krvi. Avšak účinky interferónu beta závislé od glykozylácie nie sú úplne definované. Mechanizmus účinku AVONEX vykazuje svoje biologické účinky väzbou na špecifické receptory na povrchu ľudských buniek. Táto väzba spúšťa zložitú kaskádu vnútrobunkových dejov, ktoré vedú k expresii početných interferónom indukovaných génových produktov a markerov. Tieto zahrnujú hlavný histokompatibilný systém (MHC) I. triedy, Mx proteíny, 2´/5´-oligoadenylát syntetázu, β 2 - mikroglobulín a neopterín. Niektoré z týchto produktov boli namerané v sére a bunkových frakciách krvi odobranej pacientom liečeným AVONEXOM. Po jednorazovej intramuskulárnej dávke AVONEXU hladiny týchto produktov v sére ostávajú zvýšené najmenej štyri dni a až do 1 týždňa. Nie je známe, či mechanizmus účinku AVONEXU pri SM je sprostredkovaný rovnakou cestou ako biologické účinky popísané vyššie, keďže patofyziológia SM nie je dostatočne dokázaná. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinky lyofilizovaného AVONEXU pri liečbe SM boli preukázané v štúdii kontrolovanej placebom s 301 pacientmi (AVONEX n=158, placebo n=143) s recidivujúcou SM, charakterizovanou aspoň 2 exacerbáciami počas predchádzajúcich 3 rokov alebo aspoň jednou exacerbáciou počas roka pred zaradením do štúdie, keď ochorenie trvalo kratšie ako 3 roky. Do klinickej štúdie boli zaradení pacienti, ktorí mali EDSS (Expanded Disability Status Scale, rozšírená stupnica stavu zneschopnenia) 1,0 až 3,5. Podľa návrhu štúdie boli pacienti sledovaní rôzne časové obdobia. 150 pacientov liečených AVONEXOM ukončilo skúmanie po jednom roku a 85 bolo skúmaných dva roky. V tejto štúdii kumulatívne percento pacientov, u ktorých sa vyvinula progresia zneschopnenia (podľa Kaplanovej- Meierovej krivky prežívania) ku koncu dvoch rokov, bolo 35 % pacientov v skupine na placebe a 22 % pacientov v skupine liečenej AVONEXOM. Progresia zneschopnenia bola meraná ako nárast o 1,0 bodu podľa EDSS, ktorý sa udržal najmenej počas šiestich mesiacov. Ukázalo sa tiež, že ročný počet recidív poklesol o jednu tretinu. Tento klinický účinok bol pozorovaný po viac ako jednom roku liečby. Dvojito zaslepená randomizovaná štúdia porovnávajúca dávkovanie u 802 pacientov s recidivujúcou SM (AVONEX 30 mikrogramov n=402, AVONEX 60 mikrogramov n=400) nepreukázala žiadne štatisticky významné rozdiely alebo odchýlky v klinických a všeobecných MRI parametroch medzi dávkami 30 mikrogramov a 60 mikrogramov. Účinky AVONEXU v liečbe SM boli tiež preukázané v randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii s 383 pacientmi (AVONEX n=193, placebo n=190) s izolovanou demyelinizačnou príhodou spojenou s aspoň dvoma kompatibilnými mozgovými MRI léziami. V skupine liečenej AVONEXOM sa zaznamenalo zníženie rizika vzniku druhej príhody. Účinok sa prejavil aj v MRI parametroch. Odhadované riziko druhej príhody bolo 50 % počas troch rokov a 39 % počas dvoch rokov v skupine na placebe a 35 % (tri roky) a 21 % (dva roky) v skupine liečenej AVONEXOM. V post hoc analýze u pacientov s aspoň jednou Gd sa sýtiacou léziou a deviatimi T2 léziami na vstupnom MR obraze bolo dvojročné riziko vzniku druhej príhody 56 % v placebo skupine a 21 % v skupine liečenej AVONEXOM. Avšak účinok včasnej liečby AVONEXOM nie je známy ani v tejto vysokorizikovej podskupine, keďže štúdia bola zameraná skôr na určenie času do vzniku druhej príhody, ako na dlhodobý vývoj ochorenia. Okrem toho v súčasnosti neexistuje dostatočne dokázaná definícia vysokorizikového pacienta, akceptuje sa konzervatívny prístup, podľa ktorého má byť prítomných aspoň deväť T2 hyperintenzívnych lézií na vstupnom snímku a aspoň jedna nová T2 alebo jedna nová Gd sa sýtiaca lézia na nasledujúcom snímku urobenom aspoň tri mesiace po vstupnom snímku. V každom prípade liečba sa má zvážiť iba pre pacientov klasifikovaných ako vysokorizikoví pacienti. Pediatrická populácia Na základe obmedzených údajov o účinnosti a bezpečnosti intramuskulárne podávanej dávky 15 mikrogramov AVONEXU jedenkrát týždenne (n=8) v porovnaní s pacientmi bez liečby (n=8) pri 4-ročnom sledovaní bolo zistené, že výsledky sú zhodné s výsledkami u dospelých, i keď zvýšené EDSS skóre v liečenej skupine pri 4-ročnom sledovaní naznačuje progresiu ochorenia. Nie je k dispozícii žiadne priame porovnanie s dávkovaním, ktoré je v súčasnosti odporúčané u dospelých. AVONEX 30 mikrogramov/0,5 ml injekčný roztok sa skúmal ako aktívny komparátor v 2 kontrolovaných klinických štúdiách u pediatrických pacientov vo veku od 10 rokov a menej ako 18 rokov s recidivujúcou remitujúcou roztrúsenou sklerózou (pozri časť 4.2 ). V otvorenej randomizovanej aktívne kontrolovanej štúdii bolo 150 pacientov náhodne pridelených v pomere 1:1 na liečbu dimetylfumarátom, podávaným perorálne v dávke 240 mg dvakrát denne alebo na liečbu AVONEXOM, podávaným v dávke 30 μg raz týždenne vo forme intramuskulárnej injekcie počas 96 týždňov. V populácii so zámerom liečiť (ITT) mala liečba dimetylfumarátom za následok vyšší podiel pacientov bez nových alebo novo zväčšených T2 hyperintenzívnych lézií v 96. týždni oproti východiskovej hodnote v porovnaní s AVONEXOM [12,8 % oproti 2,8 % v uvedenom poradí]. V dvojito zaslepenej, dvojito maskovanej aktívne kontrolovanej štúdii bolo 215 pacientov náhodne pridelených na liečbu perorálne podávaným fingolimodom (0,5 mg raz denne alebo 0,25 mg raz denne pre pacientov s telesnou hmotnosťou ≤ 40 kg) alebo intramuskulárne podávaným AVONEXOM 30 μg raz týždenne počas 24 mesiacov. Primárny koncový ukazovateľ, upravená ročná miera relapsov (ARR, annualized relapse rate) v 96. týždni, bol významne nižší u pacientov liečených fingolimodom (0,122) v porovnaní s pacientmi, ktorým bol podávaný AVONEX (0,675), čo predstavuje relatívne zníženie ARR o 81,9 % (p<0,001). Celkovo bol bezpečnostný profil u pacientov liečených AVONEXOM v dvoch klinických štúdiách kvalitatívne konzistentný s predtým pozorovaným profilom u dospelých.