Nemluvio 30 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok v naplnenom pere

Farmakoterapeutická skupina: Iné dermatologiká, liečivá na dermatitídy s výnimkou kortikosteroidov, ATC kód: D11AH12 Mechanizmus účinku Nemolizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka IgG2, ktorá inhibuje signalizáciu interleukínu-31 (IL-31) selektívnym naviazaním na alfa receptor pre interleukín-31 (IL-31 RA).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ IL-31 je prirodzene sa vyskytujúci cytokín, ktorý sa podieľa na prurite, zápale, epidermálnej dysregulácii a fibróze. Nemolizumab inhiboval odpovede vyvolané IL-31 vrátane uvoľňovania prozápalových cytokínov a chemokínov. V klinických štúdiách atopickej dermatitídy sa zistilo, že nemolizumab moduluje génovú expresiu súvisiacu s patofyziológiou atopickej dermatitídy, pričom má vplyv primárne na procesy imunitného systému znížením zápalového a proliferatívneho profilu špecifických imunitných buniek (T-bunky a monocyty/makrofágy) bez toho, aby viedol k imunosupresii. V klinických štúdiách prurigo nodularis sa zistilo, že nemolizumab moduluje molekulárne procesy súvisiace s patofyziológiou prurigo nodularis a má vplyv na pruritus, zápal, epidermálnu diferenciáciu a fibrózu. Farmakodynamický účinok Imunogenicita Veľmi často sa zistili protilátky proti lieku (anti-drug antibodies, ADA). Nebol pozorovaný žiadny dôkaz o vplyve ADA na farmakokinetiku, účinnosť alebo bezpečnosť. Klinická účinnosť a bezpečnosť pri atopickej dermatitíde Dospelí a dospievajúci s atopickou dermatitídou Účinnosť a bezpečnosť nemolizumabu pri súbežnom podávaní topickej základnej liečby sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných hlavných štúdiách (ARCADIA 1 a ARCADIA 2), do ktorých bolo zaradených celkovo 1 728 účastníkov vo veku 12 rokov a starších so stredne závažnou až závažnou atopickou dermatitídou, ktorá nebola adekvátne kontrolovaná topickými liečbami. Závažnosť ochorenia bola definovaná pomocou skóre celkového hodnotenia skúšajúcim (Investigator’s Global Assessment, IGA) na úrovni 3 (stredne závažné) a 4 (závažné) v rámci celkového hodnotenia atopickej dermatitídy, skóre indexu postihnutej plochy a závažnosti ekzému (Eczema Area and Severity Index, EASI) na úrovni ≥ 16, minimálnej plochy postihnutého povrchu tela (body surface area, BSA) na úrovni ≥ 10 % a skóre numerickej hodnotiacej stupnice maximálne závažného pruritu (Peak Pruritus Numeric Rating Scale, PP NRS) na úrovni ≥ 4. Účastníci skúšania najprv dostávali subkutánne injekcie 60 mg nemolizumabu alebo placebo, po ktorých nasledovali injekcie 30 mg nemolizumabu alebo zodpovedajúce placebo každé 4 týždne (Q4W). Súbežne boli podávané TCS a/alebo TCI s nízkou a/alebo strednou silou v skupinách s nemolizumabom aj placebom po dobu najmenej 14 dní pred úvodnou návštevou a ďalej počas štúdie. Na základe aktivity ochorenia sa tieto súbežné liečby mohli podľa uváženia skúšajúceho znížiť a/alebo ukončiť. Účastníci, ktorí po 16 týždňoch dosiahli úspech v skóre EASI-75 alebo IGA, pokračovali v udržiavacom období štúdie v trvaní ďalších 32 týždňov s cieľom vyhodnotiť udržanie odpovede dosiahnutej v 16. týždni. Účastníci s odpoveďou na nemolizumab boli opätovne randomizovaní do skupiny s 30 mg nemolizumabu každé 4 týždne, 30 mg nemolizumabu každých 8 týždňov alebo do skupiny s placebom každé 4 týždne (všetky skupiny pokračovali v základnej liečbe TCS/TCI). Účastníci randomizovaní do skupiny s placebom v úvodnom období liečby, ktorí dosiahli rovnakú klinickú odpoveď v 16. týždni, pokračovali v užívaní placeba každé 4 týždne. Účastníci bez odpovede v 16. týždni, účastníci, ktorí stratili klinickú odpoveď počas udržiavacieho obdobia a účastníci, ktorí dokončili udržiavacie obdobie, mali možnosť zaradiť sa do nezaslepenej štúdie (dlhodobé rozšírenie štúdie ARCADIA) a dostávať 30 mg nemolizumabu každé 4 týždne v trvaní až 200 týždňov. Cieľové ukazovatele V štúdiách ARCADIA 1 a ARCADIA 2 sa hodnotili primárne cieľové ukazovatele: Podiel účastníkov s úspechom v skóre IGA (definovaným ako IGA 0 [bez postihnutia] alebo 1 [takmer bez postihnutia] a znížením skóre o ≥ 2 body oproti východiskovému stavu) v 16. týždni Podiel účastníkov s EASI-75 (≥ 75 % zlepšenie v skóre EASI oproti východiskovej hodnote) v 16. týždni Ku kľúčovým sekundárnym cieľovým ukazovateľom patrili zlepšenie v skóre PP NRS o ≥ 4 body oproti východiskovej hodnote v 1., 2., 4. a 16. týždni, zlepšenie v skóre PP NRS o < 2 body v 4. a 16. týždni, zlepšenie na numerickej hodnotiacej stupnici narušenia spánku (Sleep Disturbance Numeric Rating Scale, SD NRS) o ≥ 4 body oproti východiskovej hodnote v 16. týždni, účastníci so zlepšením v skóre EASI-75 a PP NRS o ≥ 4 body oproti východiskovej hodnote v 16. týždni a účastníci so zlepšením v skóre IGA a PP NRS o ≥ 4 body oproti východiskovej hodnote v 16. týždni. Východiskové charakteristiky V týchto štúdiách bolo na začiatku štúdie 51,0 % pacientov mužov, 79,9 % bolo belochov a priemerná telesná hmotnosť bola 75,0 kg. Priemerný vek bol 34,1 roka, 15,4 % účastníkov boli dospievajúci (12 – 17 rokov) a 5,3 % bolo vo veku 65 rokov alebo starších. 70 % účastníkov malo východiskové skóre IGA 3 (stredne závažná AD) a 30 % účastníkov malo východiskové skóre IGA 4 (závažná AD). Priemerné (SD) východiskové skóre EASI bolo 27,5 (10,5), východiskové týždenné priemerné (SD) skóre PP NRS bolo 7,1 (1,5) (závažné svrbenie) a východiskové týždenné priemerné (SD) skóre SD NRS bolo 5,8 (2,2). Celkovo 63,3 % účastníkov užívalo iné predchádzajúce systémové liečby atopickej dermatitídy. Klinická odpoveď ARCADIA 1 a ARCADIA 2 – dospelí a dospievajúci – indukčné obdobie, od 0. týždňa do 16. týždňa Nemolizumab bol štatisticky významne lepší ako placebo, pokiaľ ide o spoločné primárne cieľové ukazovatele IGA súvisiace s pokožkou a EASI-75 počas 16 týždňov (tabuľka 2). Výsledky pre oba spoločné primárne cieľové ukazovatele boli konzistentné v populácii so závažným pruritom (východiskové skóre PP NRS ≥ 7). Tabuľka 2 – Výsledky účinnosti nemolizumabu (30 mg Q4W) podávaného súbežne s TCS/TCI v štúdiách ARCADIA 1 a ARCADIA 2 v 16. týždni ARCADIA 1 ARCADIA 2 Nemolizumab+ TCS/TCI Placebo + TCS/TCI Nemolizumab+ TCS/TCI Placebo + TCS/TCI Počet randomizovaných účastníkov a účastníkov, ktorým bola podaná dávka (východiskové skóre PP NRS≥ 4) 620 321 522 265 % účastníkov s IGA 0 alebo 1 a 35,6 # 24,6 37,7 # 26,0 % účastníkov s EASI-75 a 43,5* 29,0 42,1 # 30,2 a Účastníci, ktorí dostali záchrannú liečbu alebo účastníci s chýbajúcimi údajmi, sa považovali za účastníkov bez odpovede * Hodnota p < 0,0001, # hodnota p < 0,001 Hodnota p upravená na základe stratifikácie je založená na teste CMH stratifikovanom podľa skóre PP NRS a IGA vo východiskovom stave. Obrázok 1 – Podiel účastníkov s úspechom v skóre IGA a EASI-75 od východiskového stavu do 16. týždňa v štúdii ARCADIA 1 a ARCADIA 2 Obrázok 1a. Úspech v skóre IGA Obrázok 1b. EASI-75 Významné zlepšenie pruritu u účastníkov liečených nemolizumabom v štúdiách ARCADIA 1 a ARCADIA 2 v porovnaní s placebom na základe zlepšenia skóre PP NRS o ≥ 4 body a percentuálnej zmeny skóre PP NRS oproti východiskovej hodnote bolo pozorované od 1. týždňa a udržiavalo sa až do 16. týždňa (tabuľka 3 a obrázok 2). Výsledky boli konzistentné v populácii so závažným pruritom (východisková hodnota PP NRS ≥ 7). Tabuľka 3 – Výsledky účinnosti nemolizumabu na svrbenie podávaného súbežne s TCS/TCI v štúdiách ARCADIA 1 a ARCADIA 2 až do 16. týždňa ARCADIA 1 ARCADIA 2 Nemolizumab+ TCS/TCI Placebo +TCS/TCI Nemolizumab+ TCS/TCI Placebo +TCS/TCI Počet randomizovaných účastníkov a účastníkov, ktorým bola podaná dávka (východiskovéskóre PP NRS ≥ 4) a 620 321 522 265 % účastníkov so zlepšením v skóre PP NRS o ≥ 4 body a V 1. týždni 4,7 § 1,2 6,7* 0,4 V 2. týždni 17,7* 3,1 16,9* 1,9 Vo 4. týždni 27,4* 6,5 26,1* 5,3 V 16. týždni 42,7* 17,8 41,0* 18,1 % účastníkov s PP NRS < 2 a Vo 4. týždni 16,0* 3,7 15,9* 2,6 V 16. týždni 30,6* 11,2 28,4* 11,3 Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote (%) V 16. týždni -56,1* -30,6 -55,6* -30,3 a Účastníci, ktorí dostali záchrannú liečbu alebo účastníci s chýbajúcimi údajmi, sa považovali za účastníkov bez odpovede * Hodnota p < 0,0001, § p < 0,05 Hodnota p upravená na základe stratifikácie je založená na teste CMH stratifikovanom podľa skóre PP NRS a IGA vo východiskovom stave. Obrázok 2 – Podiel účastníkov so zlepšením v skóre PP NRS o ≥ 4 body od východiskového stavu do 16. týždňa v štúdii ARCADIA 1 a ARCADIA 2 U pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 90 kg sa v post hoc analýze v žiadnej z hlavných štúdií nezistil žiadny rozdiel v protizápalovej odpovedi (IGA 0 alebo 1 a EASI 75) v 16. týždni medzi skupinami s nemolizumabom a placebom, no pozoroval sa účinok na zníženie pruritu (PP NRS). Numerická hodnotiaca stupnica narušenia spánku (SD NRS) je denná stupnica, ktorú účastníci používajú na hlásenie stupňa straty spánku súvisiacej s atopickou dermatitídou. V 16. týždni bolo pozorované významné zlepšenie porúch spánku v porovnaní s placebom (tabuľka 4). Výsledky boli konzistentné v populácii so závažným pruritom (východisková hodnota PP NRS ≥ 7). Tabuľka 4 – Účinnosť nemolizumabu na poruchy spánku podávaného súbežne s TCS/TCI v štúdiách ARCADIA 1 a ARCADIA 2 v 16. týždni ARCADIA 1 ARCADIA 2 Nemolizumab+ TCS/TCI Placebo +TCS/TCI Nemolizumab+ TCS/TCI Placebo +TCS/TCI Počet randomizovanýchúčastníkov a účastníkov, ktorým bola podaná dávka (východiskové skóre PP NRS ≥ 4) a 620 321 522 265 % účastníkov so zlepšením vskóre NRS SD o ≥ 4 body a Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote (%) 37,9*-64,6 19,9-38,1 33,5*-59,7 16,2-35,4 a Účastníci, ktorí dostali záchrannú liečbu alebo účastníci s chýbajúcimi údajmi, sa považovali za účastníkov bez odpovede * Hodnota p < 0,0001 Hodnota p upravená na základe stratifikácie je založená na teste CMH stratifikovanom podľa skóre PP NRS a IGA pri východiskovom stave. Dospievajúci s atopickou dermatitídou (vo veku od 12 do 17 rokov) Výsledky účinnosti štúdií ARCADIA 1, ARCADIA 2 v 16. týždni u pediatrických účastníkov vo veku od 12 do 17 rokov sú uvedené v tabuľke 5. Výsledky v populácii pediatrických účastníkov boli vo všeobecnosti konzistentné s výsledkami v populácii dospelých účastníkov. Výsledky spoločných primárnych a kľúčových sekundárnych cieľové ukazovateľov boli konzistentné v populácii so závažným pruritom (východiskové skóre PP NRS ≥ 7). Tabuľka 5 – Výsledky účinnosti nemolizumabu (30 mg Q4W) podávaného súbežne s TCS/TCI v štúdiách ARCADIA 1 a ARCADIA 2 v 16. týždni u pediatrických účastníkov vo veku od 12 do 17 rokov ARCADIA 1 A ARCADIA 2 Nemolizumab +TCS/TCI Placebo +TCS/TCI Počet randomizovaných účastníkov a účastníkov, ktorým bola podaná dávka(východiskové skóre PP NRS ≥ 4) 179 90 % účastníkov s IGA 0 alebo 1 a 48,9* 34,4 % účastníkov s EASI-75 a 53,4 § 43,3 % účastníkov so zlepšením v skóre PP-NRS o≥ 4 body a 40,9 # 17,8 % účastníkov s PP NRS < 2 a 30,1 ≠ 6,7 % účastníkov so zlepšením v skóre SD NRS o≥ 4 body a 31,8 ∞ 20,0 a Účastníci, ktorí dostali záchrannú liečbu alebo účastníci s chýbajúcimi údajmi, sa považovali za účastníkov bez odpovede ≠ Hodnota p <0,0001, #hodnota p <0,001, * hodnota p <0,05, ∞ hodnota = 0,0591, § hodnota = 0,1824 Hodnota p upravená na základe stratifikácie je založená na teste CMH stratifikovanom podľa skóre PP NRS a IGA vo východiskovom stave. ARCADIA 1 a ARCADIA 2 – Dospelí a dospievajúci – udržiavacie obdobie, 16. týždeň až 48. týždeň Klinická odpoveď u účastníkov s odpoveďou na nemolizumab (IGA 0/1 alebo EASI-75 v 16. týždni) sa hodnotila medzi 16. a 48. týždňom v štúdiách ARCADIA 1 a ARCADIA 2. Počas udržiavacieho obdobia liečby bolo 507 účastníkov s odpoveďou na nemolizumab opätovne randomizovaných na 30 mg nemolizumabu Q4W, 30 mg nemolizumabu Q8W alebo placebo Q4W (vysadenie nemolizumabu) podávaného súbežne s TCS/TCI. Súhrnné výsledky účinnosti s deskriptívnou analýzou iba pre toto obdobie v hlavných štúdiách (ARCADIA 1 a ARCADIA 2) s nemolizumabom v 48. týždni sú uvedené v tabuľke 6. Tabuľka 6 – Súhrnné výsledky účinnosti nemolizumabu podávaného súbežne s TCS/TCI počas udržiavacieho obdobia štúdie ARCADIA 1 a ARCADIA 2 v 48. týždni Nemolizumab+ TCS/TCI Q4WN = 169 Nemolizumab+ TCS/TCI Q8WN = 169 Placebo + TCS/TCI Q4W (vysadenie nemolizumabu)N = 169 % účastníkov s IGA 0 alebo 1 a 16. týždeň (úvod udržiavacieho obdobia) 84,0 84,0 77,5 48. týždeňRozdiel v pomeroch upravený podľa stratifikácie (%)95 % IS upravený podľa stratifikácie 61,511,8(1,3; 22,3) 60,410,7(0,3; 21,0) 49,7 % účastníkov s EASI-75 a (95 % IS) 16. týždeň (úvod udržiavacieho obdobia) 96,4 96,4 92,9 48. týždeňRozdiel v pomeroch upravený podľa stratifikácie (%)95 % IS upravený podľa stratifikácie 76,312,4(2,7; 22,0) 75,711,8(2,1; 21,5) 63,9 a Účastníci, ktorí dostali záchrannú liečbu alebo účastníci s chýbajúcimi údajmi, sa považovali za účastníkov bez odpovede Klinická účinnosť a bezpečnosť u dospelých s prurigo nodularis Účinnosť a bezpečnosť nemolizumabu podávaného ako monoterapia sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných hlavných štúdiách (OLYMPIA 1 a OLYMPIA 2), do ktorých bolo zaradených celkovo 560 účastníkov vo veku 18 rokov a starších so stredne závažným až závažným prurigo nodularis. Závažnosť ochorenia bola definovaná pomocou skóre celkového hodnotenia skúšajúcim (IGA) v rámci celkového hodnotenia nodulárnych lézií prurigo nodularis na stupnici závažnosti od 0 do 4. Účastníci zaradení do týchto dvoch štúdií mali skóre IGA ≥ 3, závažný pruritus definovaný týždenným priemerným skóre numerickej hodnotiacej stupnice maximálne závažného pruritu (PP-NRS) ≥ 7 na stupnici od 0 do 10, a 20 alebo viac nodulárnych lézií. V štúdiách OLYMPIA 1 a OLYMPIA 2 sa hodnotil účinok nemolizumabu podávaného ako monoterapia na prejavy a príznaky prurigo nodularis, pričom sa zameriavali na zlepšenie kožných lézií a pruritu v priebehu 16 týždňov. Štúdia OLYMPIA 1 zahŕňala 24-týždňové obdobie liečby a štúdia OLYMPIA 2 zahŕňala 16-týždňové obdobie liečby. V liečebnej skupine s nemolizumabom dostávali účastníci s hmotnosťou nižšou ako 90 kg subkutánne injekcie 60 mg nemolizumabu (2 injekcie po 30 mg) v 0. týždni, po ktorých nasledovali 30 mg injekcie každé 4 týždne, a účastníci s hmotnosťou 90 kg alebo viac dostávali subkutánne injekcie 60 mg nemolizumabu (2 injekcie po 30 mg) v 0. týždni a následne každé 4 týždne. Ukazovatele V štúdiách OLYMPIA 1 aj OLYMPIA 2 sa hodnotili rovnaké dva primárne ukazovatele: Podiel účastníkov so zlepšením o ≥ 4 body oproti východiskovej hodnote v numerickej hodnotiacej stupnici maximálne závažného pruritu (PP NRS) v 16. týždni Podiel účastníkov s úspechom v skóre IGA (definovaným ako IGA 0 [bez postihnutia] alebo 1 [takmer bez postihnutia] a zlepšením skóre o ≥ 2 body oproti východiskovému stavu) v 16. týždni Ku kľúčovým sekundárnym cieľové ukazovateľom patrili zlepšenie v skóre PP NRS o ≥ 4 body oproti východiskovej hodnote vo 4. týždni, zlepšenie v skóre PP NRS o < 2 body vo 4. a 16. týždni, zlepšenie na numerickej hodnotiacej stupnici narušenia spánku (SD NRS) o ≥ 4 body oproti východiskovej hodnote vo 4. a 16. týždni. Východiskové charakteristiky V týchto štúdiách bolo na začiatku štúdie 59,6 % účastníkov ženského pohlavia, 81,4 % bolo belochov, priemerná telesná hmotnosť bola 82,6 kg, priemerný vek bol 55,2 roka a 25,4 % účastníkov bolo starších ako 65 rokov. Priemerné východiskové týždenné skóre PP NRS bolo v priemere (SD) 8,4 (0,9). Päťdesiatosem (58) % účastníkov malo východiskové skóre IGA 3 (stredne závažný PN) a 42 % účastníkov malo východiskové IGA 4 (závažný PN). Klinická odpoveď Hlavné štúdie (OLYMPIA 1 a OLYMPIA 2) – od 0. týždňa do 16. týždňa Výsledky hlavných štúdií hodnotiacich liečbu nemolizumabom v štúdii OLYMPIA 1 a OLYMPIA 2 sú uvedené v tabuľke 7 a uvádzajú významné zlepšenie oboch primárnych cieľové ukazovateľov (obrázok 3 a obrázok 4) u účastníkov liečených nemolizumabom v porovnaní s placebom. Tabuľka 7 – Výsledky účinnosti monoterapie nemolizumabom (Q4W) v štúdiách OLYMPIA 1 a OLYMPIA 2 OLYMPIA 1 OLYMPIA 2 Nemolizumab Placebo Nemolizumab Placebo Počet randomizovaných účastníkov 190 96 183 91 % účastníkov so zlepšením v skóre PP NRS o ≥ 4 body oproti východiskovej hodnote a 4. týždeň 41,1* 6,3 41,0* 7,7 16. týždeň 58,4* 16,7 56,3* 20,9 % účastníkov s IGA 0 alebo 1 v 16. týždni a 26,3 # 7,3 37,7* 11 % účastníkov s PP NRS < 2 a 4. týždeň 21,6* 1,0 19,7* 2,2 16. týždeň 34,2* 4,2 35,0* 7,7 % účastníkov so zlepšením v skóre SD NRS o ≥ 4 body oproti východiskovej hodnote a 4. týždeň 31,1* 5,2 37,2* 9,9 16. týždeň 50,0* 11,5 51,9* 20,9 a Ak účastník dostal akúkoľvek záchrannú liečbu, použije sa stratégia zloženej premennej, základné údaje pri/po podaní záchrannej liečby sa určia ako najhoršia možná hodnota a odpoveď sa odvodí od hodnoty základných údajov. Účastníci s chýbajúcimi výsledkami sa považujú za účastníkov bez odpovede. * Hodnota p <0,0001, # hodnota p = 0,0025 upravená na základe stratifikácie pomocou stratifikačných premenných randomizácie (centrum analýzy a východisková telesná hmotnosť (<90 kg, ≥ 90 kg) Obrázok 3 – Podiel účastníkov so zlepšením v skóre PP-NRS o ≥ 4 body od východiskového stavu do 16. týždňa Obrázok 4 – Podiel účastníkov s odpoveďou IGA od východiskového stavu do 16. týždňa