Farmakoterapeutická skupina: hypolipidemiká, inhibítory HMG-CoA-reduktázy, iné kombinácie, ATC kód: C10BX14.
Roxampex je kombinácia terc-butylamínovej soli perindoprilu - inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín; amlodipínu - antagonistu vápnika a rosuvastatínu - selektívneho a kompetitívneho inhibítora HMG-CoA-reduktázy. Jeho farmakologické vlastnosti sú odvodené od vlastností každej zo zložiek užívaných samostatne.
Mechanizmus účinku
Súvisiace s rosuvastatínom
Rosuvastatín je selektívny a kompetitívny inhibítor HMG-CoA-reduktázy, enzýmu, ktorý limituje rýchlosť konverzie 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzýmu A na mevalonát, prekurzora cholesterolu. Primárnym miestom účinku rosuvastatínu je pečeň, cieľový orgán na znižovanie hladiny cholesterolu.
Rosuvastatín zvyšuje počet LDL receptorov na povrchu buniek v pečeni, čím sa zvyšuje vychytávanie
a katabolizmus LDL a inhibuje sa syntéza VLDL v pečeni, následkom čoho sa znižuje celkový počet častíc VLDL a LDL.
Súvisiace s perindoprilom
Perindopril je inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín (inhibítor ACE), ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II, vazokonstrikčnú látku; okrem toho tento enzým stimuluje sekréciu aldosterónu kôrou nadobličiek a stimuluje degradáciu bradykinínu, vazodilatačnej látky, na neaktívne heptapeptidy.
To vedie ku:
zníženiu sekrécie aldosterónu;
zvýšeniu plazmatickej aktivity renínu, keďže aldosterón už nezabezpečuje negatívnu spätnú väzbu;
poklesu celkovej periférnej rezistencie s preferenčným účinkom na cievne riečisko vo svaloch a obličke, bez sprievodnej retencie solí a vody alebo reflexnej tachykardie pri dlhodobej liečbe.
Antihypertenzný účinok perindoprilu sa prejavuje aj u pacientov s nízkymi alebo normálnymi koncentráciami renínu.
Perindopril účinkuje prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Ostatné metabolity sú neaktívne.
Perindopril odľahčuje prácu srdca:
vazodilatačným účinkom na žily, pravdepodobne spôsobeným zmenami v metabolizme prostaglandínov: znížením preloadu;
znížením celkovej periférnej rezistencie: zníženie afterloadu.
Štúdie uskutočnené u pacientov so srdcovou insuficienciou preukázali:
zníženie plniacich tlakov ľavej a pravej komory;
zníženie celkovej periférnej cievnej rezistencie;
zvýšenie srdcového výdaja a zlepšenie kardiálneho indexu;
zvýšenie regionálneho prietoku krvi v svale. Výsledky záťažových testov tiež ukázali zlepšenie.
Súvisiace s amlodipínom
Amlodipín je inhibítor vstupu vápnikových iónov zo skupiny dihydropyridínov (blokátor pomalých kanálov alebo antagonista vápnikových iónov) a inhibuje transmembránový vstup vápnikových iónov do hladkých svalov srdca a ciev.
Mechanizmom antihypertenzného účinku amlodipínu je priamy relaxačný účinok na hladké svaly ciev. Farmakodynamické účinky
Súvisiace s perindoprilom
Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie: miernej, stredne závažnej, závažnej. Spôsobuje zníženie systolického a diastolického tlaku krvi v polohe ležmo aj v stoji.
Antihypertenzný účinok je maximálny medzi 4 a 6 hodinou po podaní jednorazovej dávky a pretrváva najmenej 24 hodín.
Zostatkové blokovanie enzýmu konvertujúceho angiotenzín po 24 hodinách je vysoké, približne 80 %. U pacientov, ktorí odpovedajú na liečbu, sa zníženie krvného tlaku dosiahne po prvom mesiaci bez tachyfylaxie.
Ukončenie liečby nevedie k návratu hypertenzie.
Perindopril má vazodilatačné vlastnosti a obnovuje elasticitu hlavných arteriálnych kmeňov, upravuje histomorfometrické zmeny v rezistencii artérií a znižuje hypertrofiu ľavej srdcovej komory.
Ak je to potrebné, pridanie tiazidového diuretika vedie k dodatočnej synergii.
Kombinácia inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín s tiazidovým diuretikom znižuje riziko hypokaliémie spájané s diuretikom samotným.
Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] a VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.
Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.
Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele
a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.
Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.
Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na testovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine s aliskirénom bolo numericky viac úmrtí
z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine s placebom a v skupine s aliskirénom boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine s placebom.
Súvisiace s amlodipínom
Mechanizmus antihypertenzívneho účinku amlodipínu spočíva v priamom relaxačnom účinku na hladké svalstvo ciev. Presný mechanizmus, ktorým amlodipín zmierňuje angínu nie je úplne stanovený, ale amlodipín znižuje celkovú ischemickú záťaž dvoma nasledujúcimi mechanizmami.
Amlodipín dilatuje periférne arterioly, čím znižuje celkovú periférnu rezistenciu („afterload“ ), proti ktorej musí srdce pracovať. Keďže srdcový tep zostáva stabilný, týmto odľahčením práce srdca sa znižuje spotreba energie v myokarde a jeho nároky na kyslík.
Mechanizmus účinku amlodipínu pravdepodobne zahŕňa aj dilatáciu hlavných vetiev koronárnych tepien a koronárnych arteriol v normálnych aj ischemických oblastiach. Touto dilatáciou sa zvyšuje dodanie kyslíka do myokardu u pacientov so spazmom koronárnych tepien (Prinzmetalova alebo variantná angína pektoris).
U pacientov s angínou pektoris dávkovanie amlodipínu jedenkrát denne predlžuje celkový čas schopnosti vykonávať fyzickú záťaž, časový interval do vzniku angíny a čas do objavenia sa 1-milimetrovej depresie ST segmentu a znižuje frekvenciu anginóznych záchvatov, ako aj potrebu užívania glyceroltrinitrátu.
Amlodipín sa nespája so žiadnymi nežiaducimi metabolickými účinkami alebo zmenami plazmatických lipidov a je vhodný pre pacientov s astmou, diabetom a dnou.
Použitie u pacientov s ischemickou chorobou srdca (CAD)
Účinnosť amlodipínu v prevencii klinických udalostí u pacientov s chorobou koronárnych tepien (CAD) bola hodnotená v nezávislej, multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii
s 1 997 pacientmi; Porovnanie amlodipínu voči enalaprilu zamerané na zníženie výskytu trombózy (CAMELOT). 663 z týchto pacientov bolo liečených amlodipínom v dávke 5 - 10 mg, 673 pacientov bolo liečených enalaprilom v dávke 10 - 20 mg a 655 pacientov bolo liečených placebom, navyše k štandardnej liečbe statínmi, betablokátormi, diuretikami a kyselinou acetylsalicylovou, počas 2 rokov. Kľúčové výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 1. Výsledky naznačujú, že liečba amlodipínom sa spája s menším počtom hospitalizáciami pre angínu a revaskularizačné procedúry u pacientov s CAD.
Tabuľka 1. Výskyt významných klinických výsledkov v štúdii CAMELOT
Miera výskytu kardiovaskulárnych udalostí počet (%)
amlopidín vs. placebo
Výsledky
amlodipín
placebo
enalapril
pomer rizika (95% IS)
hodnotap
Primárne cieľové ukazovatele
Nežiaduce kardiovaskulárne udalosti
110 (16,6)
151 (23,1)
136 (20,2)
0,69 (0,54-0,88)
0,003
Jednotlivé zložky
Ischemická revaskularizácia
78 (11,8)
103 (15,7)
95 (14,1)
0,73 (0,54-0,98)
0,03
Hospitalizácia pre angínu pektoris
51 (7,7)
84 (12,8)
86 (12,8)
0,58 (0,41-0,82)
0,002
Nefatálny IM
14 (2,1)
19 (2,9)
11 (1,6)
0,73 (0,37-1,46)
0,37
Mozgová príhoda alebo TIA
6 (0,9)
12 (1,8)
8 (1,2)
0,50 (0,19-1,32)
0,15
Smrť z kardiovaskulárnych príčin
5 (0,8)
2 (0,3)
5 (0,7)
2,46 (0,48-12,7)
0,27
Hospitalizácia pre CHF
3 (0,5)
5 (0,8)
4 (0,6)
0,59 (0,14-2,47)
0,46
Resuscitované zastavenie srdca
0
4 (0,6)
1 (0,1)
NA
0,04
Novodiagnostikované ochorenieperiférnych ciev
5 (0,8)
2 (0,3)
8 (1,2)
2,6 (0,50-13,4)
0,24
Skratky: CHF - kongestívne zlyhávanie srdca; IS - interval spoľahlivosti; IM - infarkt myokardu; TIA - tranzitórny ischemický atak.
Použitie u pacientov so zlyhávaním srdca
Hemodynamické štúdie a kontrolované klinické skúšania založené na záťažových testoch u pacientov so zlyhávaním srdca triedy II-IV podľa NYHA ukázali, že amlodipín nespôsobuje zhoršenie klinického stavu hodnoteného pomocou tolerancie fyzickej záťaže, ejekčnej frakcie ľavej komory a klinickej symptomatológie.
Placebom kontrolovaná štúdia (PRAISE) navrhnutá na hodnotenie pacientov so srdcovou dekompenzáciou triedy NYHA III-IV, ktorí boli liečení digoxínom, diuretikami a inhibítormi ACE ukázala, že amlodipín nevedie k zvýšeniu rizika mortality alebo kombinovaného rizika mortality a morbidity spojenej
so zlyhávaním srdca.
V dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii s následným sledovaním „follow up“ (PRAISE-2) s amlodipínom u pacientov so zlyhávaním srdca triedy NYHA III a IV bez klinických príznakov alebo objektívnych nálezov, naznačujúcich základné ischemické ochorenie, na stabilných dávkach inhibítorov ACE, digoxínu a diuretika nemal amlodipín vplyv na celkovú kardiovaskulárnu mortalitu. U tej istej populácie sa amlodipín spájal
so zvýšeným výskytom hlásení pľúcneho edému.
Klinické skúšanie prevencie infarktu myokardu (ALLHAT)
Randomizované, dvojito zaslepené klinické skúšanie morbidity a mortality s názvom Klinické skúšanie prevencie infarktu myokardu liečbou znižujúcou krvný tlak a lipidy (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) sa uskutočnilo na porovnanie novších spôsobov liečby: amlodipín 2,5 - 10 mg/deň (blokátor vápnikových kanálov) alebo lizinopril 10 - 40 mg/deň (inhibítor ACE) ako liečby prvej línie oproti liečbe tiazidovým diuretikom chlórtalidónom 12,5 - 25 mg/deň pri miernej až stredne závažnej hypertenzii.
Celkovo 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších bolo randomizovaných a sledovaných v priemere 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor pre ischemickú chorobu srdca vrátane infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody v minulosti (> 6 mesiacov pred zaradením do klinického skúšania) alebo dokumentovaného iného aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia (celkovo 51,5 %), diabetu 2. typu (36,1 %), HDL cholesterolu < 35 mg/dl alebo < 0,906 mmol/l (11,6 %), hypertrofie ľavej komory diagnostikovanej pomocou elektrokardiogramu alebo echokardiograficky (20,9 %), fajčenia cigariet v súčasnosti (21,9 %).
Primárny cieľový ukazovateľ sa skladal z fatálnej ischemickej choroby srdca alebo nefatálneho infarktu myokardu. Primárny cieľový ukazovateľ sa významne nelíšil medzi liečbou založenou na amlodipíne a
chlórtalidóne: pomer rizika (PR) 0,98, 95 % IS (0,90 - 1,07), p = 0,65. Medzi sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi bola incidencia zlyhávania srdca (súčasť zloženého kombinovaného kardiovaskulárneho ukazovateľa) významne vyššia v skupine s amlodipínom v porovnaní so skupinou s chlórtalidónom (10,2 % oproti 7,7 %, PR 1,38, 95 % IS [1,25 - 1,52], p < 0,001). V úmrtiach z akejkoľvek príčiny však nebol významný rozdiel medzi liečbou založenou na amlodipíne a chlórtalidóne: PR 0,96, 95 % IS [0,89 - 1,02], p = 0,20.
Súvisiace s rosuvastatínom
Rosuvastatín znižuje zvýšenú koncentráciu LDL-cholesterolu, koncentráciu celkového cholesterolu, triacylglycerolov a zvyšuje hladinu HDL-cholesterolu. Znižuje tiež hladiny ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje hladinu ApoA-I (pozri tabuľku 3). Rosuvastatín znižuje aj pomery LDL-C/HDL-C, celkového C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a pomer ApoB/ApoA-I.
Tabuľka 3: Od dávky závislá odpoveď u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou (typ IIa a IIb) (upravená priemerná percentuálna zmena v porovnaní s východiskovými hodnotami)
Dávka
N
LDL-C
Total-C
HDL-C
TG
nonHDL-C
ApoB
ApoA-I
Placebo
13
-7
-5
3
-3
-7
-3
0
5
17
-45
-33
13
-35
-44
-38
4
10
17
-52
-36
14
-10
-48
-42
4
20
17
-55
-40
8
-23
-51
-46
5
40
18
-63
-46
10
-28
-60
-54
0
Terapeutický účinok sa prejaví v priebehu 1 týždňa od začiatku liečby a 90 % maximálnej odpovede sa dosiahne spravidla do 2 týždňov. Maximálna odpoveď sa obyčajne dosiahne do 4 týždňov a potom sa udržuje.
Rosuvastatín je účinný u dospelých pacientov s hypercholesterolémiou, s hypertriacylglycerolémiou aj bez nej, bez ohľadu na rasu, pohlavie či vek; je účinný u osobitných skupín pacientov, napríklad u diabetikov a u pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou.
Zozbierané údaje z fázy III klinického skúšania ukázali, že rosuvastatín bol účinný v liečbe väčšiny pacientov s hypercholesterolémiou typu IIa a IIb (priemerné východiskové hodnoty LDL-C okolo
4,8 mmol/l) podľa prijatých odporúčaní Európskej spoločnosti pre aterosklerózu (EAS; 1998). Približne 80 % pacientov užívajúcich 10 mg rosuvastatínu dosiahlo cieľové hodnoty LDL-C (< 3 mmol/l), odporúčané EAS.
V rozsiahlej štúdii so 435 pacientmi s heterozygotnou formou familiárnej hypercholesterolémie sa rosuvastatín podával v dávkach od 20 mg do 80 mg v rámci titrovania vhodnej dávky. Všetky dávky vykazovali priaznivý vplyv na parameter lipidov a dosahovanie cieľov liečby. Po titrovaní na dennú dávku 40 mg (12 týždňov liečby) sa hladina LDL-C znížila o 53 %. Tridsaťtri percent (33 %) pacientov dosiahlo cieľové hodnoty pre hladinu LDL-C (< 3 mmol/l) stanovené v odporúčaniach EAS.
V rámci titrovania vhodnej dávky lieku v otvorenej štúdii sa hodnotila odpoveď 42 pacientov
s homozygotnou formou familiárnej hypercholesterolémie na rosuvastatín v dávkach 20 - 40 mg. V celkovej populácii sa dosiahlo priemerné zníženie hladín LDL-C o 22 %.
V klinických štúdiách, do ktorých bol zaradený limitovaný počet pacientov, sa preukázalo, že rosuvastatín má v kombinácii s fenofibrátom aditívny účinok na znižovanie hladiny triacylglycerolov a v kombinácii
s niacínom na zvyšovanie hladiny HDL-C (pozri časť
4.4
).
Zdôvodnenie použitia statínov v primárnej prevencii: Intervenčné skúšanie s rosuvastatínom (JUPITER), posudzoval vplyv rosuvastatínu na výskyt závažných aterosklerotických kardiovaskulárnych udalostí
u 17 802 mužov (≥ 50 rokov) a žien (≥ 60 rokov).
Účastníci štúdie boli náhodne rozdelení do skupiny s placebom (n = 8 901) alebo rosuvastatínom 20 mg jedenkrát denne (n = 8 901) a boli sledovaní počas jej trvania priemerne 2 roky.
Koncentrácia LDL-cholesterolu sa znížila o 45 % (p < 0,001) v skupine s rosuvastatínom v porovnaní so skupinou s placebom.
V post-hoc analýze vysoko rizikovej podskupiny osôb s východiskovým Framinghamovým rizikovým skóre > 20 % (1 558 osôb) došlo k významnému zníženiu kombinovaného cieľového ukazovateľa kardiovaskulárnej smrti, cievnej mozgovej príhody a infarktu myokardu (p = 0,028) pri liečbe rosuvastatínom oproti placebu. Absolútne zníženie rizika bolo v pomere 8,8 prípadov na 1 000 pacientorokov. Celková mortalita sa v tejto vysoko rizikovej skupine nezmenila (p = 0,193).
V post-hoc analýze vysoko rizikovej podskupiny osôb (celkovo 9 302 osôb) s východiskovým SCORE rizikom ≥ 5 % (extrapolovaným, aby boli zahrnutí pacienti nad 65 rokov) došlo k významnému zníženiu kombinovaného cieľového ukazovateľa kardiovaskulárnej smrti, mŕtvice a infarktu myokardu (p = 0,0003) pri liečbe rosuvastatínom oproti placebu. Absolútne zníženie rizika bolo v pomere 5,1 prípadov na 1 000 pacientorokov. Celková mortalita v tejto vysoko rizikovej skupine sa nezmenila (p = 0,076).
V skúšaní JUPITER prerušilo z dôvodu nežiaducich účinkov liečbu 6,6 % osôb liečených rosuvastatínom a 6,2 % osôb liečených placebom. Najčastejšie nežiaduce účinky, ktoré viedli k prerušeniu liečby boli: myalgia (0,3 % rosuvastatín, 0,2 % placebo), bolesť brucha (0,03 % rosuvastatín, 0,02 % placebo)
a vyrážka (0,02 % rosuvastatín, 0,03 % placebo). Najčastejšie nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli s vyššou alebo rovnakou frekvenciou ako po podaní placeba, boli infekcie močových ciest (8,7 % rosuvastatín,
8,6 % placebo), nazofaryngitída (7,6 % rosuvastatín, 7,2 % placebo), bolesť chrbta (7,6 % rosuvastatín, 6,9 % placebo) a myalgia (7,6 % rosuvastatín, 6,6 % placebo).
⚠️ Upozornenia
Stabilná ischemická choroba srdca
Ak sa počas prvého mesiaca liečby perindoprilom vyskytne epizóda nestabilnej angíny pektoris (závažná alebo nie), pred pokračovaním v liečbe by sa mal dôkladne zhodnotiť pomer prínosu/rizík.
Hypotenzia
Inhibítory ACE môžu spôsobiť pokles krvného tlaku. Symptomatická hypotenzia sa zriedkavo vyskytuje u pacientov s nekomplikovanou hypertenziou a jej výskyt je pravdepodobnejší u pacientov, ktorí majú depléciu objemu, napr. vplyvom diuretickej liečby, diétnych obmedzení solí, dialýzy, hnačiek alebo vracania alebo ktorí majú ťažkú hypertenziu závislú od renínu (pozri časti
4.5
a
4.8
). U pacientov so
symptomatickým zlyhávaním srdca s pridruženou poruchou funkcie obličiek alebo bez nej bola pozorovaná symptomatická hypotenzia. Toto sa najpravdepodobnejšie vyskytuje u pacientov so závažnejšími stupňami zlyhávania srdca, čo sa odráža v používaní vysokých dávok kľučkových diuretík, hyponatrémiou alebo funkčnou poruchou obličiek. U pacientov so zvýšeným rizikom symptomatickej hypotenzie sa má starostlivo sledovať začatie liečby a úprava dávky (pozri časti
4.2
a
4.8
). Podobné opatrenia sa týkajú pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých by nadmerný pokles krvného tlaku mohol viesť k infarktu myokardu alebo cerebrovaskulárnej príhode.
Ak sa vyskytne hypotenzia, pacient by sa mal umiestniť do polohy ležmo, a ak je to potrebné, mal by dostať intravenóznu infúziu roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Prechodná hypotenzia nie je kontraindikáciou pre ďalšie dávky, ktoré sa môžu podávať bez problémov po zvýšení krvného tlaku po zväčšení objemu.
U niektorých pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca, ktorí majú normálny alebo nízky krvný tlak, sa môže pri perindoprile vyskytnúť ďalšie zníženie systémového krvného tlaku.
Tento účinok sa očakáva a zvyčajne nie je dôvodom na prerušenie liečby. Ak sa hypotenzia stane symptomatickou, môže byť potrebné zníženie dávky alebo prerušenie liečby perindoprilom.
Pacienti so zlyhávaním srdca
Pacienti so zlyhávaním srdca sa majú liečiť s opatrnosťou. V dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii zahrňujúcej pacientov so závažným zlyhávaním srdca (NYHA trieda III a IV) bol zaznamenaný vyšší výskyt pľúcneho edému v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine s placebom (pozri časť
5.1
).
Blokátory vápnikového kanála, vrátane amlodipínu, sa majú používať s opatrnosťou u pacientov
s kongestívnym zlyhávaním srdca, pretože môžu v budúcnosti zvýšiť riziko kardiovaskulárnych príhod a mortality.
Aortálna stenóza alebo stenóza mitrálnej chlopne/hypertrofická kardiomyopatia
Tak ako pri iných inhibítoroch ACE, perindopril sa má používať s opatrnosťou u pacientov so stenózou mitrálnej chlopne a obštrukciou výtokovej časti ľavej komory, ako aortálna stenóza alebo hypertrofická kardiomyopatia.
Porucha funkcie obličiek
V prípade poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min) sa má začiatočná dávka perindoprilu upraviť podľa klírensu kreatinínu pacienta (pozri časť
4.2
), a potom podľa pacientovej odpovede na liečbu. Rutinné monitorovanie draslíka a kreatinínu je u týchto pacientov súčasťou bežnej lekárskej praxe (pozri časť
4.8
).
U pacientov so symptomatickým zlyhávaním srdca môže hypotenzia po začatí liečby inhibítormi ACE viesť k ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek. V tejto situácii bolo hlásené akútne zlyhanie obličiek, zvyčajne reverzibilné.
U niektorých pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie do solitérnej obličky, ktorí boli liečení inhibítormi ACE, bolo pozorované zvýšenie hladiny močoviny v krvi a kreatinínu v sére, zvyčajne reverzibilné po ukončení liečby. Toto je obzvlášť pravdepodobné u pacientov s renálnou insuficienciou. Ak je prítomná aj renovaskulárna hypertenzia, existuje zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie. U týchto pacientov sa má liečba začať pod prísnym lekárskym dohľadom s nízkymi dávkami a starostlivou titráciou dávky. Keďže liečba diuretikami môže byť prispievajúcim faktorom k vyššie uvedenému, má sa ich užívanie prerušiť a počas prvých týždňov liečby perindoprilom sa má sledovať funkcia obličiek.
U niektorých pacientov s hypertenziou bez zjavného už prítomného vaskulárneho ochorenia obličiek sa vyskytlo zvýšenie hladiny močoviny v krvi a kreatinínu v sére, zvyčajne mierne a prechodné, najmä ak sa perindopril podáva súbežne s diuretikami. Toto je pravdepodobnejšie u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie obličiek. Môže byť potrebné zníženie dávky a/alebo prerušenie liečby diuretikom a/alebo perindoprilom.
Amlodipín sa môže u týchto pacientov používať v normálnych dávkach. Zmeny plazmatických koncentrácií amlodipínu nesúvisia so stupňom poruchy funkcie obličiek. Amlodipín nie je dialyzovateľný.
Neutropénia/agranulocytóza/trombocytopénia/anémia
Neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia a anémia boli zaznamenané u pacientov užívajúcich inhibítory ACE. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo.
Perindopril má byť používaný s najvyššou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, u pacientov užívajúcich imunosupresívnu liečbu, u pacientov, ktorí sú liečení alopurinolom alebo prokaínamidom, alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, najmä ak je známa existujúca porucha funkcie obličiek. U niektorých týchto pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v ojedinelých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa u takýchto pacientov používa perindopril, odporúča sa pravidelne monitorovať počet bielych krviniek a pacientov poučiť, aby oznámili akékoľvek prejavy infekcie (napr. bolesť hrdla, horúčka).
Precitlivenosť/angioedém
U pacientov liečených inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), vrátane perindoprilu, boli zriedkavo zaznamenané prípady angioedému tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana (pozri časť
4.8
). Môže sa to vyskytnúť kedykoľvek počas liečby.
V takýchto prípadoch sa musí liečba perindoprilom okamžite prerušiť a má sa začať primerané monitorovanie, ktoré má pokračovať až do úplného vymiznutia príznakov. V takých prípadoch, kde sa opuch obmedzil na oblasť tváre a pier, sa stav zvyčajne upravil bez liečby, aj keď antihistaminiká boli pri zmierňovaní príznakov užitočné.
Angioedém spojený s edémom hrtana môže byť fatálny. Pri postihnutí jazyka, hlasiviek alebo hrtana, ktoré môže viesť k obštrukcii dýchacích ciest, musí byť ihneď poskytnutá adekvátna liečba, ktorá môže zahŕňať podanie adrenalínu a/alebo opatrenia na zabezpečenie priechodnosti dýchacích ciest. Pacient má byť pod prísnym lekárskym dohľadom, kým nedôjde k úplnému a trvalému ústupu príznakov.
U pacientov s anamnézou angioedému nesúvisiaceho s liečbou inhibítormi ACE môže byť zvýšené riziko vzniku angioedému počas užívania inhibítorov ACE (pozri časť
4.3
).
Črevný angioedém bol hlásený zriedkavo u pacientov liečených inhibítormi ACE. Títo pacienti mali bolesti brucha (s alebo bez nauzey alebo vracania); v niektorých prípadoch bez predchádzajúceho angioedému tváre, pričom hladiny C-1 esterázy boli v norme. Angioedém bol diagnostikovaný prostredníctvom vyšetrení zahŕňajúcich CT brucha alebo ultrazvuk, alebo pri chirurgickom zákroku a príznaky ustúpili po ukončení podávania inhibítorov ACE. Črevný angioedém má byť zahrnutý do diferenciálnej diagnózy pacientov užívajúcich inhibítory ACE s bolesťou brucha.
Súbežné užívanie inhibítorov ACE so sakubitrilom/valsartanom je kontraindikované v dôsledku zvýšeného rizika angioedému. Liečba sakubitrilom/valsartanom sa nesmie začať skôr ako po 36 hodinách od poslednej dávky perindoprilu. Liečba perindoprilom sa nesmie začať skôr ako po 36 hodinách od poslednej dávky sakubitrilu/valsartanu (pozri časti
4.3
a
4.5
).
Súbežné užívanie inhibítorov ACE s racekadotrilom, inhibítormi mTOR (mammalian target of rapamycin) (napr. sirolimom, everolimom, temsirolimom) a vildagliptínom môže viesť k zvýšenému riziku angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou respiračnej funkcie alebo bez nej) (pozri časť
4.5
). Pri začatí liečby racekadotrilom, inhibítormi mTOR (napr. sirolimom, everolimom, temsirolimom) a vildagliptínom u pacientov, ktorí už užívajú inhibítor ACE, je potrebná opatrnosť.
Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie
U pacientov užívajúcich inhibítory ACE počas desenzibilizačnej liečby (napr. jedom blanokrídlovcov) sa vyskytli anafylaktoidné reakcie. U tých istých pacientov sa týmto reakciám zabránilo, keď bola liečba inhibítormi ACE dočasne prerušená, objavili sa však znova po neúmyselnej expozícii.
Anafylaktoidné reakcie počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL)
Zriedkavo sa u pacientov užívajúcich inhibítory ACE počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) síranom dextránu vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným ukončením liečby inhibítormi ACE pred každou aferézou.
Pacienti podstupujúci hemodialýzu
U pacientov dialyzovaných pomocou vysoko priepustných membrán a súbežne liečených inhibítorom ACE boli zaznamenané anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov je potrebné zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo inej triedy antihypertenzív.
Transplantácia obličky
Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním perindoprilu pacientom s nedávnou transplantáciou obličky.
Hladina draslíka
Inhibítory ACE môžu spôsobiť hyperkaliémiu, pretože inhibujú uvoľňovanie aldosterónu. Účinok zvyčajne nie je významný u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Medzi rizikové faktory výskytu hyperkaliémie patria renálna insuficiencia, zhoršenie renálnej funkcie, vek (> 70 rokov), diabetes mellitus, pridružené udalosti, obzvlášť dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza a súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén, amilorid), doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom draslíka; alebo pacienti užívajúci iné lieky spôsobujúce zvýšenie hladiny draslíka v sére (napr. heparín, trimetoprim alebo kotrimoxazol známy aj ako trimetoprim/sulfametoxazol a predovšetkým antagonisty aldosterónu alebo blokátory receptorov angiotenzínu). Použitie doplnkov draslíka, draslík šetriacich diuretík alebo soľných náhrad s obsahom draslíka môže hlavne u pacientov
s poruchou funkcie obličiek viesť k významnému nárastu draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť závažné, niekedy fatálne arytmie. Draslík šetriace diuretiká a blokátory receptorov angiotenzínu sa majú používať s opatrnosťou u pacientov užívajúcich inhibítory ACE a u týchto pacientov sa má sledovať hladina draslíka v sére a funkcia obličiek (pozri časť
4.5
).
Gravidita a dojčenie
Roxampex je kontraidikovaný v tehotenstve a pri dojčení kvôli liečivu rosuvastatín (pozri časti
4.3
a
4.6
). Inhibítory ACE sa nemajú začať podávať počas gravidity. Ak je však pokračovanie v liečbe inhibítormi
ACE považované za nevyhnutné, pacientkam plánujúcim graviditu sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Po potvrdení gravidity sa má liečba inhibítormi ACE okamžite ukončiť, a ak je to vhodné, začať s alternatívnou liečbou (pozri časť
4.3
a
4.6
).
Kašeľ
Pri používaní inhibítorov ACE bol zaznamenaný kašeľ. Kašeľ je zvyčajne neproduktívny, perzistentný
a vymizne po ukončení liečby. Kašeľ vyvolaný inhibítorom ACE sa má považovať za súčasť diferenciálnej diagnostiky kašľa.
Intersticiálna choroba pľúc
Pri užívaní niektorých statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálnej choroby pľúc (pozri časť
4.8
). Medzi prejavy patrí dyspnoe, neproduktívny kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavila intersticiálna choroba pľúc, je nutné prerušiť liečbu statínmi.
Porucha funkcie pečene
Tak ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA-reduktázy, rosuvastatín sa má používať opatrne u pacientov, ktorí konzumujú nadmerné množstvo alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.
Odporúča sa, aby sa testy funkcie pečene vykonávali pred začatím liečby a 3 mesiace po začatí liečby. Liečba rosuvastatínom sa má prerušiť alebo sa má dávka znížiť, ak je hladina sérových transamináz vyššia ako
3-násobok hornej hranice normy. Miera hlásenia závažných pečeňových príhod (pozostávajúcich hlavne zo zvýšených pečeňových transamináz), pri použití po uvedení lieku na trh, je vyššia pri dávke 40 mg.
U pacientov so sekundárnou hypercholesterolémiou spôsobenou hypotyreózou alebo nefrotickým syndrómom sa má primárne ochorenie liečiť pred začatím liečby rosuvastatínom.
Inhibítory ACE boli zriedkavo spojené so vznikom syndrómu, ktorý sa začína cholestatickou žltačkou
a progreduje do fulminantnej hepatálnej nekrózy a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus vzniku tohto syndrómu nie je známy. Pacienti užívajúci inhibítory ACE, u ktorých sa rozvinie žltačka, alebo u ktorých dôjde
k výraznému zvýšeniu hepatálnych enzýmov, majú ukončiť užívanie inhibítora ACE a majú zostať pod náležitým lekárskym dohľadom (pozri časť
4.8
).
Polčas amlodipínu je predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie u pacientov s poruchou funkcie pečene; odporúčaná dávka nebola stanovená. Liečba amlodipínom sa má preto začať najnižšou dávkou dávkovacieho režimu a je potrebné dbať na zvýšenú pozornosť pri začiatku liečby a pri zvyšovaní dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže byť potrebná pomalá titrácia dávky a dôkladné monitorovanie.
Pacienti s diabetom
Niektoré údaje naznačujú, že skupinovým účinkom statínov je zvýšenie hladiny glukózy v krvi
a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať hyperglykémiu, pri ktorej bude potrebná štandardná liečba diabetu. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi, a preto nemá byť dôvodom na ukončenie liečby. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 - 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m
2
, zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s národnými odporúčaniami.
V štúdii JUPITER bola hlásená celková frekvencia diabetu mellitus 2,8 % pri rosuvastatíne a 2,3 % pri placebe, väčšinou u pacientov s glykémiou nalačno 5,6 - 6,9 mmol/l.
U pacientov s diabetom liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom sa má počas prvého mesiaca liečby inhibítorom ACE starostlivo monitorovať kontrola glykémie (pozri časť
4.5
).
Etnické rozdiely
Farmakokinetické štúdie preukázali zvýšenú expozíciu rosuvastatínu u pacientov ázijského pôvodu v porovnaní s pacientami bielej rasy (kaukazská rasa) (pozri časti
4.2
,
4.3
. a 5.2).
Inhibítory ACE spôsobujú vyššiu mieru angioedému u pacientov čiernej rasy ako u iných pacientov.
Rovnako ako ostatné inhibítory ACE, aj perindopril je výrazne menej účinný v znižovaní krvného tlaku u osôb čiernej rasy ako u osôb iných rás, pravdepodobne z dôvodu vyššieho výskytu stavov s nízkou hladinou renínu u pacientov čiernej rasy s hypertenziou.
Chirurgický zákrok/anestézia
U pacientov podstupujúcich veľký chirurgický zákrok alebo počas anestézie použitím liečiv vyvolávajúcich hypotenziu môže perindopril sekundárne blokovať tvorbu angiotenzínu II po kompenzačnom uvoľnení renínu. Liečba sa má prerušiť jeden deň pred operáciou. Ak dôjde k hypotenzii a považuje sa za príčinu tohto mechanizmu, je ju možné upraviť zväčšením objemu.
Účinky na kostrové svaly
U pacientov užívajúcich rosuvastatín v akýchkoľvek dávkach, najmä v dávkach vyšších ako 20 mg, boli hlásené účinky na kostrové svaly, akými sú napr. myalgia, myopatia a v zriedkavých prípadoch rabdomyolýza. Pri užívaní ezetimibu v kombinácii s inhibítormi HMG-CoA-reduktázy bol vo veľmi zriedkavých prípadoch hlásený výskyt rabdomyolýzy. Nedajú sa vylúčiť farmakodynamické interakcie (pozri časť
4.5
), preto je potrebná zvýšená opatrnosť pri súbežnom užívaní týchto liečiv.
Rovnako ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA-reduktázy je výskyt hlásených prípadov rabdomyolýzy spojených s užívaním rosuvastatínu v sledovaní po uvedení lieku na trh vyšší pri dávke 40 mg.
V niekoľkých prípadoch bolo hlásené, že statíny vyvolávajú de novo alebo zhoršujú už existujúcu myasténiu gravis alebo očnú myasténiu (pozri časť
4.8
). Roxampex sa má v prípade zhoršenia príznakov vysadiť. Boli hlásené rekurencie po (opätovnom) podaní rovnakého alebo iného statínu.
Stanovovanie kreatínkinázy
Kreatínkináza (CK) sa nemá stanovovať po fyzickej námahe, alebo ak jestvuje iná možná príčina zvýšenia hodnoty CK, ktorá môže skresliť interpretáciu výsledku. Ak sú východiskové hodnoty CK významne zvýšené (> 5-násobok ULN), je treba v priebehu 5 - 7 dní vykonať potvrdzujúci test. Ak opakovaný test potvrdí východiskovú hodnotu CK > 5-násobok ULN, liečba sa nemá začať.
Pred liečbou rosuvastatínom
Rosuvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG-CoA-reduktázy, je potrebné predpisovať s opatrnosťou pacientom s nasledujúcimi predispozičnými faktormi vzniku myopatie/rabdomyolýzy:
porucha funkcie obličiek;
hypotyreoidizmus;
osobná alebo rodinná anamnéza dedičných muskulárnych porúch;
predchádzajúca anamnéza muskulárnej toxicity po podaní iných inhibítorov HMG-CoA-reduktázy alebo fibrátov;
nadmerné užívanie alkoholu;
vek nad 70 rokov;
okolnosti, pri ktorých môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií (pozri časti
4.2
,
4.5
a
5.2
);
súbežné užívanie fibrátov.
U týchto pacientov sa má zvážiť riziko liečby v porovnaní s možným prínosom liečby a odporúča sa ich klinické monitorovanie. Ak sú východiskové hodnoty CK významne zvýšené (> 5-násobok ULN), liečba sa nemá začať.
Počas liečby
Pacientov treba požiadať, aby okamžite hlásili nevysvetliteľné bolesti svalov, slabosť alebo kŕče, najmä ak sú spojené s celkovým pocitom choroby alebo horúčkou. U týchto pacientov je potrebné stanoviť hladinu kreatínkinázy. Ak dôjde k výraznému vzostupu hladiny kreatínkinázy (> 5-násobok ULN), alebo ak sú muskulárne príznaky ťažké a spôsobujú ťažkosti počas dňa (aj ak sú hodnoty CK ≤ 5-násobkom ULN), liečba sa má prerušiť. Po úprave symptómov a hodnôt CK sa má zvážiť opätovné podávanie rosuvastatínu alebo alternatívneho inhibítora HMG-CoA-reduktázy v najnižšej dávke a pacienta treba starostlivo sledovať. Pravidelné sledovanie hodnôt CK u asymptomatických pacientov nie je potrebné. Počas liečby alebo po liečbe niektorými statínmi, vrátane rosuvastatínu, boli hlásené veľmi zriedkavé prípady nekrotizujúcej myopatie sprostredkovanej imunitným systémom (immune-mediated necrotising myopathy,
IMNM). IMNM je klinicky charakterizovaná pretrvávajúcou slabosťou proximálnych svalov a zvýšenou sérovou hladinou kreatínkinázy, ktoré pretrvávajú napriek ukončeniu liečby statínmi.
V klinických skúšaniach sa u malého počtu pacientov užívajúcich rosuvastatín súbežne s inou liečbou nepreukázalo zosilnenie účinkov na kostrové svaly. Lenže u pacientov, ktorí užívali iné inhibítory HMG- CoA-reduktázy spolu s derivátmi kyseliny fibrovej vrátane gemfibrozilu, s cyklosporínom, kyselinou nikotínovou, azolovými antimykotikami, inhibítormi proteáz a makrolidovými antibiotikami sa pozoroval zvýšený výskyt myozitídy a myopatie. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, ak sa podáva súbežne
s niektorými inhibítormi HMG-CoA-reduktázy. Preto sa kombinácia rosuvastatínu a gemfibrozilu neodporúča. Prínos ďalšej úpravy hladín lipidov súbežným podávaním rosuvastatínu s fibrátmi alebo niacínom má prevýšiť potenciálne riziká takýchto kombinácií. Užívanie rosuvastatínu v dávkach 40 mg súbežne s fibrátmi je kontraindikované (pozri časť
4.5
a časť 4.8.).
Roxampex sa nesmie podávať súbežne s liekovými formami s obsahom kyseliny fusidovej na systémové použitie alebo do 7 dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej. U pacientov, u ktorých je systémové podanie kyseliny fusidovej považované za nevyhnutné, liečba statínmi má byť prerušená počas liečby kyselinou fusidovou. Boli zaznamenané prípady rabdomyolýzy (vrátane fatálnych) u pacientov užívajúcich túto kombináciu (pozri časť
4.5
). Pacient má byť poučený, aby okamžite vyhľadal lekársku pomoc, ak sa u neho objavia príznaky svalovej slabosti, bolesť alebo citlivosť.
Liečba statínmi môže byť opätovne začatá sedem dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej.
Vo výnimočných prípadoch, ak je potrebná dlhodobá systémová liečba kyselinou fusidovou, napr. liečba závažných infekcií, potreba súbežného podania rosuvastatínu a kyseliny fusidovej má byť zvážená individuálne a pod prísnym lekárskym dohľadom.
Rosuvastatín sa nemá podávať pacientom s akútnym závažným ochorením naznačujúcim myopatiu alebo s predispozíciou vzniku obličkovej nedostatočnosti v dôsledku rabdomyolýzy (napr. sepsa, hypotenzia, veľké chirurgické zákroky, trauma, závažné metabolické, endokrinné a elektrolytové poruchy alebo nekontrolované záchvaty).
Inhibítory proteázy
Zvýšenie systémovej expozície rosuvastatínu bolo pozorované u pacientov užívajúcich rosuvastatín súbežne s rôznymi inhibítormi proteázy v kombinácii s ritonavirom. Má sa zvážiť prínos znižovania hladiny lipidov užívaním rosuvastatínu u pacientov s HIV liečených inhibítormi proteázy aj možnosť zvýšenia plazmatickej koncentrácie rosuvastatínu pri začatí liečby a pri titrácii dávky rosuvastatínu
u pacientov liečených inhibítormi proteázy. Súbežné užívanie s niektorými inhibítormi proteázy sa neodporúča, kým sa neupraví dávka rosuvastatínu (pozri časti
4.2
a
4.5
).
Lítium
Kombinácia lítia a perindoprilu sa vo všeobecnosti neodporúča (pozri časť
4.5
).
Lieky šetriace draslík, doplnky draslíka alebo náhradné soli obsahujúce draslík
Kombinácia perindoprilu a liekov šetriacich draslík, doplnkov draslíka alebo náhrad solí obsahujúcich draslík sa vo všeobecnosti neodporúča (pozri časť
4.5
).
Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)
Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti
4.5
a
5.1
).
Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.
Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.
Závažné kožné nežiaduce reakcie
Pri liečbe rosuvastatínom boli hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie vrátane Stevensovho-Johnsonovho
syndrómu (SJS) a liekovej reakcie s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo smrteľné. Pri predpisovaní tohto lieku majú byť pacienti poučení o prejavoch a príznakoch závažných kožných reakcií a majú byť dôkladne sledovaní. Ak sa objavia prejavy a príznaky pripomínajúce tieto reakcie, liečba Roxampexom sa má okamžite ukončiť a má sa zvážiť alternatívna liečba.
Ak sa u pacienta počas užívania Roxampexu objavila závažná reakcia ako SJS alebo DRESS, liečba Roxampexom sa u tohto pacienta nesmie nikdy znovu začať.
PillsCard reference image