Roclanda 50 mikrogramov/ml + 200 mikrogramov/ml očné roztokové kvapky Očná roztoková instilácia

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologiká, antiglaukomatiká a miotiká, ATC kód: S01EE51 Mechanizmus účinku Roclanda obsahuje dve liečivá: latanoprost a netarsudil. Tieto dve zložky znižujú IOP tým, že zvyšujú prietok komorového moku. Hoci latanoprost a netarsudil oba znižujú IOP tým, že zvyšujú prietok komorového moku, mechanizmy ich účinku sú rozdielne. Zo štúdií na zvieratách a u ľudí vyplýva, že hlavným mechanizmom účinku netarsudilu, inhibítora Rho kinázy, je zvýšenie trabekulárneho odtoku. Z týchto štúdií takisto vyplýva, že netarsudil znižuje IOP znížením episklerálneho venózneho tlaku. Štúdie na zvieratách a u ľudí naznačujú, že hlavným mechanizmom účinku latanoprostu, analógu prostaglandínu F2α, je zvýšenie uveosklerálneho odtoku, hoci u človeka sa pozorovalo pomerne malé zvýšenie odtoku (pokles rezistencie odtoku). Klinická účinnosť a bezpečnosť Liek Roclanda bol hodnotený v 3 randomizovaných dvojito zaslepených, multicentrických klinických štúdiách fázy III s 1 686 pacientmi s glaukómom s otvoreným uhlom a očnou hypertenziou. Štúdie 301 a 302 zahŕňali osoby s IOP < 36 mmHg a porovnávali účinok latanoprostu + netarsudilu podávaný raz denne so samostatne podávaným netarsudilom 0,02 % raz denne a latanoprostom 0,005 % raz denne na zníženie IOP. Doba trvania liečby bola 12 mesiacov v štúdii 301 a 3 mesiace v štúdii 302. Medián veku účastníkov štúdie bol 66 rokov (rozmedzie 18 až 99 rokov). V štúdii 303 sa hodnotila očná hypotenzná účinnosť latanoprostu + netarsudilu v porovnaní s bimatoprostom 0,03 %/timololom 0,5 %. Trvanie liečby bolo 6 mesiacov. Štúdie 301 a 302 boli navrhnuté tak, aby preukázali superioritu latanoprostu + netarsudilu pri podaní raz denne večer nad jednotlivými komponentmi netarsudilom 0,02 % raz denne a latanoprostom 0,005 % raz denne. Meradlom primárneho parametru účinnosti bol priemerný IOP stanovený metódou najmenších štvorcov (least squares, LS) v každom z 9 meraných časových bodov v 08:00, 10:00 a v 16:00 na 15., 43. a 90. deň. Priemerný účinok latanoprostu + netarsudilu na zníženie IOP bol o 1 až 3 mmHg vyšší ako pri monoterapii s netarsudilom 0,02 % alebo latanoprostom 0,005 % počas 3 mesiacov (obrázky 1 a 2). V štúdii 301 sa zníženia IOP udržali, čo štatisticky ukazuje na superioritu latanoprostu + netarsudilu počas 12-mesačného obdobia. Vo všetkých prípadoch boli rozdiely medzi LS priemermi IOP klinicky relevantné a štatisticky významné (p < 0,0001) až do 3. mesiaca. Približne 30 % účastníkov štúdie fázy III malo počiatočnú hodnotu IOP ≥ 27 mmHg (132, 136 a 143 v skupinách s latanoprostom + netarsudilom, latanoprostom a netarsudilom, v danom poradí). V týchto skupinách bol latanoprost + netarsudil vo všetkých časových bodoch z hľadiska účinnosti znižovania IOP štatisticky významne superiorný nad jednotlivými komponentmi. V oboch štúdiách kombinovaný produkt v porovnaní so samotným latanoprostom znížil IOP o ďalších 1,7 mmHg až 3,7 mmHg a v porovnaní so samotným netarsudilom o ďalších 3,4 mmHg až 5,9 mmHg. Obrázok 1: Štúdia 301 priemerov IOP (mmHg) podľa liečebných skupín a rozdiel v liečbe priemerov IOP Roclanda Netarsudilu Latanoprostu23Východiskový bod Východiskový bod Východiskový bod22 8:00 10:00 16:00 8:00 10:00 16:00 8:00 10:00 16:0024,8 23,7 22,6 24,8 23,5 22,6 24,6 23,4 22,4212019 19,1 19,318,6 18,4 18 17,8 17,9 17,7 18,117,6 17,617 17,4 17,2 17,1 17,0 16,9 17,4 17,2 16.716 16,0 16,1 15,6 15,2 15,3 15,415 14,9 14,8 15,2 1415. deň 15. deň 15. deň 43. deň 43. deň 43. deň 90. deň 90. deň 90. deň(8:00) (10:00) (16:00) (8:00) (10:00) (16:00) (8:00) (10:00) (16:00) latanoprost + netarsudil oproti netarsudilu95 % CI 3,0(2,5; 3,6) 3,0(2,4; 3,6) 2,4(1,9; 3,0) 3,2(2,6; 3,8) 2,9(2,3; 3,5) 2,3(1,7; 2,8) 3,1(2,5; 3,8) 3,2(2,5; 3,8) 2,0(1,4; 2,6) latanoprost + netarsudil oproti latanoprostu95 % CI 2,3(1,7; 2,8) 2,6(2,0; 3,2) 2,3(1,8; 2,9) 1,7(1,1; 2,4) 1,9(1,3; 2,5) 1,7(1,1; 2,2) 1,5(0,9; 2,1) 1,7(1,1; 2,3) 1,3(0,7; 1,9) LS priemery IOP v každom časovom bode od začiatku liečby boli odvodené pomocou analýzy kovariátov upravené podľa počiatočnej hodnoty IOP a založené na pozorovaných údajoch všetkých randomizovaných subjektov (238 v skupine s latanoprostom + netarsudilom, 244 v skupine s netarsudilom, 236 v skupine s latanoprostom). Obrázok 2: Štúdia 302 priemerov IOP (mmHg) podľa liečebných skupín a rozdiel v liečbe priemerov IOP 23 Roclanda Netarsudilu Latanoprostu22 Východiskový bod Východiskový bod Východiskový bod 8:00 10:00 16:00 8:00 10:00 16:00 8:00 10:00 16:0021 24,7 23,3 22,4 24,7 23,4 22,8 24,8 23,2 22,620 20,019,4 19,61918,4 18,418,118 18,0 17,9 17,9 17,9 18,0 17,5 17,4 17,517 17,7 17,1 17,1 17,116,4 16,416 16,115,5 15,6 15 15,3 15,2 15,5 15,61415. deň 15. deň 15. deň 43. deň 43. deň 43. deň 90. deň 90. deň 90. deň(8:00) (10:00) (16:00) (8:00) (10:00) (16:00) (8:00) (10:00) (16:00) latanoprost + netarsudil oproti netarsudilu95 % CI 3,4(2,8; 3,9) 2,7(2,2; 3,2) 2,2(1,7; 2,8) 3,2(2,6; 3,8) 2,9(2,3; 3,4) 2,3(1,8; 2,9) 3,6(3,0; 4,2) 2,8(2,3; 3,4) 2,4(1,9; 2,9) latanoprost + netarsudil oproti latanoprostu95 % CI 2,0(1,5; 2,6) 2,4(1,9; 2,9) 1,9(1,3; 2,4) 1,5(0,9; 2,1) 1,9(1,3; 2,4) 1,6(1,0; 2,1) 1,5(0,9; 2,2) 2,0(1,4; 2,5) 1,5(1,0; 2,1) LS priemery IOP v každom časovom bode od začiatku liečby boli odvodené pomocou analýzy kovariátov upravené podľa počiatočnej hodnoty IOP a založené na pozorovaných údajoch všetkých randomizovaných subjektov (245 v skupine s latanoprostom + netarsudilom, 255 v skupine s netarsudilom, 250 v skupine s latanoprostom). Približne 67 % účastníkov zaradených do skupín liečených latanoprostom + netarsudilom v štúdiách fázy III boli belosi a 30 % boli černosi alebo afroameričania. Vyše polovica účastníkov bola vo veku ≥ 65 rokov. S výnimkou výskytu cornea verticillata (pozri časť 4.8 ) sa nepozoroval žiadny iný rozdiel v bezpečnostnom profile medzi rasami alebo vekovými skupinami. Miery dokončenia liečby v štúdiách 301 a 302 boli nižšie v skupinách liečených latanoprostom + netarsudilom a samotným netarsudilom, ako v skupine liečenej samotným latanoprostom. Miery ukončenia liečby v dôsledku nežiaducich reakcií v 3. mesiaci boli 8,7 % v súhrnnej skupine liečenej latanoprostom + netarsudilom v porovnaní so 7,6 % v súhrnnej skupine liečenej netarsudilom a 1 % v súhrnnej skupine liečenej latanoprostom. Miera ukončenia podávania kvôli nežiaducim účinkom v 12. mesiaci v štúdii 301 bola 19,7 % v skupine liečenej latanoprostom + netarsudilom oproti 21,7 % v skupine s netarsudilom a 1,7 % v skupine s latanoprostom. Väčšina prípadov ukončení bola spojená s očnými udalosťami. Najčastejšie hlásenou nežiaducou udalosťou spojenou s ukončením liečby v skupine s latanoprostom + netarsudilom bola konjunktiválna hyperémia (7,6 % v 12. mesiaci). Väčšina očných udalostí hlásených s latanoprostom + netarsudilom mala miernu intenzitu. Štúdia 303 bola prospektívna, dvojito maskovaná, randomizovaná, multicentrická, aktívne kontrolovaná, 6-mesačná štúdia s paralelnými skupinami, v ktorej sa hodnotila bezpečnosť a očná hypotenzná účinnosť latanoprostu + netarsudilu v porovnaní s bimatoprostom + timololom u 430 účastníkov so zvýšeným vnútroočným tlakom. Účastníci boli náhodne zaradení do plánovaného liečebného režimu s fixnou dávkou latanoprostu + netarsudilu v jednej kvapke (218 účastníkov) raz denne (QD) každý večer do oboch očí (OU) alebo do porovnávacieho režimu s bimatoprostom + timololom (212 účastníkov) v jednej kvapke QD každý večer OU počas približne 180 dní po eliminácii lieku z tela. Primárnym výsledkom účinnosti bolo porovnanie latanoprostu + netarsudilu s bimatoprostom + timololom, pokiaľ ide o priemerný IOP v stanovených časových bodoch v 2. týždni, 6. týždni a 3. mesiaci. Primárna analýza sa vykonala na populácii ITT s imputáciou metódou Markov Chain Monte Carlo (MCMC). Táto analýza preukázala klinickú non-inferioritu latanoprostu + netarsudilu očného roztoku v porovnaní s bimatoprostom + timololom dávkovaným QD v populácii ITT s hornou hranicou 95 % IS okolo rozdielu (latanoprost + netarsudil – bimatoprost + timolol) ≤ 1,5 mmHg vo všetkých 9 časových bodoch a ≤ 1,0 mmHg vo väčšine (6 z 9) časových bodov od 2. týždňa do 3. mesiaca, čo spĺňa kritériá úspešnosti. Hranica klinickej non-inferiority latanoprostu + netarsudilu QD oproti bimatoprostu + timololu QD (rozdiel medzi skupinami ≤ 1,5 mmHg) bola v populácii PP preukázaná v 8 z 9 časových bodov (8:00, 10:00 a 16:00) v 2. týždni až do 3. mesiaca pomocou metódy MCMC. Klinická non-inferiorita však nebola celkovo splnená, pretože v časovom bode 6. týždeň 8:00 bola horná hranica 95 % IS 1,55. Celkovo došlo k podobnému priemernému zníženiu IOP počas dňa o približne 9,5 mmHg v oboch liečebných skupinách latanoprost + netarsudil a bimatoprost + timolol. Celková miera prerušenia skúšanej liečby v dôsledku TEAE bola 11,2 %. Viac účastníkov v skupine s latanoprostom + netarsudilom QD prerušilo skúšanú liečbu v dôsledku TEAE (20,2 %) v porovnaní so skupinou s bimatoprostom + timololom QD (1,9 %) a väčšina TEAE vedúcich k prerušeniu liečby boli očné TEAE. V žiadnej liečebnej skupine neboli hlásené žiadne závažné nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou a bezpečnostný profil zostáva v súlade so známym profilom pre latanoprost + netarsudil a/alebo samotný latanoprost alebo netarsudil. Účinnosť a bezpečnosť latanoprostu + netarsudilu u účastníkov s poškodeným epitelom rohovky alebo so súbežne existujúcimi očnými patológiami, ako je napr. pseudoexfoliácia a syndróm pigmentovej disperzie, neboli stanovené. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Roclanda vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre zníženie zvýšeného vnútroočného tlaku u pacientov s glaukómom s otvoreným uhlom alebo s očnou hypertenziou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).