Casgevy 1,5 ml-20 ml Infúzna disperzia

Farmakoterapeutická skupina: Iné hematologické liečivá, iné hematologické liečivá, ATC kód: B06AX05 Mechanizmus účinku Casgevy je bunková terapia pozostávajúca z autológnych CD34 + hematopoetických kmeňových a progenitorových buniek (HSPC) upravených ex vivo technológiou CRISPR/Cas9.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Vysokošpecifická vodiaca RNA umožňuje CRISPR/Cas9 vyrobiť presné prerušenie dvojvláknitej DNA na mieste väzby kritického prepisovacieho faktoru (GATA1) na BCL11A géne v zosilňovacej (enhancer) oblasti špecifickej pre erytrocyty. V dôsledku úpravy je GATA1 ireverzibilne poškodená a expresia BCL11A znížená. Znížená expresia BCL11A vedie k zvýšeniu expresie γ-globínu a produkcie proteínu fetálneho hemoglobínu (foetal haemoglobin, HbF) v erytrocytoch, čo nahradí chýbajúci globín pri β-talasémii závislej od transfúzie (TDT) a aberantný globín pri kosáčikovitej anémii (SCD), čo sú základné príčiny ochorenia. U pacientov s TDT sa očakáva, že produkcia γ-globínu opraví nerovnováhu α-globínu a non- α-globínu, čo znižuje neefektívnu erytropoézu a hemolýzu a zvyšuje hladiny celkového hemoglobínu. U pacientov so závažnou SCD sa od expresie HbF očakáva zníženie vnútrobunkovej koncentrácie HbS, čo ochraňuje červené krvinky pred kosáčikovatením. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť lieku Casgevy sa hodnotila u dospievajúcich a dospelých pacientov s β-talasémiou závislou od transfúzie (TDT) alebo s kosáčikovitou anémiou (SCD) v dvoch otvorených štúdiách s jedným ramenom (štúdia 111 a štúdia 121) a jednej dlhodobej štúdii následného sledovania (štúdia 131). β-talasémia závislá od transfúzie Štúdia 111 je pokračujúca otvorená, multicentrická štúdia s jedným ramenom na zhodnotenie bezpečnosti a účinnosti lieku Casgevy u dospelých a dospievajúcich pacientov s β-talasémiou závislou od transfúzie. Po ukončení 24-mesačného sledovania v štúdii 111 boli pacienti vyzvaní, aby vstúpili do štúdie 131, pokračujúcej dlhodobej štúdie bezpečnosti a účinnosti. Pacienti boli spôsobilí na zaradenie do štúdie, ak v minulosti potrebovali najmenej 100 ml/kg/rok alebo 10 jednotiek/rok transfúzie RBC počas 2 rokov pred zaradením. Tiež sa vyžadovalo, aby u pacientov boli Lanského alebo Karnofského skóre ≥ 80 %. Pacienti nemohli byť zaradení do štúdie, ak bol pre nich k dispozícii príbuzný darca HSC so zhodou v HLA. Pacienti s výrazne zvýšeným množstvom železa v srdci (napr. pacienti s kardiálnym T2* menším ako 10 ms pri zobrazení magnetickou rezonanciou (magnetic resonance imaging, [MRI])) alebo s pokročilým ochorením pečene nemohli byť do štúdie zaradení. MRI pečene sa vyšetrovalo u všetkých pacientov. Pacienti s výsledkami MRI, ktoré preukazovali obsah železa v pečeni ≥ 15 mg/g podstúpili biopsiu pečene za účelom ďalšieho zhodnotenia. Pacienti, u ktorých sa pri biopsii pečene preukázala premosťujúca fibróza alebo cirhóza nemohli byť do štúdie zaradení. Z 59 pacientov v štúdii 111, u ktorých bola začatá mobilizácia, 3 pacienti (5,1 %) ukončili účasť v štúdii pred podaním infúzie lieku Casgevy, všetci z dôvodu odvolania súhlasu. Kľúčové demografické a východiskové charakteristické vlastnosti pre (1) všetkých pacientov zaradených do štúdie 111 a (2) všetkých pacientov, ktorým bola podaná infúzia lieku Casgevy v štúdii 111, sú uvedené nižšie v tabuľke 5. Tabuľka 5: Demografické a východiskové charakteristiky v štúdii 111 Demografia a charakteristiky ochorenia Liek CasgevyZaradení pacienti(n=59) § Liek CasgevyPacienti, ktorým bolapodaná infúzia † (n=54) Vek (roky), n (%) Dospelí (≥ 18 a ≤ 35 rokov) 39 (66,1 %) 35 (64,8%) Dospievajúci (≥ 12 a < 18 rokov) 20 (33,9 %) 19 (35,2%) Všetky vekové kategórie (≥ 12 a ≤ 35 rokov) Medián (min, max) 19 (12; 35) 20 (12; 35) Pohlavie, n (%) Ženské 28 (47,5 %) 25 (46,3%) Mužské 31 (52,5 %) 29 (53,7%) Rasa, n (%) Azijská 25 (42,4 %) 23 (42,6%) Biela 19 (32,2 %) 18 (33,3%) Viaceré rasy 3 (5,1 %) 3 (5,6%) Iné 3 (5,1 %) 2 (3,7%) Nezistená 9 (15,3 %) 8 (14,8%) Genotyp, n (%) β 0 /podobné -β 0 ‡ 38 (64,4 %) 33 (61,1%) Nepodobné-β 0 /β 0 21 (35,6 %) 21 (38,9%) Východiskový ročný objem transfúzie RBC (ml/kg)Medián (min, max) 211,2 (48,3; 330,9) 205,7 (48,3; 330,9) Východiskové ročné epizódy transfúzie RBCMedián (min, max) 16,5 (5,0; 34,5) 16,5 (5,0; 34,5) Intaktná slezina, n (%) 43 (72,9 %) 38 (70,4 %) Východisková koncentrácia železa v pečeni (mg/g)Medián (min, max) 3,5 (1,2; 14,8) 3,5 (1,2; 14,0) Východisková koncentrácia železa v srdci T2* (ms)Medián (min, max) 34,1 (12,4; 61,1) 34,4 (12,4; 61,1) Východiskový feritín v sére (pmol/l)Medián (min, max) 3100,9 (584,2; 10 837,3) 3 115,5 (584,2; 10 837,3) § n predstavuje celkový počet zaradených pacientov, ktorí podpísali informovaný súhlas. † Priebežná analýza sa uskutočnila na základe uzávierky údajov v apríli 2023 s 54 pacientmi, ktorým bol podaný liek Casgevy a 2 pacientmi, ktorí čakali na podanie infúzie lieku Casgevy. ‡ Nízka až žiadna produkcia endogénneho β-globínu (β 0 /β 0 , β 0 /IVS-I-110 a IVS-I-110/IVS-I-110) Mobilizácia a aferéza Na udržanie koncentrácie Hb ≥ 11 g/dl podstúpili pacienti pred mobilizáciou a aferézou transfúziu RBC a s transfúziami pokračovali až do začatia myeloablačnej prípravy. Na mobilizáciu kmeňových buniek pre aferézu bol pacientom v štúdii 111 podávaný faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF). Pacientom so slezinou sa podávala plánovaná dávka 5 μg/kg G-CSF približne každých 12 hodín intravenóznou alebo subkutánnou injekciou počas 5 až 6 dní. Pacientom po splenektómii sa podávala plánovaná dávka 5 μg/kg G-CSF jedenkrát denne počas 5 až 6 dní. Ak u pacientov po splenektómii nedošlo k vzostupu bielych krviniek (WBC) alebo počtu CD34+ buniek v periférnej krvi , bola dávka zvýšená na podávanie každých 12 hodín. Po 4 dňoch podávania G-CSF dostali všetci pacienti plerixafor v plánovanej dávke 0,24 mg/kg podávanej subkutánnou injekciou približne 4 až 6 hodín pred každou plánovanou aferézou. Aferéza sa vykonávala až počas 3 po sebe nasledujúcich dní, aby sa dosiahol cieľ zberu buniek na výrobu a neupravených záchranných CD34 + buniek. Priemerný počet (SD) a medián (min, max) počtu cyklov mobilizácie a aferézy potrebných na výrobu lieku Casgevy a na zber záchranných CD34 + buniek bol 1,3 (0,7) a 1 (1, 4), v uvedenom poradí. Príprava pred liečbou Pred liečbou liekom Casgevy sa u všetkých pacientov uskutočnila úplná myeloablačná príprava busulfánom. Busulfán sa podával počas 4 po sebe nasledujúcich dní intravenózne centrálnym venóznym katétrom v plánovanej úvodnej dávke 3,2 mg/kg/denne alebo 0,8 mg/kg každých 6 hodín. Plazmatické hladiny busulfánu boli stanovené pomocou sériových krvných odberov a dávka sa upravovala tak, aby sa udržalo cieľové rozmedzie expozície. Pri dávkovaní jedenkrát denne bola cieľová kumulatívna expozícia busulfánu za štyri dni 82 mg*h/l (rozmedzie: 74 až 90 mg*h/l), čo zodpovedalo AUC0-24h 5 000 μM*min (rozmedzie: 4 500 až 5 500 μM*min). Pri dávkovaní každých 6 hodín bola cieľová kumulatívna expozícia busulfánu za štyri dni 74 mg*h/l (rozmedzie: 59 až 89 mg*h/l), čo zodpovedalo AUC0-24h 1 125 μM*min (rozmedzie: 900 až 1 350 μM*min). Pred začatím prípravy busulfánom bola všetkým pacientom podaná profylaxia kŕčov, pričom sa použili iné látky ako fenytoín. Fenytoín sa na profylaxiu kŕčov nepoužíval, pretože indukuje cytochróm P450 a v dôsledku toho zvyšuje klírens busulfánu. Profylaxia venookluzívnej choroby pečene (VOD) / syndrómu obštrukcie hepatálnych sínusov sa podávala podľa smerníc inštitúcie. Podávanie lieku Casgevy Medián (min, max) dávky lieku Casgevy podaný pacientom bol 8,0 (3,0; 19,7) × 10 6 CD34 + buniek/kg ako intravenózna infúzia. Pred infúziou lieku Casgevy boli všetkým pacientom podané antihistaminikum a antipyretikum. Po podaní lieku Casgevy Po podaní lieku Casgevy sa počas prvých 21 dní neodporúčalo podanie G-CSF. Keďže Casgevy je autológna terapia, nebolo po úvodnej myeloablačnej príprave potrebné podanie imunosupresívnych látok. Výsledky účinnosti – β-talasémia Priebežná analýza (interim analysis, IA) sa uskutočnila z údajov 42 pacientov, ktorým sa podával liek Casgevy a ktorí boli vhodní na analýzu primárnej účinnosti. Sada primárnej účinnosti (primary efficacy set, PES) bola definovaná ako všetky subjekty, ktoré boli po infúzii lieku Casgevy sledované najmenej 16 mesiacov. V čase primárnej analýzy bolo zaradených 59 pacientov a Casgevy bol podaný 54 pacientom. Medián (min, max) celkovej dĺžky sledovania bol 22,8 (2,1; 51,1) mesiacov od času infúzie lieku Casgevy. Účinnosť lieku Casgevy bola hodnotená na základe posúdenia údajov pacientov, ktorí boli sledovaní najmenej 16 mesiacov. Primárny koncový ukazovateľ bol podiel pacientov, ktorí dosiahli nezávislosť od transfúzie počas najmenej 12 po sebe nasledujúcich mesiacov (transfusion independence for 12 consecutive months, TI12), čo bolo v štúdii 111 definované ako udržanie váženého priemeru Hb ≥ 9 g/dl bez transfúzie RBC najmenej počas 12 po sebe nasledujúcich mesiacov kedykoľvek počas prvých 24 mesiacov po infúzii lieku Casgevy. Hodnotenie sa začalo 60 dní po poslednej transfúzii RBC podanej ako potransplantačná podpora alebo ako liečba ochorenia TDT. Údaje o účinnosti sú uvedené v Tabuľke 6 a Tabuľke 7. V tabuľke 6 je uvedený primárny koncový ukazovateľ pre (1) všetkých pacientov zaradených do štúdie 111 a (2) všetkých pacientov, ktorým bola v štúdii 111 podaná infúzia lieku Casgevy. V tabuľke 7 sú uvedené sekundárne koncové ukazovatele pre pacientov, ktorým bola v štúdii 111 podaná infúzia lieku Casgevy. Tabuľka 6: Primárny výsledok účinnosti u pacientov s TDT Primárny koncový ukazovateľ Liek Casgevy Zaradení pacienti * (n=45) † Liek Casgevy Pacienti, ktorým bola podaná infúzia * (n=42) ‡ Podiel pacientov, ktorí dosiahli TI12 § n (%) 39 (86,7 %) 39 (92,9 %) (95 % CI) (73,2 %, 94,9 %) (80,5 %, 98,5 %) * Priebežná analýza vykonaná na základe uzávierky údajov v apríli 2023. † n predstavuje celkový počet zaradených pacientov, ktorí podpísali informovaný súhlas, pričom nie sú zahrnutí pacienti, ktorí čakali, že dostanú Casgevy v čase analýzy, alebo pacienti, ktorí ešte neboli hodnotiteľní z hľadiska primárneho koncového ukazovateľa účinnosti. ‡ n predstavuje celkový počet pacientov v sade primárnej účinnosti (PES), podskupine sady pre úplnú analýzu (full analysis set, FAS). PES bola definovaná ako všetky subjekty, ktorým sa podala infúzia Casgevy a boli sledované najmenej 16 mesiacov po infúzii lieku Casgevy. Pacienti, ktorí boli následne sledovaní menej ako 16 mesiacov z dôvodu úmrtia alebo ukončenia liečby z dôvodu nežiaducich udalostí súvisiacich s liekom Casgevy, alebo im boli nepretržite podávané transfúzie RBC viac ako 12 mesiacov po infúzii Casgevy, boli tiež zahrnutí do tohto súboru. § TI12 je definovaný ako udržanie váženého priemeru Hb ≥ 9 g/dl bez transfúzie RBC počas najmenej 12 po sebe nasledujúcich mesiacov kedykoľvek po infúzii lieku Casgevy. Hodnotenie TI12 začalo 60 dní po poslednej transfúzii RBC za účelom potransplantačnej podpory alebo liečby ochorenia TDT. Tabuľka 7: Sekundárne výsledky účinnosti u pacientov s TDT Sekundárne koncové ukazovatele Liek CasgevyPacienti, ktorým bola podanáinfúzia * (n=42) † Trvanie obdobia nezávislosti od transfúzie u pacientov, ktorí dosiahli TI12 (mesiace)nMedián (min, max) 3922,3 (13,5; 48,1) Celkový Hb (g/dl)v 6. mesiacinPriemer (SD) v 24. mesiacinPriemer (SD) 42 12,1 (2,0) 23 12,9 (2,4) HbF (g/dl)v 6. mesiacinPriemer (SD) v 24. mesiacinPriemer (SD) 42 10,8 (2,8) 23 11,5 (2,7) * Priebežná analýza sa uskutočnila na základe uzávierky údajov v apríli 2023 † n predstavuje celkový počet pacientov v sade primárnej účinnosti (PES), podskupine sady pre úplnú analýzu (FAS). PES bola definovaná ako všetky subjekty, ktoré podstúpili sledovanie najmenej 16 mesiacov po infúzii lieku Casgevy. Subjekty, ktoré podstúpili sledovanie kratšie ako 16 mesiacov z dôvodu úmrtia alebo ukončenia liečby z dôvodu nežiaducich udalostí súvisiacich s liekom Casgevy, alebo im boli nepretržite podávané transfúzie RBC počas viac ako 12 mesiacov po infúzii lieku Casgevy, boli tiež zaradené do tejto sady. SD: smerodajná odchýlka U všetkých pacientov, ktorí dosiahli TI12, sa zachovala nezávislosť od transfúzie s mediánom (min, max) trvania nezávislosti od transfúzie 22,3 (13,5; 48,1) mesiacov a normálnym váženým priemerom celkových hladín Hb (priemer [SD] 13,2 [1,4] g/dl). Medián (min, max) času do poslednej transfúzie RBC u pacientov, ktorí dosiahli TI12, bol 28 (11, 91) dní po infúzii lieku Casgevy. TI12 nedosiahli traja pacienti. U týchto pacientov došlo v priebehu času k zníženiu frekvencie RBC transfúzií a následne ukončeniu podávania transfúzií po 12,2 až 21,6 mesiacoch po infúzii lieku Casgevy, čo bolo konzistentné s celkovo pomalšou úpravou hematopoézy. Hladiny celkového Hb (g/dl) a HbF (g/dl) v čase u všetkých pacientov, ktorým bol podaný liek Casgevy na liečbu β-talasémie, sú uvedené na obrázku 1. Hb HbF Mesiace po infúzii Hemoglobin (g/dl) Obrázok 1: Priemerné hladiny celkového Hb (g/dl) a HbF (g/dl) v čase u pacientov s TDT HbF 42 42 42 41 40 38 37 33 29 29 20 16 15 7 5 2 2 1 Hb 42 42 42 41 40 39 37 33 29 29 20 16 15 7 5 2 2 1 Priemerné hodnoty sú zakreslené v krivke, priemerná +štandardná chyba (Standard Error, SE) a priemerná –SE sú zakreslené ako úsečky okolo bodov pri každej návšteve. Počty pacientov s dostupnými hodnotami pri príslušnej návšteve sú uvedené pod diagramom. Už po 3 mesiacoch po infúzii lieku Casgevy sa pozorovali vzostupy v priemerných hladinách (SD) celkového Hb a HbF a vzostup pokračoval na 12,2 (2,0) g/dl a 10,9 (2,7) g/dl v 6. mesiaci, v uvedenom poradí. Po 6. mesiaci sa naďalej udržiavali hladiny celkového Hb a HbF, pričom HbF tvorilo ≥ 88 % celkového Hb. Všetci pacienti v štúdii 111, ktorí dosiahli TI12 (n=39) mali normálny (28/39 pacientov, 71,8 %) alebo skoro normálny (11/39 pacientov, 28,2%) vážený priemer hladín celkového Hb. Medzi pacientov so skoro normálnymi váženými priemermi hladín celkového Hb patrilo 6 mužov a 5 žien a ich hladiny váženého priemeru celkového Hb boli v rozmedzí < 0,1 až 0,7 g/dl a v rozmedzí < 0,4 až 1,4 g/dl referenčných hraničných hodnôt podľa WHO závislých na veku a pohlaví, v uvedenom poradí. Analýzy podskupín, v ktorých sa hodnotili účinky v podskupinách podľa veku, pohlavia, rasy alebo genotypu na koncové ukazovatele spojené s transfúziou a hematologickými parametrami nenaznačili rozdiely v dôsledku týchto faktorov. Kosáčikovitá anémia Štúdia 121 je pokračujúca otvorená, multicentrická štúdia s jedným ramenom na zhodnotenie bezpečnosti a účinnosti lieku Casgevy u dospelých a dospievajúcich pacientov so závažnou formou kosáčikovitej anémie. Po ukončení 24-mesačného sledovania v štúdii 121 boli pacienti vyzvaní, aby vstúpili do štúdie 131, pokračujúcej dlhodobej štúdie bezpečnosti a účinnosti. Pacienti boli spôsobilí na zaradenie do štúdie, ak v minulosti prekonali najmenej 2 udalosti závažnej vazookluzívnej krízy (VOC) za rok, v priebehu 2 rokov predchádzajúcich skríningu, ktorá bola definovaná ako: Akútna bolesť vyžadujúca návštevu zdravotníckeho zariadenia a podanie liekov proti bolesti (opiáty alebo nesteroidné antireumatické lieky (non-steroidal anti-inflammatory drugs, [NSAIDs] intravenózne alebo transfúziu RBC) Akútny hrudný syndróm Priapizmus pretrvávajúci > 2hodiny a vyžadujúci návštevu zdravotníckeho zariadenia Sekvestrácia sleziny. Na zaradenie boli spôsobilí pacienti s genotypmi Hb S/S , Hb S/β0 a HbS /β+ . Tiež sa vyžadovalo, aby pacienti mali Lanského alebo Karnofského skóre ≥ 80 %. Pacienti nemohli byť zaradení do štúdie, ak bol pre nich k dispozícii príbuzný darca HSC zhodný na základe HLA. Pacienti s pokročilým ochorením pečene, neliečenou chorobou Moyamoya v anamnéze alebo súčasnou chorobou Moyamoya, ktorá mohla podľa názoru skúšajúceho spôsobiť krvácanie, nemohli byť do štúdie zaradení. U pacientov vo veku 12 až 16 rokov sa vyžadovalo. Aby mali normálny výsledok transkraniálneho dopplerovského vyšetrenia (transcranial doppler, TCD) a pacienti vo veku 12 až 18 rokov nemohli byť do štúdie zaradení, ak mali v minulosti akýkoľvek abnormálny TCD nález v strednej cerebrálnej artérii a vnútornej karotickej artérii. Z 58 pacientov v štúdii 121, u ktorých bola začatá mobilizácia, 11 pacientov (19,0 %) ukončilo účasť v štúdii po začatí mobilizácie a aferézy a pred podaním lieku Casgevy. Šiesti pacienti (10,3%) nedosiahli minimálnu dávku. Piati pacienti (8,6 %) ukončili účasť v štúdii z dôvodu nedodržovania pravidiel, odvolania súhlasu alebo už nespĺňali požiadavky na účasť. Kľúčové demografické a východiskové charakteristiky pre (1) všetkých pacientov zaradených do štúdie 121 a (2) všetkých pacientov, ktorým bola podaná infúzia lieku Casgevy v štúdii 121, sú uvedené nižšie v tabuľke 8. Tabuľka 8: Demografické a charakteristiky ochorenia v štúdii 121 Demografia a východiskové charakteristické vlastnosti Liek Casgevy Zaradení pacienti (n=63) * Liek CasgevyPacienti, ktorým bolapodaná infúzia (n=43) † Vek (roky), n (%)Dospelí (≥ 18 a ≤ 35 rokov)Dospievajúci (≥ 12 a < 18 rokov) Všetky vekové kategórie (≥ 12 a≤ 35 rokov)Medián (min, max) 50 (79,4 %) 31 (72,1 %) 13 (20,6 %) 12 (27,9 %) 21 (12; 35) 20 (12; 34) Pohlavie, n (%)Mužské 36 (57,1 %) 24 (55,8 %) Ženské 27 (42,9 %) 19 (44,2 %) Rasa, n (%)Černošská alebo afroamerická 55 (87,3 %) 37 (86,0 %) Biela 4 (6,3 %) 3 (7,0 %) Iné 4 (6,3 %) 3 (7,0 %) Genotyp, n (%)β S /β S 58 (92,1 %) 39 (90,7 %) β S /β 0 3 (4,8 %) 3 (7,0 %) β S /β + 2 (3,2 %) 1 (2,3 %) Ročná miera závažných VOC počas 2 rokov pred zaradením (udalosti/rok)Medián (min, max) 3,5 (2,0; 19,0) 3,5 (2,0; 18,5) Ročná miera hospitalizácií z dôvodu závažných VOC počas 2 rokov pred zaradením (udalosti/rok)Medián (min, max) 2,5 (0,0; 11,0) 2,5 (0,5; 9,5) Demografia a východiskové charakteristické vlastnosti Liek Casgevy Zaradení pacienti (n=63) * Liek Casgevy Pacienti, ktorým bola podaná infúzia(n=43) † Trvanie hospitalizácií za rok z dôvodu závažných VOC počas 2 rokov pred zaradením (dni/rok)Medián (min, max) 15,5 (0,0; 136,5) 13,5 (2,0; 136,5) Ročný počet jednotiek RBC, podaných transfúziou z dôvodu indikácie spojenej s SCD počas 2 rokov pred zaradením (jednotky/rok)Medián (min, max) 5,0 (0,0; 86,1) 5,0 (0,0; 86,1) * n predstavuje celkový počet zaradených pacientov, ktorí podpísali informovaný súhlas. † Priebežná nalýza sa uskutočnila na základe uzávierky údajov v apríli 2023 so 43 pacientmi, ktorým bol podaný liek Casgevy a 4 pacientmi, ktorí čakali na podanie infúzie lieku Casgevy. † Od pacientov s inými genotypmi nie sú k dispozícii žiadne údaje. Mobilizácia a aferéza Najmenej 8 týždňov pred plánovaným začiatkom mobilizácie pacienti podstúpili výmenu červených krviniek alebo jednoduchú transfúziu a s transfúziami alebo výmenou červených krviniek pokračovali až do začatia myeloablačnej prípravy. Hladiny HbS udržiavali na < 30 % celkového Hb, zatiaľ čo koncentráciu celkového Hb udržiavali na ≤ 11 g/dl. Na mobilizáciu kmeňových buniek pre aferézu bol pacientom v štúdii 121 podávaný plerixafor v plánovanej dávke 0,24 mg/kg podávanej subkutánnou injekciou približne 2 až 3 hodiny pred každou plánovanou aferézou. Pacienti podstúpili aferézu až počas 3 po sebe nasledujúcich dní, aby sa dosiahol cieľ zberu buniek na výrobu lieku Casgevy a zberu neupravených záchranných CD34 + buniek. Medián (min, max) a priemerný (SD) počet cyklov mobilizácie a aferézy potrebných na výrobu lieku Casgevy a na zber záchranných CD34 + buniek bol 2 (1, 6) a 2,21 (1,30), v uvedenom poradí. Príprava pred liečbou Pred podaním lieku Casgevy sa u všetkých pacientov uskutočnila úplná myeloablačná príprava busulfánom. Busulfán sa podával počas 4 po sebe nasledujúcich dní intravenózne centrálnym venóznym katétrom v plánovanej úvodnej dávke 3,2 mg/kg/denne alebo 0,8 mg/kg každých 6 hodín. Plazmatické hladiny busulfánu boli stanovené pomocou sériových krvných odberov a dávka sa upravovala tak, aby sa udržalo cieľové rozmedzie expozície. Pri dávkovaní jedenkrát denne bola cieľová kumulatívna expozícia busulfánu za štyri dni 82 mg*h/l (rozmedzie 74 až 90 mg*h/l), čo zodpovedalo AUC0-24h 5 000 μmol*min (rozmedzie: 4 500 až 5 500 μmol*min). Pri dávkovaní každých 6 hodín bola cieľová kumulatívna expozícia busulfánu za štyri dni 74 mg*h/l (rozmedzie 59 až 89 mg*h/l), čo zodpovedalo AUC0-24h 1 125 μmol*min (rozmedzie: 900 až 1 350 μmol*min). Pred začatím prípravy busulfánom bola všetkým pacientom podaná profylaxia kŕčov, pričom sa použili iné látky ako fenytoín. Fenytoín sa na profylaxiu kŕčov nepoužíval, pretože indukuje cytochróm P450 a v dôsledku toho zvyšuje klírens busulfánu. Profylaxia venookluzívnej choroby pečene (VOD)/syndrómu obštrukcie hepatálnych sínusov sa podávala podľa miestnych smerníc a smerníc inštitúcie. Podanie lieku Casgevy Medián (min, max) dávky lieku Casgevy podanej pacientom bol 4,0 (2,9 až 14,4) × 10 6 CD34 + buniek/kg ako intravenózna infúzia. Pred infúziou lieku Casgevy boli všetkým pacientom podané antihistaminikum a antipyretikum. Po podaní lieku Casgevy Po podaní lieku Casgevy sa počas prvých 21 dní neodporúčalo podanie G-CSF. Keďže Casgevy je autológna terapia, nebolo po úvodnej myeloablačnej príprave potrebné podanie imunosupresívnych látok. Výsledky účinnosti – kosáčikovitá anémia Priebežná analýza sa uskutočnila z údajov od 29 pacientov, ktorým bol podaný liek Casgevy a ktorí boli vhodní na analýzu primárnej účinnosti. Sada primárnej účinnosti (PES) bola definovaná ako všetci pacienti, ktorí boli po infúzii lieku Casgevy sledovaní najmenej 16 mesiacov. V čase primárnej analýzy bolo zaradených 63 pacientov a Casgevy bol podaný 43 pacientom. Medián (min, max) celkovej dĺžky sledovania bol 17,5 (1,2; 46,2) mesiacov od času infúzie lieku Casgevy. Účinnosť lieku Casgevy bola hodnotená na základe posúdenia údajov pacientov, ktorí boli sledovaní najmenej 16 mesiacov. Primárny koncový ukazovateľ bol podiel pacientov, u ktorých neprišlo k závažným VOC počas najmenej 12 po sebe nasledujúcich mesiacov kedykoľvek v priebehu 24 mesiacov po infúzii lieku Casgevy podaného v štúdii 121 (VF12, primárny koncový ukazovateľ účinnosti). Pre tento koncový ukazovateľ bolo VOC definované ako buď (a) akútna bolesť vyžadujúca návštevu zdravotníckeho zariadenia a podanie liekov proti bolesti (opiáty alebo nesteroidné antireumatické lieky (non-steroidal anti-inflammatory drugs, [NSAIDs] intravenózne alebo transfúziu RBC), (b) akútny hrudný syndróm, (c) priapizmus pretrvávajúci > 2 hodiny a vyžadujúci návštevu zdravotníckeho zariadenia alebo (d) sekvestrácia sleziny. Tiež sa hodnotil podiel pacientov, u ktorých nebola potrebná hospitalizácia z dôvodu závažných VOC počas najmenej 12 po sebe nasledujúcich mesiacov (HF12, kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ). Hodnotenie VF12 a HF12 sa začalo 60 dní po poslednej transfúzii RBC podanej ako potransplatnačná podpora alebo liečba SCD. Údaje o účinnosti sú uvedené v tabuľke 9 a tabuľke 10. V tabuľke 9 sú uvedené primárne koncové ukazovatele pre (1) všetkých pacientov zaradených do štúdie 121 a (2) všetkých pacientov, ktorým bola podaná infúzia lieku Casgevy v štúdii 121. V tabuľke 10 sú uvedené sekundárne koncové ukazovatele pre všetkých pacientov, ktorým bol podaný liek Casgevy v štúdii 121. Tabuľka 9: Výsledky primárnej účinnosti u pacientov s SCD Primárny koncový ukazovateľ Liek Casgevy Zaradení pacienti * (n=46) † Liek Casgevy Pacienti, ktorým bola podaná infúzia * (n=29) ‡ Podiel pacientov, ktorí dosiahli VF12 (%) § n (%) 28 (60,9 %) 28 (96,6 %) (95 % CI) (45,4%, 74,9 %) (82,2%, 99,9 %) * Priebežná analýza vykonaná na základe uzávierky údajov v apríli 2023. † n predstavuje celkový počet zaradených pacientov, ktorí podpísali informovaný súhlas, pričom nie sú zahrnutí pacienti, ktorí čakali, že dostanú Casgevy v čase priebežnej analýzy, alebo pacienti, ktorým sa podávali dávky, ale ešte neboli hodnotiteľní z hľadiska primárneho koncového ukazovateľa účinnosti. ‡ n predstavuje celkový počet pacientov v sade primárnej účinnosti (PES), podskupine sady pre úplnú analýzu (FAS). PES bola definovaná ako všetci pacienti, ktorí podstúpili sledovanie najmenej 16 mesiacov po infúzii lieku Casgevy. Subjekty, ktoré podstúpili sledovanie kratšie ako 16 mesiacov z dôvodu úmrtia alebo ukončenia kvôli nežiaducim udalostiam súvisiacich s liekom Casgevy alebo ktoré sústavne dostávali transfúzie RBC počas viac ako 12 mesiacov po infúzii lieku Casgevy, boli tiež zaradené do tejto sady. § VF12 je definovaný ako nezávažné VOC počas aspoň 12 po sebe nasledujúcich mesiacov po infúzii lieku Casgevy. Vyhodnotenie VF12 začína 60 dní po poslednej transfúzii RBC ako potransplantačnej podpory alebo liečby SCD. Tabuľka 10: Sekundárne výsledky účinnosti u pacientov s SCD Sekundárne koncové ukazovatele Liek CasgevyPacienti, ktorým bola podanáinfúzia * (n=29) † Podiel pacientov, ktorí nepotrebovali hospitalizáciuz dôvodu závažných VOC počas najmenej 12 mesiacov(HF12) (%) ‡ n (%)(95 % CI) 29 (100 %)(88,1 %, 100,0 %) Trvanie obdobia bez závažnej VOC u pacientov, ktorí dosiahli VF12 (mesiace)nMedián (min, max) 2820,5 (13,5; 43,6) Podiel pacientov s HbF ≥ 20 % v čase analýzy, ktorý pretrval najmenej 3, 6 a 12 mesiacov (%)n% (95 % CI) 29100 % (88,1 %, 100,0 %) Celkový Hb (g/dl)v 6. mesiacinPriemer (SD) v 24. mesiacinPriemer (SD) 27 12,7 (1,7) 15 13,1 (1,9) Podiel celkového Hb zahrňujúceho HbF (%) v 6. mesiacinPriemer (SD) v 24. mesiacinPriemer (SD) 27 43,1 (6,0) 15 42,2 (5,5) * Priebežná analýza sa uskutočnila na základe uzávierky údajov v apríli 2023 † n predstavuje celkový počet pacientov v sade primárnej účinnosti (PES), podskupine sady pre úplnú analýzu (FAS). PES bola definovaná ako všetci pacienti, ktorým bola podaná infúzia lieku Casgevy a ktorí podstúpili sledovanie najmenej 16 mesiacov po infúzii lieku Casgevy. Subjekty, ktoré podstúpili sledovanie kratšie ako 16 mesiacov z dôvodu úmrtia alebo ukončenia kvôli nežiaducim udalostiam súvisiacich s liekom Casgevy alebo ktoré sústavne dostávali transfúzie RBC počas viac ako 12 mesiacov po infúzii lieku Casgevy, boli tiež zaradené do tejto sady. ‡ HF12 je definované ako obdobie bez hospitalizácií z dôvodu závažnej VOC pretrvávajúce najmenej 12 po sebe nasledujúcich mesiacov po infúzii lieku Casgevy. Hodnotenie HF12 začalo 60 dní po transfúzii RBC ako potransplantačnej podpory alebo liečby SCD. Hladiny celkového Hb (g/dl) a HbF (g/dl) v čase u všetkých pacientov, ktorým bol podaný liek Casgevy na liečbu kosáčikovitej anémie, sú uvedené na obrázku 2. Hb HbF Mesiace po infúzii Hemoglobin (g/dl) Obrázok 2: Priemerné hladiny celkového Hb (g/dl) a HbF (g/dl) v čase u pacientov so SCD HbF 42 42 42 41 40 38 37 33 29 29 20 16 15 7 5 2 2 1 Hb 42 42 42 41 40 39 37 33 29 29 20 16 15 7 5 2 2 1 Priemerné hodnoty sú zakreslené v krivke, priemerná + SE a priemerná –SE sú zakreslené ako úsečky okolo bodov pri každej návšteve. Počty pacientov s dostupnými hodnotami pri príslušnej návšteve sú uvedené pod diagramom. Vzostupy priemerných (SD) hladín celkového Hb sa pozorovali už v 3. mesiaci po infúzii lieku Casgevy s pokračujúcim vzostupom na 12,5 (1,8) g/dl v 6. mesiaci a udržovali sa aj naďalej. Priemerný (SD) podiel Hb pozostávajúceho z HbF bol v 6. mesiaci 43,2 % (7,6 %) a udržoval sa aj naďalej. Konzistentne so vzostupom hladín HbF u všetkých pacientov, ktorí dostali dávku, bol priemerný (SD) podiel cirkulujúcich erytrocytov exprimujúcich HbF (bunky-F) v 3.mesiaci 70,4 % (14,0 %) a vzostup pokračoval v čase na 93,9 % (12,6 %) v 6. mesiaci, pričom hladiny zostali ustálene aj naďalej, čo poukazuje na pretrvávajúcu pancelulárnu expresiu HbF. Analýzy podskupín, v ktorých sa hodnotili účinky v podskupinách podľa veku, pohlavia, rasy alebo genotypu na koncové ukazovatele spojené s transfúziou a hematologickými parametrami nenaznačili rozdiely v dôsledku týchto faktorov. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Casgevy v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s β-talasémiou a kosáčikovitou anémiou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.