Farmakoterapeutická skupina: Hormóny hypofýzy a hypotalamu a analógy, antagonisty hormónov uvoľňujúcich gonadotropín, ATC kód: H01CC54
Mechanizmus účinku
Relugolix je nepeptidový antagonista receptora GnRH, ktorý sa viaže na receptory GnRH v prednej časti hypofýzy a inhibuje ich. U ľudí vedie inhibícia receptora GnRH k dávkovo závislému zníženiu uvoľňovania luteinizačného hormónu (LH) a folikulostimulačného hormónu (FSH) z prednej časti hypofýzy. Výsledkom je zníženie cirkulujúcich koncentrácií LH a FSH. Zníženie koncentrácií FSH bráni folikulárnemu rastu a vývoju, a tým znižuje produkciu estrogénu. Prevencia nárastu LH inhibuje ovuláciu a vývoj žltého telieska, čo znemožňuje produkciu progesterónu. Preto Ryeqo poskytuje primeranú antikoncepciu, ak sa užíva najmenej 1 mesiac (pozri časť
4.2
).
Estradiol je rovnaký ako endogénne produkovaný hormón a je silným agonistom podtypov jadrového estrogénového receptora (ER). Exogénne podávaný estradiol zmierňuje príznaky spojené s hypoestrogénnym stavom, ako sú vazomotorické príznaky a strata minerálnej hustoty kostí.
Noretisterón-acetát je syntetický gestagén. Pretože estrogény podporujú rast endometria, narastajúce hladiny estrogénov zvyšujú riziko endometriálnej hyperplázie a rakoviny. Pridanie gestagénu znižuje riziko endometriálnej hyperplázie vyvolané estrogénom u žien bez hysterektómie.
Farmakodynamické účinky
Účinky na hormóny hypofýzy a vaječníkov
Po podaní relugolixu sa pozoruje rýchle, od dávky závislé zníženie koncentrácií LH, FSH a estradiolu v obehu. Takmer maximálny pokles koncentrácií estradiolu je zaznamenaný pri dávke 40 mg v rozmedzí po menopauze. V rámci klinických štúdií boli priemerné koncentrácie estradiolu pri Ryequ v porovnaní so samotným relugolixom trvale udržiavané minimálne o 10 pg/ml vyššie. V 3. fáze klinických štúdií u pacientok s myómami maternice s Ryeqoma boli stredné koncentrácie pred podaním estradiolu po 24 týždňoch približne 33 pg/ml a u pacientok s endometriózou boli približne 38 pg/ml, čo zodpovedá koncentráciám estradiolu spojeným s rannou folikulárnou fázou menštruačného cyklu. Hladiny progesterónu u oboch populácií sa s Ryeqom udržali na hodnote < 3,0 ng/ml.
Účinky na ovulačnú funkciu
V jednej skupinovej štúdii u zdravých žien pred menopauzou potlačilo podávanie Ryeqa jedenkrát denne počas 84 dní podstatným spôsobom folikulárny rast počas celého 84-denného obdobia liečby (priemerná veľkosť dominantných folikul približne 6 mm) a ovulácia bola inhibovaná u 100 % žien
podľa vyhodnotenia skóre Hoogland-Skouby. Po ukončení liečby sa všetky hodnotené ženy (66 zo 67) vrátili k ovulácii do 43 dní (priemerne do 23,5 dňa).
Myómy maternice
Účinnosť a bezpečnosť počas 24 týždňov
Účinnosť a bezpečnosť Ryeqa jedenkrát denne u pacientok s myómami maternice sa hodnotila v dvoch replikovaných, 24-týždňových, medzinárodných, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách u pacientok vo veku od 18 do 50 rokov so silným menštruačným krvácaním spojeným s myómami maternice (štúdie L1 a L2). Podmienkou u pacientok bolo, aby mali myómy maternice potvrdené ultrazvukom a objem straty menštruačnej krvi (MBL) ≥ 80 ml, čo bolo hodnotené metódou alkalického hematínu.
Obe štúdie mali 3 liečebné skupiny: Ženy boli randomizované tak, aby dostávali 40 mg relugolixu +
1 mg estradiolu a 0,5 mg noretisterón-acetátu (E2/NETA) (Ryeqo) po dobu 24 týždňov, alebo placebo po dobu 24 týždňov, alebo 40 mg relugolixu po dobu 12 týždňov, po ktorých nasledoval súbežný príjem 40 mg relugolixu s E2/NETA po dobu 12 týždňov. Priemerný vek žien bol 42 rokov, priemerný index telesnej hmotnosti predstavoval 31,7 kg/m
2
. Približne 49,4 % žien bolo čiernej, 44,7 % bielej rasy a 5,9 % žien bolo inej rasy.
Redukcia silného menštruačného krvácania
V oboch štúdiách sa v porovnaní s placebom pozorovalo štatisticky významne vyššie percento respondérov (definované ako objem MBL < 80 ml a minimálne 50 % zníženie objemu MBL oproti východiskovej hodnote) v prospech žien liečených Ryeqom (tabuľka 5). Zníženie objemu MBL bolo možné pozorovať už pri prvom hodnotení (4. týždeň). Výsledky pre ďalšie sekundárne cieľové ukazovatele súvisiace s krvácaním sú uvedené v tabuľke 5. Všetky kľúčové sekundárne koncové ukazovatele boli alfa kontrolované.
Tabuľka 5. Výsledky primárneho a vybraného sekundárneho hodnotenia účinnosti v štúdii L1 a
štúdii L2 (myómy maternice)
štúdia L1
štúdia L2
Ryeqo (N = 128)
Placebo (N = 127)
Ryeqo (N = 125)
Placebo (N = 129)
Počet (%) respondérov
a,b
94 (73,4 %)
24 (18,9 %)
89 (71,2 %)
19 (14,7 %)
Počet (%) pacientok s MBL < 80 ml
97 (75,8 %)
34 (26,8 %)
97 (73,6 %)
25 (19,4 %)
Počet (%) pacientoks ≥ 50 % redukciou objemu MBL
101 (78,9 %)
28 (22,1 %)
96 (76,8 %)
28 (21,7 %)
Počet (%) pacientok s amenoreou
b,c
67 (52,3 %)
7 (5,5 %)
63 (50,4 %)
4 (3,1 %)
Počet (%) pacientok s> 2 g/dl zlepšením hladiny hemoglobínu
d
15 (50,0 %)
5 (21,7 %)
19 (61,3 %)
2 (5,4 %)
Počet (%) pacientok, ktoré dosiahli NRS ≤ 1
b,e
25 (43,1 %)
7 (10,1 %)
32 (47,1 %)
14 (17,1 %)
Percentuálna zmena objemu primárnehomyómu maternice
-12,4 (5,62)
-0,3 (5,40)
-17,4 (5,93)
-7,4 (5,92)
Percentuálna zmena objemu maternice
-12,9 (3,08)
2,2 (3,01)
-13,8 (3,39)
-1,5 (3,37)
a Respondér je definovaný ako žena, ktorá za posledných 35 dní liečby dosiahla objem MBL < 80 ml
a minimálne 50 % zníženie objemu MBL oproti východiskovej hodnote.
b p-hodnota < 0,0001 je porovnanie Ryeqa s placebom stratifikované podľa základného objemu MBL (< 225 ml,
≥ 225 ml) a geografickej oblasti (Severná Amerika, zvyšok sveta).
c Amenorea je definovaná ako hlásená amenorea, špinenie alebo zanedbateľné krvácanie (MBL < 5 ml) s podporným vyplneným elektronickým denníkom (eDiary) počas 2 po sebe nasledujúcich návštev.
d U pacientok s východiskovou hladinou hemoglobínu ≤ 10,5 g/dl
e U pacientok so strednou alebo silnou bolesťou na začiatku liečby
Skratky: MBL = strata menštruačnej krvi; NRS = číselná stupnica hodnotenia; UFSQoL = dotazník kvality života pacientok so symptomatickými myómami maternice
Endometrióza
Účinnosť a bezpečnosť počas 24 týždňov
Účinnosť a bezpečnosť Ryeqa raz denne u pacientok s endometriózou sa hodnotila v dvoch opakovaných, 24-týždňových, medzinárodných, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách u pacientok vo veku 18 – 50 rokov so stredne ťažkou až silnou bolesťou spojenou s endometriózou (štúdie S1 a S2). Od pacientok sa vyžadovalo, aby bola endometrióza potvrdená priamou vizualizáciou počas chirurgického zákroku a/alebo histologickým potvrdením a vyžadovalo sa, aby mali stredne silnú až silnú bolesť, ako bolo hodnotené na základe 11-bodovej numerickej hodnotiacej stupnice (numerical rating scale NRS).
Obe štúdie mali tri liečebné skupiny: Ženy boli randomizované tak, aby dostávali relugolix 40 mg + estradiol 1 mg a noretisterónacetát 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) počas 24 týždňov, alebo placebo počas 24 týždňov, alebo relugolix 40 mg počas 12 týždňov nasledovaný relugolixom 40 mg súbežne podávaným s E2/NETA počas 12 týždňov. Pacientky boli vhodné na zaradenie, ak mali strednú až silnú bolesť pred obdobím skríningu až počas obdobia zaradenia (t. j. aspoň dva cykly). Vysoké percento (83,2 %) študovanej populácie štúdií S1 a S2 uviedlo, že podstúpili predchádzajúce operácie/procedúry na liečbu endometriózy. Nízke percento (8 %) skúmanej populácie neuviedlo pred zaradením do štúdií predchádzajúcu chirurgickú alebo lekársku liečbu. Na začiatku väčšina pacientok (92,6 %) užívala analgetiká na bolesť v panve, vrátane 29,1 % pacientok v štúdii S1 a 48,4 % pacientok v štúdii S2, ktoré užívali opioidy. Medzi najčastejšie uvádzané ďalšie farmakoterapie endometriózy patrili dienogest (19,4 %), estrogénová progestínová perorálna antikoncepcia (15,2 %) a agonisty GnRH (7,6 %). Medián veku žien bol 34 rokov a priemerný index telesnej hmotnosti bol 26 kg/m2. Približne 91 % žien boli belošky, 6 % boli černošky a 3 % boli inej rasy.
Zníženie dysmenorey a nemenštruačnej panvovej bolesti
Štúdie S1 a S2 mali dva spoločné primárne koncové body, ktoré pozostávali z 2 analýz respondentiek. V oboch štúdiách sa pozorovalo štatisticky významne vyššie percento respondentiek, definované ako zníženie dysmenorey oproti východiskovej hodnote o najmenej 2,8 bodu za posledných 35 dní liečby, bez zvýšenia užívania analgetík (ibuprofén alebo opioid), definované ako zníženie oproti východiskovej hodnote skóre nemenštruačnej panvovej bolesti najmenej o 2,1 bodu za posledných 35 dní liečby bez zvýšenia užívania analgetík (ibuprofén alebo opioid) (tabuľka 6).
Tabuľka 6. Výsledky koprimárnych hodnotení účinnosti v štúdii S1 a štúdii S2 (endometrióza)
Definícia koncového bodu
štúdia S1
štúdia S2
Ryeqo (N = 212)
Placebo (N = 212)
Ryeqo (N = 206)
Placebo (N = 204)
Počet (%) respondentiek predysmenoreu
a,c
158 (74,5 %)
57 (26,9 %)
155 (75,2 %)
62 (30,4 %)
Počet (%) respondentiek pre nemenštruačnú panvovú bolesť(non-menstrual pelvic pain NMPP)
b,c
124 (58,5 %)
84 (39,6 %)
136 (66,0 %)
87 (42,6 %)
a Respondentkami boli pacientky, ktorých skóre NRS pre dysmenoreu kleslo od východiskovej hodnoty do 24. týždňa/EOT o ≥ 2,8 bodu a pacientka nemala zvýšené užívanie analgetík špecifikovaných v štúdii na bolesť panvy v 24. týždni/EOT v porovnaní s východiskovou hodnotou.
b Respondentkami boli pacientky, ktorých skóre NRS pre NMPP kleslo od východiskovej hodnoty do 24. týždňa/EOT o ≥ 2,1 bodu a pacientka nemala zvýšené užívanie analgetík špecifikovaných v štúdii na bolesť panvy v 24. týždni/EOT v porovnaní s východiskovou hodnotou.
c p-hodnota < 0,0001 je porovnanie Ryeqo vs. placebo upravené podľa základného skóre bolesti, času od
počiatočnej chirurgickej diagnózy endometriózy a geografickej oblasti.
Skratky: N = počet pacientok; NMPP = nemenštruačná panvová bolesť; NRS = skóre numerickej hodnotiacej stupnice (0=žiadna bolesť, 10=najhoršia bolesť taká silná, ako si dokážete predstaviť).
Výsledky pre kľúčové sekundárne koncové body účinnosti sú uvedené v tabuľke 7. Všetky kľúčové sekundárne koncové body boli alfa kontrolované.
Tabuľka 7. Výsledky vybraných sekundárnych hodnotení účinnosti v štúdii S1 a štúdii S2 (endometrióza)
Definícia koncového bodu
štúdia S1
štúdia S2
Ryeqo (N = 212)
Placebo (N = 212)
Ryeqo (N = 206)
Placebo (N = 204)
Zmena skóre EHP-30 Pain Domain, LS priemer (SE)
a,
b
-33,8 (1,83)
-18,7 (1,83)
-32,2 (1,68)
-19.9 (1.69)
Zmena priemerného skóre dysmenorey NRS, LS priemer (SE)
a,
b
-5,1 (0,19)
-1,8 (0,19)
-5,1 (0,19)
-2.0 (0.19)
Zmena priemerného skóre NMPP NRS, LSpriemer(SE)
a
-2,9 (0,18)
-2,0 (0,18)
-2,7 (0,17)
-2.0 (0.17)
Zmena priemerného skóre dyspareúnie NRS, priemer LS (SE)
a,
b
-2,4 (0,21)
-1,7 (0,22)
-2,4 (0,19)
-1.9 (0.19)
Podiel pacientok, ktoré nepoužívajú protokolom špecifikované opioidy na bolesť spojenú s endome-triózou, n (%)
c
182 (85,8 %)
162 (76,4 %)
169 (82,0 %)
135 (66.2%)
a Priemery LS boli založené na modeli zmiešaných účinkov s liečbou, východiskovou hodnotou, návštevou, geografickým regiónom (Severná Amerika, zvyšok sveta), časom od počiatočnej chirurgickej diagnózy endometriózy (< 5 rokov, ≥ 5 rokov) a liečbou podľa interakcie návštev zahrnutých ako fixné efekty; návšteva bola tiež zahrnutá do modelu ako náhodný účinok u každej pacienky a predpokladala sa neštruktúrovaná kovariantná matica.
b Zmena zo základnej línie na 24. týždeň//EOT
c V 24. týždni/EOT
Skratky: EOT = koniec liečby; LS = najmenší štvorec; N = počet pacientok; NETA = noretisterónacetát; NMPP
= nemenštruačná panvová bolesť; NRS = Numerical Rating Scale, SE = štandardná chyba.
Meranie kostnej minerálnej denzity (BMD) počas 104 týždňov
Účinok Ryeqa na BMD bol hodnotený pomocou DXA v 12., 24., 36., 52. a 104. týždni. Celkovo 477 žien s myómami maternice, ktoré absolvovali 24-týždňové rozhodujúce štúdie (štúdia L1 a L2), bolo zaradených do 28-týždňovej, otvorenej štúdie rozšírenej o jedno rameno (štúdia L3), v ktorej všetky ženy užívali Ryeqo. Celkovo 228 žien, ktoré ukončili rozšírenú štúdiu, bolo zaradených do dodatočnej 52-týždňovej štúdie (randomizovaná štúdia s vysadením liečby), v rámci ktorej boli znovu randomizované tak, aby dostávali buď Ryeqo, alebo placebo. Celkovo 802 žien s endometriózou, ktoré dokončili 24-týždňové rozhodujúce štúdie (štúdia S1 a S2), bolo zaradených do rozšírenej štúdie (štúdia S3), kde všetky pacientky dostávali Ryeqo.
Merania BMD počas 104 týždňov u pacientok s myómami maternice a endometriózou sú zhrnuté v tabuľke 8.
Tabuľka 8. Meranie kostnej minerálnej denzity (BMD) počas 104 týždňov u pacientok s myómami maternice a endometriózou
Ryeqo(N = 672)
Placebo(N = 672)
Bedrová chrbtica (L1 – L4)
Štúdia L1 & L2, S1 & S2
12. týždeň
N
553
545
% zmena priemeru LS
a
-0,56
0,15
(95 % CI)
(-0,77; -0,36)
(-0,05; 0,36)
24. týždeň
N
528
516
% zmena priemeru LS
a
-0,59
0,13
(95 % CI)
(-0,82; -0,37)
(-0,09; 0,36)
Štúdia L3 a S3
Ryeqo
Placebo Ryeqo
36. týždeň
N
387
379
% zmena priemeru LS
a
-0,66
-0,00
(95 % CI)
(-0,93; -0,40)
(-0,27; 0,26)
52. týždeň
N
365
351
% zmena priemeru LS
a
-0,69
-0,30
(95 % CI)
(-1,00; -0,38)
(-0,61; 0,01)
Randomizovaná štúdia sukončením liečby a štúdia S3
Ryeqo
Placebo
b
104. týždeň
N
221
229
% zmena priemeru LS
a
-0,40
-0,18
(95 % CI)
(-0,82; 0,02)
(-0,60; 0,23)
Skratky: LS mean = priemer najmenších štvorcov; CI = interval spoľahlivosti, N = počet pacientok
b % ,Väčšina pacientok randomizovaných do skupiny s placebom v randomizovanej štúdii s ukončením liečby bola liečená Ryeqom počas približne 2 cyklov po obnovení HMB
V skupine liečenej Ryeqom boli percentuálne zmeny priemeru LS v bedrovej chrbtici od východiskovej hodnoty BMD do 52. a 104. týždňa –0,69 % a –0,40 %, v uvedenom poradí.
Počas obdobia 12 mesiacov po ukončení liečby Ryeqom sa u tých pacientok s endometriózou, ktoré spĺňali kritériá straty BMD, pozoroval dôkaz zotavenia alebo trend k zotaveniu u 100 % žien v oblasti driekovej chrbtice.
Merania BMD počas 12 týždňov u žien s myómami maternice a endometriózou liečených
monoterapiou relugolixom
U žien liečených monoterapiou relugolixom počas 12 týždňov sa v štúdii L1 a L2, S1 a S2 znížila BMD v bedrovej chrbtici o –1,86 % oproti východiskovej hodnote. Rozdiel v percentuálnej zmene BMD medzi ženami liečenými Ryeqom a monoterapiou relugolixom v 12. týždni bol štatisticky významný, čo dokazuje účinnosť použitia relugolixu v kombinácii s E2/NETA (Ryeqo) na zmiernenie úbytku kostnej hmoty.
Na poskytnutie kontextu účinkov Ryeqa na percentuálnu zmenu BMD počas 52 týždňov liečby sa uskutočnila observačná štúdia neliečených vekovo zhodných žien s myómami maternice a endometriózou, ktorá charakterizovala pozdĺžnu BMD premenopauzálnych žien vo veku 18 až 50
rokov (štúdia historického pôvodu). Počas 52 týždňov pozorovania bola minimálna zmena BMD pri Ryequ v porovnaní so ženami vo vekovej kohorte pred menopauzou s myómami maternice a endometriózou.
Účinky na endometrium
Podskupina žien podstúpila endometriálnu biopsiu na začiatku a v 24. týždni a v 52. týždni. Neboli zistené žiadne prípady endometriálnej hyperplázie. V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne prípady hyperplázie endometria alebo karcinómu endometria hodnotené biopsiou u žien liečených Ryeqom počas až 52 týždňov.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Ryeqom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe leiomyómu maternice alebo endometriózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť
4.2
).
⚠️ Upozornenia
Ryeqo sa smie predpisovať až po dôkladnej diagnostike. Lekárske vyšetrenie/konzultácia
Pred začatím alebo obnovením liečby Ryeqom je potrebné odobrať úplnú anamnézu (vrátane rodinnej anamnézy). Musí sa zmerať krvný tlak a musí sa vykonať fyzické vyšetrenie podľa kontraindikácií (pozri časť
4.3
) a upozornení na použitie (pozri časť
4.4
). Počas liečby sa musia vykonávať pravidelné kontroly podľa štandardnej klinickej praxe.
Pred začiatkom liečby Ryeqom je potrebné vysadiť akúkoľvek hormonálnu antikoncepciu (pozri časť
4.3
). Nehormonálne spôsoby antikoncepcie sa musia používať najmenej 1 mesiac od začiatku liečby. Pred podaním alebo opätovným začatím liečby Ryeqom musí byť vylúčené tehotenstvo.
Riziko tromboembolických chorôb
Užívanie liekov s obsahom estrogénu a gestagénu zvyšuje riziko arteriálneho alebo venózneho tromboembolizmu (ATE alebo VTE) v porovnaní s neužívaním.
Riziko ATE/VTE s Ryeqom nebolo stanovené. Ryeqo obsahuje nižšie dávky estrogénu a gestagénu ako sú dávky používané v kombinovanej hormonálnej antikoncepcii a dodáva sa v kombinácii s relugolixom, antagonistickým receptorom hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH), ktorý potláča produkciu estrogénu a progesterónu vo vaječníkoch. Hladiny estradiolu v Ryequ sa pohybujú v rozmedzí pozorovanom vo včasnej folikulárnej fáze menštruačného cyklu (pozri časť
5.1
).
Ak sa objaví ATE/VTE, musí sa liečba okamžite prerušiť. Ryeqo je kontraindikovaný u žien s prekonanou alebo súčasnou venóznou alebo arteriálnou tromboembolickou chorobou (pozri časť
4.3
).
Rizikové faktory pre venózny tromboembolizmus (VTE)
Riziko vzniku venóznych tromboembolických komplikácií u žien užívajúcich liek s estrogénom a gestagénom sa môže podstatne zvýšiť u ženy s ďalšími rizikovými faktormi, najmä ak má viacero rizikových faktorov (pozri tabuľku 1 uvedenú nižšie).
Tabuľka 1. Rizikové faktory pre vznik VTE
Rizikový faktor
Komentár
Obezita (index telesnej hmotnosti [BMI] vyšší ako 30 kg/m
2
)
Riziko sa výrazne zvyšuje so zvyšovaním BMI.
Dlhodobá imobilizácia, závažný chirurgický zákrok alebo závažný úraz
V týchto prípadoch sa odporúča prerušiť užívanie lieku (v prípade plánovaného chirurgického zákroku najmenej štyri týždne pred zákrokom) a pokračovať v liečbe najskôrdva týždne po úplnom obnovení pohyblivosti.
Pozitívna rodinná anamnéza (VTE), vrátanesúrodenca alebo rodiča, najmä v relatívne skorom veku, napr. do 50 rokov.
Ak existuje podozrenie na dedičnúpredispozíciu, žena sa má pred použitím lieku poradiť s odborným lekárom.
Ďalšie zdravotné stavy spojené s VTE
Rakovina, systémový lupus erythematosus, hemolyticko-uremický syndróm, chronické zápalové ochorenie čriev (Crohnova chorobaalebo ulcerózna kolitída) a kosáčikovitá anémia.
Zvyšujúci sa vek
Najmä nad 35 rokov.
Musí sa zvážiť zvýšené riziko vzniku tromboembólie počas gravidity a najmä počas 6-týždňového obdobia šestonedelia (informácie o „gravidite a laktácii“ pozri časť
4.6
).
Príznaky VTE (trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia)
Žená má byť poučená, aby v prípade príznakov vyhľadala okamžitú lekársku pomoc a informovala zdravotníckeho pracovníka, že užíva Ryeqo.
Príznaky trombózy hlbokých žíl (DVT) môžu zahŕňať:
− jednostranný opuch nohy a/alebo chodidla alebo pozdĺž žily v nohe;
− bolesť alebo citlivosť v nohe, ktorú možno pociťovať iba v stoji alebo pri chôdzi;
− zvýšené teplo v postihnutej nohe; sčervenanie alebo zmena sfarbenia kože na nohe.
Príznaky pľúcnej embólie (PE) môžu zahŕňať:
− náhly nástup nevysvetliteľnej dýchavičnosti alebo rýchleho dýchania;
− náhly kašeľ, ktorý môže byť spojený s hemoptýzou;
− ostrú bolesť v hrudníku;
− závažný pocit točenia hlavy alebo závrat;
− rýchly alebo nepravidelný srdcový rytmus.
Niektoré z týchto príznakov (napr. „dýchavičnosť“, „kašeľ“) sú nešpecifické a môžu byť nesprávne interpretované ako častejšie alebo menej závažné udalosti (napríklad infekcie dýchacích ciest).
Riziko vzniku arteriálnej tromboembólie (ATE)
Epidemiologické štúdie spájajú užívanie liekov obsahujúcich estrogén/gestagén so zvýšeným rizikom vzniku arteriálnej tromboembólie (infarkt myokardu) alebo cievnej mozgovej udalosti (napr. prechodný ischemický záchvat, cievna mozgová príhoda). Arteriálne tromboembolické udalosti sa môžu končiť smrťou.
Riziko vzniku arteriálnych tromboembolických komplikácií u žien užívajúcich liek s estrogénom a gestagénom sa môže podstatne zvýšiť u ženy s ďalšími rizikovými faktormi, najmä ak existuje viac rizikových faktorov (pozrite si tabuľku 2 uvedenú nižšie).
Tabuľka 2. Rizikové faktory vzniku ATE
Rizikový faktor
Komentár
Zvyšujúci sa vek
Najmä nad 35 rokov.
Fajčenie
Ženám sa má odporučiť, aby nefajčili, ak chcú užívať tento liek.
Hypertenzia
Obezita (index telesnej hmotnosti [BMI] vyšší ako 30 kg/m
2
)
Riziko sa výrazne zvyšuje so zvyšovaním BMI.
Pozitívna rodinná anamnéza (ATE), vrátane súrodenca alebo rodiča, najmä v relatívneskorom veku, napr. do 50 rokov.
Ak existuje podozrenie na dedičnú predispozíciu, žena musí byť pred použitímlieku poslaná na konzultáciu k špecialistovi.
Migréna
Zvýšenie frekvencie alebo závažnosti migrény v priebehu užívania lieku (ktoré môže byť prodromálne pre cievnu mozgovú príhodu) môže byť dôvodom na okamžité ukončenieliečby.
Ďalšie zdravotné stavy spojené s nežiaducimi vaskulárnymi udalosťami.
Diabetes mellitus, hyperhomocysteinémia, ochorenie srdcových chlopní a atriálna fibrilácia, dyslipoproteinémia a systémovýlupus erythematosus.
Príznaky ATE
V prípade príznakov sa má žene odporučiť, aby bezodkladne vyhľadala lekársku pomoc a informovala zdravotníckeho pracovníka o tom, že užíva Ryeqo.
Medzi príznaky cievnej mozgovej príhody patria:
− náhla strata citlivosti alebo slabosť tváre, ruky alebo nohy, najmä na jednej strane tela;
− náhle problémy s chôdzou, závrat, strata rovnováhy alebo koordinácie;
− náhla zmätenosť, problémy s rečou alebo jej porozumením;
− náhle problémy so zrakom u jedného alebo oboch očí;
− náhla, závažná alebo dlhodobá bolesť hlavy bez známej príčiny;
− strata vedomia alebo mdloba so záchvatom alebo bez neho.
Dočasné príznaky naznačujú, že udalosťou je prechodný ischemický záchvat (TIA). Príznaky infarktu myokardu (MI) môžu zahŕňať:
− bolesť, nepohodlie, tlak, ťažoba, pocit stláčania alebo plnosti v hrudi, ruke alebo pod hrudnou
kosťou;
− nepohodlie vyžarujúce do chrbta, čeľuste, hrdla, ruky, žalúdka;
− pocit plnosti, tráviace problémy alebo dusenie sa;
− potenie, nevoľnosť, vracanie alebo závrat;
− extrémna slabosť, úzkosť alebo dýchavičnosť;
− rýchly alebo nepravidelný srdcový rytmus. Riziko úbytku kostnej hmoty
Po počiatočnom neklinicky relevantnom znížení kostnej minerálnej denzity (BMD) sa táto stabilizovala po 12-24 týždňoch liečby a potom zostala stabilná (merané do 2 rokov). Priemerný pokles BMD počas prvého roka liečby Ryeqo bol 0,69 %.
Pokles o > 3 % sa však pozoroval u 21 % pacientov.
Preto sa odporúča DXA sken po prvých 52 týždňoch liečby a, ak sa to považuje za vhodné, aj následne. V závislosti od stupňa zmeny BMD môže byť potrebné prehodnotiť prínos a riziká liečby Ryeqom..
Pred začatím liečby treba zvážiť prínosy a riziká Ryeqa u pacientok s anamnézou zlomeniny pri menšom úraze alebo inými rizikovými faktormi pre osteoporózu alebo úbytok kostnej hmoty, vrátane tých, ktoré užívajú lieky s potenciálnym vplyvom na BMD. Pred začatím liečby Ryeqom sa u týchto pacientok odporúča vykonať skenovanie pomocou DXA. Ak riziko spojené s úbytkom BMD prevažuje nad potenciálnym prínosom liečby, liečba Ryeqom sa nemá začať.
Nádory pečene alebo ochorenie pečene
Ryeqo je kontraindikovaný u žien s benígnymi alebo malígnymi nádormi pečene; alebo ochorením pečene, ak sa hodnoty funkcií pečene nevrátili na normálne hodnoty (pozri časť
4.3
). Liečba sa musí prerušiť, ak sa objaví žltačka.
V klinických skúšaniach sa u < 1 % účastníkov liečených Ryeqom vyskytlo asymptomatické prechodné zvýšenie sérovej hladiny alanínaminotransferázy (ALT) najmenej trojnásobne nad hornú hranicu referenčného rozsahu. Ak sa pomocou pečeňových testov zistia akútne abnormality, môže sa vyžadovať prerušenie liečby Ryeqom, kým sa výsledky pečeňových testov nevrátia na normálne hodnoty.
Porucha funkcie obličiek
Expozícia relugolixu sa zvyšuje u pacientok so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť
5.2
), aj keď úprava dávky nie je potrebná (pozri časť
4.2
). Množstvo relugolixu odstráneného hemodialýzou nie je známe.
Zmena cyklu menštruačného krvácania
Pacientky musia byť informované, že liečba Ryeqom zvyčajne vedie k zníženiu straty menštruačnej krvi alebo amenorey počas prvých 2 mesiacov liečby.
Ženy, ktoré užívali Ryeqo na liečbu myómov maternice, boli náchylné k výskytu amenorey (51,6 %) alebo cyklického krvácania (15,4 %), pričom zvyšok (31,9 %) mal pri hodnotení v 24. týždni nepravidelný obraz krvácania. Pri hodnotení v 52. a 104. týždni bolo navyše pravdepodobné, že
70,6 % a 58,3 % v uvedenom poradí žien užívajúcich Ryeqo malo amenoreu.
U pacientok s endometriózou mala väčšina pacientok (65,2 %) pravdepodobne amenoreu pri hodnotení v 24. týždni, s následnými 76,6 % pri hodnotení v 52. týždni a 82,3 % pri hodnotení v 104. týždni.
V prípade pretrvávajúceho nadmerného krvácania musia pacientky informovať svojho lekára. Antikoncepčné vlastnosti Ryeqa
Ryeqo poskytuje primeranú antikoncepciu, ak sa užíva najmenej 1 mesiac (pozri časť
4.2
). Ženy vo fertilnom veku však musia byť upozornené, že ovulácia sa po ukončení liečby zvyčajne rýchlo vráti. Preto je potrebné ihneď po ukončení liečby začať s alternatívnou antikoncepciou.
Znížená schopnosť rozpoznať tehotenstvo
U žien, ktoré užívajú Ryeqo, sa bežne vyskytuje amenorea alebo zníženie množstva, intenzity alebo trvania menštruačného krvácania.
Táto zmena cyklu menštruačného krvácania môže znížiť schopnosť včas rozpoznať tehotenstvo. Ak máte podozrenie na tehotenstvo, vykonajte tehotenské testy a ak sa tehotenstvo potvrdí, prerušte liečbu.
Prolaps alebo vypudenie myómu maternice
Submukózne myómy maternice sú bežné (15 % až 20 % žien s myómami maternice) a niektoré môžu
cez krčok maternice prolabovať alebo byť vypudené, niekedy aj s prechodným zhoršením krvácania z maternice. Ženy, u ktorých je známe, že majú submukózne myómy maternice alebo je u nich také podozrenie, musia byť pri liečbe Ryeqom poučené o možnosti prolapsu alebo vypudenia myómu maternice a ak sa pri liečbe Ryeqom po zlepšení príznakov krvácania znovu objaví závažné krvácanie, majú kontaktovať svojho lekára.
Depresia
Pozorne sledujte ženy s depresiou v anamnéze a ak sa depresia objaví v závažnej miere, ukončite liečbu Ryeqom. Údaje o súvise medzi Ryeqom alebo inými liekmi obsahujúcimi estradiol a gestagény a nástupom depresie alebo exacerbáciou existujúcej depresie sú obmedzené. Ženám musí byť odporučené, aby kontaktovali svojho lekára v prípade zmien nálady a príznakov depresie, a to aj krátko po začatí liečby.
Hypertenzia
Aj keď u žien užívajúcich Ryeqo boli hlásené nepatrné zvýšenia krvného tlaku, klinicky významné zvýšenia sú zriedkavé. Ak sa však počas užívania Ryeqa rozvinie pretrvávajúca klinicky významná hypertenzia, táto hypertenzia sa má liečiť a je potrebné posúdiť prínos pokračovania v liečbe. Ak sa liečba Ryeqom preruší, v užívaní sa môže pokračovať, ak sa pomocou liečby vysokého krvného tlaku dajú dosiahnuť normálne hodnoty krvného tlaku.
Ochorenie žlčníka
Pri užívaní estrogénu a gestagénu, vrátane Ryeqa, sa údajne vyskytujú alebo zhoršujú stavy, ako je ochorenie žlčníka, cholelitiáza a cholecystitída, ale dôkazy o spojení s Ryeqom nie sú presvedčivé.
Laboratórne testy
Užívanie estrogénov a gestagénov môže mať vplyv na výsledky určitých laboratórnych testov, a to vrátane biochemických parametrov pečene, štítnej žľazy, funkcie nadobličiek a obličiek, hladín (nosných) proteínov v plazme, napr. globulínu viažuceho kortikosteroidy a lipidových/lipoproteínových frakcií, parametrov metabolizmu sacharidov a parametrov koagulácie a fibrinolýzy. Zmeny spravidla zostávajú v normálnom laboratórnom rozmedzí.
Laktóza
Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
PillsCard reference image