Repatha 140 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemiká, iné látky upravujúce lipidy.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ATC kód: C10AX13 Mechanizmus účinku Evolokumab sa selektívne viaže na PCSK9 a cirkulujúcemu proteínu PCSK9 bráni naviazať sa na receptor lipoproteínu s nízkou hustotou (Low Density Lipoprotein Receptor, LDLR) na povrchu pečeňových buniek, čím zabraňuje degradácii LDL receptorov sprostredkovanej proteínom PCSK9. Zvýšenie počtu LDL receptorov v pečeni má za následok súvisiace zníženie LDL cholesterolu (LDL-C) v sére. Farmakodynamické účinky V klinických štúdiách evolokumab znížil neviazaný PCSK9, LDL-C, TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG a Lp(a) a zvýšila HDL-C a ApoA1 u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou a zmiešanou dyslipidémiou. Jednorazové subkutánne podanie 140 mg alebo 420 mg evolokumabu viedlo k maximálnemu potlačeniu cirkulujúceho neviazaného PCSK9 do 4 hodín, za ktorým nasledovalo zníženie LDL-C dosahujúce priemernú najnižšiu hodnotu (nadir) odpovede do 14 a 21 dní, v uvedenom poradí. Zmeny v neviazanom PCSK9 a sérových lipoproteínov boli reverzibilné po prerušení liečby evolokumabom. Počas vymývania evolokumabu sa nepozoroval nárast neviazaného PCSK9 alebo LDL-C nad východiskové hodnoty, čo nasvedčuje, že kompenzačné mechanizmy na zvýšenie tvorby PCSK9 a LDL-C sa počas liečby nevyskytujú. Subkutánne režimy dávok 140 mg každé 2 týždne a 420 mg raz mesačne boli pri priemernom znížení LDL-C (priemer 10. a 12. týždňa) ekvivalentné, čo viedlo k -72 % až -57 % zníženiu od začiatku liečby v porovnaní s placebom. Liečba evolokumabom používaným samostatne alebo v kombinácii s inými liečbami znižujúcimi lipidy viedla k podobnému zníženiu LDL-C. Klinická účinnosť pri primárnej hypercholesterolémii a zmiešanej dyslipidémii Zníženie LDL-C približne o 55 % až 75 % sa s evolokumabom dosiahlo už 1. týždeň a počas dlhodobej liečby sa udržalo. Maximálna odpoveď sa zvyčajne dosiahla do 1 až 2 týždňov po podávaní dávok 140 mg každé 2 týždne a 420 mg raz mesačne. Evolokumab bol účinný oproti placebu a ezetimibu vo všetkých podskupinách, pričom medzi podskupinami sa nepozorovali žiadne významné rozdiely napríklad z hľadiska veku, rasy, pohlavia, regiónu, indexu telesnej hmotnosti, rizika podľa Národného cholesterolového edukačného programu (NCEP, National Cholesterol Education Program risk), súčasného stavu fajčenia, východiskových rizikových faktorov koronárneho ochorenia srdca (KOS), rodinnej anamnézy predčasného KOS, stavu glukózovej tolerancie (t. j. diabetes mellitus 2. typu, metabolický syndróm alebo ani jedno z nich), hypertenzie, dávky a účinnosti statínu, neviazaného východiskového PCSK9, východiskových hladín LDL-C a východiskových hladín TG. Evolokumab u 80 - 85 % všetkých pacientov s primárnou hyperlipidémiou liečených jednou alebo druhou dávkou preukázal ≥ 50 % zníženie LDL-C v priemere za 10. a 12. týždeň. Až 99 % pacientov liečených jednou alebo druhou dávkou evolokumabu dosiahlo LDL-C < 2,6 mmol/l a až 95 % pacientov dosiahlo LDL-C < 1,8 mmol/l v priemere za 10. a 12. týždeň. Kombinácia so statínom a statínom s inou liečbou znižujúcou lipidy LAPLACE-2 bola medzinárodná, multicentrická, dvojito zaslepená, randomizovaná 12-týždňová štúdia s 1 896 pacientmi s primárnou hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou, ktorí boli randomizovaní na používanie evolokumabu v kombinácii so statínmi (rosuvastatínom, simvastatínom alebo atorvastatínom). Evolokumab sa porovnával s placebom v skupine s rosuvastatínom a simvastatínom a s placebom a ezetimibom v skupine s atorvastatínom. Repatha významne znížila LDL-C od začiatku liečby po priemer 10. a 12. týždňa v porovnaní s placebom v skupine s rosuvastatínom a simvastatínom a v porovnaní s placebom a ezetimibom v skupine s atorvastatínom (p < 0,001). Repatha významne znížila TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG a Lp(a) a zvýšila HDL-C od začiatku liečby po priemer 10. a 12. týždňa v porovnaní s placebom v skupine s rosuvastatínom a simvastatínom (p < 0,05) a významne znížila TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1 a Lp(a) v porovnaní s placebom a ezetimibom v skupine s atorvastatínom (p < 0,001) (pozri tabuľky 2 a 3). RUTHERFORD-2 bola medzinárodná, multicentrická, dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná 12-týždňová štúdia s 329 pacientmi s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, ktorí dostávali liečbu znižujúcu lipidy. Repatha významne znížila LDL-C od začiatku liečby po priemer 10. a 12. týždňa v porovnaní s placebom (p < 0,001). Repatha významne znížila TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG a Lp(a) a zvýšila HDL-C a ApoA1 od začiatku liečby po priemer 10. a 12. týždňa v porovnaní s placebom (p < 0,05) (pozri tabuľku 2). Tabuľka 2. Liečebné účinky evolokumabu v porovnaní s placebom u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou a zmiešanou dyslipidémiou – priemerná percentuálna zmena od začiatku liečby po priemer 10. a 12. týždňa [%, 95 % CI (Confidence Interval, interval spoľahlivosti)] Štúdia Dávko-vací režim LDL-C (%) Non-HDL-C (%) ApoB (%) TC (%) Lp(a)(%) VLD L-C (%) HDL-C (%) TG (%) Apo-A1 (%) Pomer TC/ HDL-C% Pomer ApoB/ ApoA1% LAPLACE-2(HMD)(skupinys rosuvastatínom, simvastatínom aatorvastatínom spolu) 140 mg Q2W(N = 555) −72 b (−75,−69) −60 b (−63,−58) −56 b (−58, −53) −41 b (−43,−39) −30 b (−35, −25) −18 b (−23,−14) 6b(4, 8) −17 b (−22,−13) 3b(1, 5) −45 b (−47,−42) −56 b (−59, −53) 420 mg QM(N = 562) −69 b (−73,−65) −60 b (−63,−57) −56 b (−58, −53) −40 b (−42,−37) −27 b (−31, −24) −22 b (−28,−17) 8b(6, 10) −23 b (−28, −17) 5b(3, 7) −46 b (−48, −43) −58 b (−60, −55) RUTHER-FORD-2 (HeFH) 140 mg Q2W(N = 110) −61 b (−67,−55) −56 b (−61,−51) −49 b (−54, −44) −42 b (−46,−38) −31 b (−38, −24) −22 b (−29,−16) 8b(4, 12) −22 b (−29,−15) 7a(3, 12) −47 b (−51,−42) −53(−58, −48) 420 mg QM(N = 110) −66 b (−72,−61) −60 b (−65,−55) −55 b (−60, −50) −44 b (−48,−40) −31 b (−38, −24) −16 b (−23,−8) 9b(5, 14) −17 b (−24, −9) 5a(1, 9) −49 b (−54,−44) −56 b (−61, −50) Legenda: Q2W = jedenkrát každé 2 týždne, QM = raz mesačne, HMD = primárna hypercholesterolémia a zmiešaná dyslipidémia, HeFH = heterozygotná familiárna hypercholesterolémia, a hodnota p < 0,05 pri porovnaní s placebom, b hodnota p < 0,001 pri porovnaní s placebom. Pacienti netolerujúci statíny GAUSS-2 bola medzinárodná, multicentrická, dvojito zaslepená, randomizovaná, ezetimibom kontrolovaná 12-týždňová štúdia s 307 pacientmi, ktorí netolerujú statíny alebo nedokážu tolerovať účinnú dávku statínu. Repatha významne znížila LDL-C v porovnaní s ezetimibom (p < 0,001). Repatha významne znížila TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1 a Lp(a) od začiatku liečby po priemer 10. a 12. týždňa v porovnaní s ezetimibom (p < 0,001) (pozri tabuľku 3). Liečba bez statínov MENDEL-2 bola medzinárodná, multicentrická, dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom a ezetimibom kontrolovaná 12-týždňová štúdia s Repathou so 614 pacientmi s primárnou hypercholesterolémiou a zmiešanou dyslipidémiou. Repatha významne znížila LDL-C od začiatku liečby po priemer 10. a 12. týždňa v porovnaní s placebom aj ezetimibom (p < 0,001). Repatha významne znížila TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1 a Lp(a) od začiatku liečby po priemer 10. a 12. týždňa v porovnaní s placebom aj ezetimibom (p < 0,001) (pozri tabuľku 3). Tabuľka 3. Liečebné účinky evolokumabu v porovnaní s ezetimibom u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou a zmiešanou dyslipidémiou – priemerná percentuálna zmena od začiatku liečby po priemer 10. a 12. týždňa (%, 95 % CI) Štúdia Dávko-vací režim LDL-C (%) Non-HDL-C (%) ApoB (%) TC (%) Lp(a)(%) VLDL-C (%) HDL-C (%) TG (%) ApoA1 (%) Pomer TC/ HDL-C% Pomer ApoB/ ApoA1% LAPLACE-2(HMD)(skupinys atorvastatínom spolu) 140 mg Q2W(N = 219) −43 c (−50,−37) −34 c (−39,−30) −34 c (−38,−30) −23 c (−26,−19) −30 c (−35,−25) −1(−7, 5) 7c(4, 10) −2(−9, 5) 7c(4, 9) −27 c (−30,−23) −38 c (−42, −34) 420 mg QM(N = 220) −46 c (−51,−40) −39 c (−43,−34) −40 c (−44,−36) −25 c (−29,−22) −33 c (−41,−26) −7(−20, 6) 8c(5, 12) −8(−21, 5) 7c(2, 11) −30 c (−34,−26) −42 c (−47, −38) Štúdia Dávko-vací režim LDL-C (%) Non-HDL-C(%) ApoB (%) TC (%) Lp(a)(%) VLDL-C (%) HDL-C (%) TG (%) ApoA1 (%) Pomer TC/ HDL-C% Pomer ApoB/ ApoA1% GAUSS-2(intolerancia statínov) 140 mg Q2W(N = 103) −38 b (−44,−33) −32 b (−36,−27) −32 b (−37,−27) −24 b (−28,−20) −24 b (−31,−17) −2(−10, 7) 5(1, 10) −3(−11, 6) 5a(2, 9) −27 b (−32,−23) −35 b (−40, −30) 420 mg QM(N = 102) −39 b (−44,−35) −35 b (−39,−31) −35 b (−40,−30) −26 b (−30,−23) −25 b (−34,−17) −4(−13, 6) 6(1, 10) −6(−17, 4) 3(−1, 7) −30 b (−35,−25) −36 b (−42, −31) MENDEL-2(liečba bezstatínov) 140 mg Q2W(N = 153) −40 b (−44,−37) −36 b (−39,−32) −34 b (−37,−30) −25 b (−28,−22) −22 b (−29,−16) −7(−14, 1) 6a(3, 9) −9(−16, −1) 3(0, 6) −29 b (−32,−26) −35 b (−39, −31) 420 mg QM(N = 153) −41 b (−44,−37) −35 b (−38,−33) −35 b (−38,−31) −25 b (−28,−23) −20 b (−27,−13) −10(−19, −1) 4(1, 7) −9(−18, 0) 4a(1, 7) −28 b (−31,−24) −37 b (−41, −32) Legenda: Q2W = jedenkrát každé 2 týždne, QM = raz mesačne, HMD = primárna hypercholesterolémia a zmiešaná dyslipidémia, a hodnota p < 0,05 pri porovnaní s ezetimibom, b hodnota p < 0,001 pri porovnaní s ezetimibom, c nominálna hodnota p < 0,001 pri porovnaní s ezetimibom. Dlhodobá účinnosť pri primárnej hypercholesterolémii a zmiešanej dyslipidémii DESCARTES bola medzinárodná, multicentrická, dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná 52-týždňová štúdia s 901 pacientmi s hyperlipidémiou, ktorí dostávali samotnú diétu, atorvastatín alebo kombináciu atorvastatínu s ezetimibom. Repatha v dávke 420 mg raz mesačne významne znížila LDL-C od začiatku liečby po 52. týždeň v porovnaní s placebom (p < 0,001). Liečebné účinky sa udržali celý 1 rok, ako dokazuje zníženie LDL-C od 12. do 52. týždňa. Zníženie LDL-C od začiatku liečby po 52. týždeň v porovnaní s placebom bolo konzistentné vo všetkých základných liečbach znižujúcich lipidy, optimalizovaných z hľadiska LDL-C a kardiovaskulárneho rizika. Repatha významne znížila TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG a Lp(a) a zvýšila HDL-C a ApoA1 v 52. týždni v porovnaní s placebom (p < 0,001) (pozri tabuľku 4). Tabuľka 4. Liečebné účinky evolokumabu v porovnaní s placebom u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou a zmiešanou dyslipidémiou – priemerná percentuálna zmena od začiatku liečby po 52. týždeň (%, 95 % CI) Štúdia Dávko-vací režim LDL-C (%) Non-H DL-C (%) ApoB (%) TC (%) Lp(a)(%) VLDL-C (%) HDL-C (%) TG (%) ApoA1 (%) Pomer TC/ HDL-C% Pomer ApoB/ ApoA1% DESCARTES 420 mg QM(N = 599) −59 b (−64,−55) −50 b (−54,−46) −44 b (−48,−41) −33 b (−36,−31) −22 b (−26,−19) −29 b (−40,−18) 5b(3, 8) −12 b (−17, −6) 3a(1, 5) −37 b (−40,−34) −46 b (−50,−43) Legenda: QM = raz mesačne, a nominálna hodnota p < 0,001 pri porovnaní s placebom, b hodnota p < 0,001 pri porovnaní s placebom. OSLER a OSLER-2 boli dve randomizované, kontrolované, otvorené predĺženia štúdií hodnotiace dlhodobú bezpečnosť a účinnosť Repathy u pacientov, ktorí ukončili liečbu v „materskej“ štúdii. V každom predĺžení štúdie boli pacienti randomizovaní v pomere 2 : 1 na absolvovanie buď liečby Repathou a štandardnej liečby (skupina s evolokumabom), alebo iba štandardnej liečby (kontrolná skupina) prvý rok štúdie. Na konci prvého roka (52. týždeň v štúdii OSLER a 48. týždeň v štúdii OSLER-2) pacienti vstúpili do celého obdobia liečby Repathou, v ktorom všetci účastníci dostávali otvorenú liečbu Repathou buď ďalšie 4 roky (OSLER), alebo 2 roky (OSLER-2). V štúdii OSLER bolo zaradených spolu 1 324 pacientov. Repatha v dávke 420 mg raz mesačne významne znížila LDL-C od začiatku liečby do 12. týždňa a 52. týždňa v porovnaní s kontrolnou skupinou (nominálna hodnota p < 0,001). Liečebné účinky sa udržali 272 týždňov, ako dokazuje zníženie LDL-C od 12. týždňa v materskej štúdii do 260. týždňa v otvorenom predĺžení štúdie. V štúdii OSLER-2 bolo zaradených spolu 3 681 pacientov. Repatha významne znížila LDL-C od začiatku liečby do 12. týždňa a 48. týždňa v porovnaní s kontrolnou skupinou (nominálna hodnota p < 0,001). Liečebné účinky sa udržali, ako dokazuje zníženie LDL-C od 12. týždňa do 104. týždňa v otvorenom predĺžení štúdie. Repatha významne znížila TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG a Lp(a) a zvýšila HDL-C a ApoA1 od začiatku liečby do 52. týždňa v štúdii OSLER a do 48. týždňa v štúdii OSLER-2 v porovnaní s kontrolnou skupinou (nominálna hodnota p < 0,001). LDL-C a ďalšie lipidové parametre sa vrátili k východiskovým hodnotám do 12 týždňov po prerušení liečby Repathou na začiatku štúdie OSLER alebo OSLER-2 bez dôkazu tzv. rebound fenoménu. TAUSSIG bolo multicentrické, otvorené, 5-ročné predĺženie štúdie, v ktorom sa hodnotila dlhodobá bezpečnosť a účinnosť Repathy ako adjuvantnej liečby k inej liečbe znižujúcej lipidy u pacientov so závažnou familiárnou hypercholesterolémiou (FH) vrátane homozygotnej familiárnej hypercholesterolémie. Do štúdie TAUSSIG bolo zaradených spolu 194 pacientov so závažnou familiárnou hypercholesterolémiou (nehomozygotnou FH) a 106 pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou. Všetci pacienti v štúdii boli primárne liečení Repathou v dávke 420 mg raz mesačne okrem pacientov, ktorí pri zaraďovaní dostávali aferézu lipidov a s Repathou začali v dávke 420 mg jedenkrát každé 2 týždne. Frekvencia dávkovania u pacientov bez aferézy sa mohla titrovať nahor až do 420 mg jedenkrát každé 2 týždne na základe odpovede LDL-C a hladín PCSK9. Dlhodobé používanie Repathy preukázalo pretrvávajúci liečebný účinok, o čom svedčí zníženie LDL-C u pacientov so závažnou familiárnou hypercholesterolémiou (nehomozygotnou FH) (pozri tabuľku 5). Aj zmeny v ďalších lipidových parametroch (TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C a ApoB/ApoA1) preukázali pretrvávajúci účinok dlhodobého podávania Repathy u pacientov so závažnou familiárnou hypercholesterolémiou (nehomozygotnou FH). Tabuľka 5. Účinok evolokumabu na LDL-C u pacientov so závažnou familiárnou hypercholesterolémiou (nehomozygotnou FH) – priemerná percentuálna zmena od začiatku liečby do 216. týždňa OPŠ (a súvisiaci 95 % CI) Populácia pacientov(N) 12. týždeň OPŠ(n = 191) 24. týždeň OPŠ(n = 191) 36. týždeň OPŠ(n = 187) 48. týždeň OPŠ(n = 187) 96. týždeň OPŠ(n = 180) 144. týždeň OPŠ(n = 180) 192. týždeň OPŠ(n = 147) 216. týždeň OPŠ(n = 96) Závažná FH (nehomozygotná FH) (N = 194) -54,9(-57,4; -52,4) -54,1(-57,0; -51,3) -54,7(-57,4; -52,0) -56,9(-59,7; -54,1) -53,3(-56,9; -49,7) -53,5(-56,7; -50,2) -48,3(-52,9; -43,7) -47,2(-52,8; -41,5) Legenda: OPŠ = otvorené predĺženie štúdie, N (n) = počet hodnotiteľných pacientov (N) a pacientov s hodnotami LDL-C pozorovanými na osobitnej naplánovanej návšteve (n) v skupine so závažnou familiárnou hypercholesterolémiou (nehomozygotnou FH) na záverečnú analýzu. Liečba heterozygotnej familiárnej hypercholesterolémie u pediatrických pacientov HAUSER-RCT bolo randomizované, multicentrické, placebom kontrolované, dvojito zaslepené, 24-týždňové skúšanie s paralelnými skupinami u 158 pediatrických pacientov vo veku 10 až < 18 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou. Pacienti museli dodržiavať nízkotukovú diétu a museli dostávať inú optimalizovanú podpornú liečbu na zníženie lipidov (statín v optimálnej dávke bez potreby úpravy dávky). Účastníci skúšania boli randomizovaní v pomere 2 : 1 na liečbu buď Repathou v dávke 420 mg subkutánne raz mesačne po dobu 24 týždňov, alebo na liečbu placebom. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v tomto skúšaní bola percentuálna zmena v LDL-C od začiatku liečby do 24. týždňa. Rozdiel medzi Repathou a placebom v priemernej percentuálnej zmene od začiatku liečby do 24. týždňa bol 38 % (95 % CI: 45 %, 31 %; p < 0,0001). Priemerná [štandardná chyba (Standard Error, SE)] redukcia podľa metódy najmenších štvorcov (p < 0,0001) v LDL-C od začiatku liečby v 24. týždni bola 44 % (2 %) v skupine s Repathou a 6 % (3 %) v skupine s placebom. Priemerné absolútne hodnoty LDL-C v 24. týždni boli 2,69 mmol/l (104 mg/dl) v skupine s Repathou a 4,45 mmol/l (172 mg/dl) v skupine s placebom. Redukcie v LDL-C boli pozorované v prvom hodnotení po začiatku liečby v časovom bode 12. týždňa a udržali sa počas celej doby skúšania. Sekundárnym koncovým ukazovateľom tohto skúšania bola priemerná percentuálna zmena v LDL-C od začiatku liečby do 22. a 24. týždňa, kde 22. týždeň odráža maximum a 24. týždeň minimum pre interval mesačného dávkovania subkutánne raz mesačne a poskytuje informácie o časovo spriemerovanej účinnosti liečby Repathou počas celého intervalu dávkovania. Podľa metódy najmenších štvorcov priemerný rozdiel v liečbe medzi Repathou a placebom v priemernej percentuálnej zmene v LDL-C od začiatku liečby po priemer 22. týždňa a 24. týždňa bol 42 % (95 % CI: 48 %, 36 %; p < 0,0001). Ďalšie výsledky nájdete v tabuľke 6. Tabuľka 6. Liečebné účinky Repathy v porovnaní s placebom u pediatrických pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou – priemerná percentuálna zmena od začiatku liečby do 24. týždňa (%, 95 % CI) Štúdia Dávkovacírežim LDL-C (%) Non-HDL-C (%) ApoB (%) Pomer TC/ HDL-C (%) Pomer ApoB/ ApoA1(%) HAUSER-RCT(pediatrickí pacientis HeFH) 420 mg QM(N = 104) −38,3(−45,5;−31,1) −35,0(−41,8;−28,3) −32,5(−38,8; −26,1) −30,3(−36,4;−24,2) −36,4(−43,0;−29,8) QM = raz mesačne (subkutánne); CI = interval spoľahlivosti; LDL-C = cholesterol lipoproteínov s nízkou hustotou; HDL-C = cholesterol lipoproteínov s vysokou hustotou; ApoB = apolipoproteín B; ApoA1 = apolipoproteín A1, TC = celkový cholesterol Všetky prispôsobené hodnoty p < 0,0001 N = počet pacientov, ktorí boli randomizovaní a liečení v celom analyzovanom súbore. HAUSER-OLE bolo otvorené, jednoramenné, multicentrické, 80-týždňové skúšanie Repathy u 150 pediatrických pacientov s HeFH vo veku od 10 do 17 rokov, ktoré bolo predĺžené zo skúšania HAUSER-RCT a do ktorého bolo zaradených 13 de novo pediatrických pacientov s HoFH. Pacienti museli dodržiavať nízkotukovú diétu a museli podstúpiť aj inú podpornú liečbu na zníženie lipidov. Všetci pacienti s HeFH v štúdii dostávali Repathu v dávke 420 mg subkutánne raz mesačne (medián trvania expozície: 18,4 mesiaca). Priemerné (SE) percentuálne zmeny vo vypočítanom LDL-C od začiatku liečby boli: –44,4 % (1,7 %) v 12. týždni, –41,0 % (2,1 %) v 48. týždni a –35,2 % (2,5 %) v 80. týždni. Priemerná (SE) percentuálna zmena vzhľadom na koncové ukazovatele iných lipidov od začiatku liečby do 80. týždňa bola: –32,1 % (2,3 %) non-HDL-C, –25,1 % (2,3 %) ApoB, – 28,5 % (2,0 %) pomeru TC/HDL-C, –30,3 % (2,2 %) pomeru ApoB/ApoA1 a –24,9 % (1,9 %) TC. Liečba homozygotnej familiárnej hypercholesterolémie TESLA bola medzinárodná, multicentrická, dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná 12-týždňová štúdia so 49 pacientmi s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou vo veku 12 až 65 rokov. Repatha v dávke 420 mg raz mesačne ako adjuvantná liečba k inej liečbe znižujúcej lipidy (napr. statíny, sekvestranty žlčových kyselín) významne znížila LDL-C a ApoB po 12. týždni v porovnaní s placebom (p < 0,001) (pozri tabuľku 7). Aj zmeny v ďalších lipidových parametroch (TC, non-HDL-C, TC/HDL-C a ApoB/ApoA1) preukázali liečebný účinok podávania Repathy pacientom s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou. Tabuľka 7. Liečebné účinky evolokumabu v porovnaní s placebom u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou – priemerná percentuálna zmena od začiatku liečby do 12. týždňa (%, 95 % CI) Štúdia Dávko-vací režim LDL-C (%) Non-HDL-C (%) ApoB (%) TC (%) Lp(a)(%) VLDL-C (%) HDL-C (%) TG (%) Pomer TC/ HDL-C% Pomer ApoB/ ApoA1% TESLA(HoFH) 420 mg QM(N = 33) −32 b (−45, −19) −30 a (−42, −18) −23 b (−35, −11) −27 a (−38, −16) −12(−25, 2) −44(−128, 40) −0,1(−9, 9) 0,3(−15, 16) −26 a (−38, −14) −28 a (−39, −17) Legenda: HoFH = homozygotná familiárna hypercholesterolémia, QM = raz mesačne, a nominálna hodnota p < 0,001 pri porovnaní s placebom, b hodnota p < 0,001 pri porovnaní s placebom. Dlhodobá účinnosť pri homozygotnej familiárnej hypercholesterolémii V štúdii TAUSSIG dlhodobé používanie Repathy preukázalo trvalý liečebný účinok, o čom svedčí zníženie LDL-C približne o 20 % až 30 % u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, ktorí nie sú liečení aferézou, a približne o 10 % až 30 % u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, ktorí sú liečení aferézou (pozri tabuľku 8). Aj zmeny v ďalších lipidových parametroch (TC, ApoB, non-HDL-C, TC/HDL-C a ApoB/ApoA1) preukázali pretrvávajúci účinok dlhodobého podávania Repathy u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou. Zníženie LDL-C a zmeny ďalších lipidových parametrov u 14 dospievajúcich pacientov (vo veku ≥ 12 až < 18 rokov) s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou sú porovnateľné so znížením LDL-C a zmenami ďalších lipidových parametrov v celkovej populácii pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou. Tabuľka 8. Účinok evolokumabu na LDL-C u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou – priemerná percentuálna zmena od začiatku liečby do 216. týždňa OPŠ (a súvisiaci 95 % CI) Populácia pacientov (N) 12. týždeň OPŠ 24. týždeň OPŠ 36. týždeň OPŠ 48. týždeň OPŠ 96. týždeň OPŠ 144. týždeň OPŠ 192. týždeň OPŠ 216. týždeň OPŠ HoFH(N = 106) -21,2(-26,0; -16,3)(n = 104) -21,4(-27,8; -15,0)(n = 99) -27,0(-32,1; -21,9)(n = 94) -24,8(-31,4; -18,3)(n = 93) -25,0(-31,2; -18,8)(n = 82) -27,7(-34,9; -20,5)(n = 79) -27,4(-36,9; -17,8)(n = 74) -24,0(-34,0; -14,0)(n = 68) Bez aferézy(N = 72) -22,7(-28,1; -17,2)(n = 70) -25,8(-33,1; -18,5)(n = 69) -30,5(-36,4; -24,7)(n = 65) -27,6(-35,8; -19,4)(n = 64) -23,5(-31,0; -16,0)(n = 62) -27,1(-35,9; -18,3)(n = 60) -30,1(-37,9; -22,2)(n = 55) -23,4(-32,5; -14,2)(n = 50) S aferézou(N = 34) -18,1(-28,1; -8,1)(n = 34) -11,2(-24,0; 1,7)(n = 30) -19,1(-28,9; -9,3)(n = 29) -18,7(-29,5; -7,9)(n = 29) -29,7(-40,6; -18,8)(n = 20) -29,6(-42,1; -17,1)(n = 19) -19,6(-51,2; 12,1)(n = 19) -25,9(-56,4; 4,6)(n = 18) Legenda: OPŠ = otvorené predĺženie štúdie; N (n) = počet hodnotiteľných pacientov (N) a pacientov s hodnotami LDL pozorovanými na osobitnej naplánovanej návšteve (n) v skupine s HoFH na záverečnú analýzu. HAUSER-OLE bolo otvorené, jednoramenné, multicentrické, 80-týždňové skúšanie s 12 účastníkmi s HoFH, ktorého cieľom bolo vyhodnotiť bezpečnosť, tolerovateľnosť a účinnosť Repathy z hľadiska redukcie LDL-C u pediatrických pacientov vo veku ≥ 10 až < 18 rokov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou. Pacienti museli dodržiavať nízkotukovú diétu a museli podstúpiť aj inú podpornú liečbu na zníženie lipidov. Všetci pacienti v štúdii dostávali Repathu v dávke 420 mg subkutánne raz mesačne. Medián (Q1, Q3) LDL-C na začiatku liečby bol 10,29 (8,87; 12,28) mmol/l [398 (343; 475) mg/dl]. Medián (Q1, Q3) percentuálnej zmeny v LDL-C od začiatku liečby do 80. týždňa bol –14 % (–41, 4). Redukcie LDL-C boli pozorované pri prvom hodnotení v 12. týždni a udržali sa počas celej doby skúšania, pričom medián (Q1, Q3) redukcií bol medzi 12 % (–3, 32) a 15 % (–4, 39). Ďalšie výsledky nájdete v tabuľke 9. Tabuľka 9. Liečebné účinky evolokumabu v porovnaní s placebom u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou – medián (Q1, Q3) percentuálnej zmeny od začiatku liečby do 80. týždňa Štúdia Dávkovacírežim LDL-C (%) Non-HDL-C (%) ApoB (%) Pomer TC/ HDL-C (%) Pomer ApoB/ ApoA1(%) HAUSER-OLE(pediatrickí pacientis HoFH) 420 mg QM(N = 12) –14,3(–40,6; 3,5) –13(–40,7; 2,7) −19,1(–33,3; 11,6) –3,7(–41,6; 7,6) −3(–35,7; 9,3) QM = raz mesačne (subkutánne); LDL-C = cholesterol lipoproteínov s nízkou hustotou; HDL-C = cholesterol lipoproteínov s vysokou hustotou; ApoB = apolipoproteín B; ApoA1 = apolipoproteín A1, TC = celkový cholesterol N = počet pacientov, ktorí boli randomizovaní a liečení v predbežne analyzovanom súbore. Účinok na podstatu aterosklerotického ochorenia Účinky Repathy v dávke 420 mg raz mesačne na podstatu aterosklerotického ochorenia, stanovené na základe intravaskulárneho ultrazvuku (Intravascular Ultrasound, IVUS), sa vyhodnocovali v 78-týždňovej dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii s 968 pacientmi s ochorením koronárnych artérií na stabilnej optimálnej liečbe statínmi. Repatha znížila tak percentuálny objem aterómu (percent atheroma volume, PAV; 1,01 % [95 % CI 0,64; 1,38], p < 0,0001), ako aj celkový objem aterómu (Total Atheroma Volume, TAV; 4,89 mm 3 [95 % CI 2,53; 7,25], p < 0,0001) v porovnaní s placebom. Regresia aterosklerózy sa pozorovala u 64,3 % (95 % CI 59,6; 68,7) pacientov dostávajúcich Repathu a u 47,3 % (95 % CI 42,6; 52,0) pacientov dostávajúcich placebo pri meraní pomocou PAV. Pri meraní pomocou TAV sa aterosklerotická regresia pozorovala u 61,5 % (95 % CI 56,7; 66,0) pacientov dostávajúcich Repathu a u 48,9 % (95 % CI 44,2; 53,7) pacientov dostávajúcich placebo. Štúdia neskúmala koreláciu medzi regresiou aterosklerotického ochorenia a kardiovaskulárnymi príhodami. Účinok na morfológiu koronárneho aterosklerotického plátu Účinky Repathy v dávke 420 mg raz mesačne na koronárne aterosklerotické pláty posudzované optickou koherentnou tomografiou (Optical Coherence Tomography, OCT) boli vyhodnotené v 52-týždňovej dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii s dospelými pacientmi, ktorá sa začala v priebehu 7 dní od výskytu akútneho koronárneho syndrómu bez elevácií ST segmentu (Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome, NSTEACS), na maximálne tolerovanej liečbe statínmi. V prípade primárneho koncového ukazovateľa absolútnej zmeny minimálnej hrúbky fibróznej čiapočky (Fibrous Cap Thickness, FCT) v zodpovedajúcom segmente artérie oproti východiskovej hodnote sa priemer podľa metódy najmenších štvorcov (Least Squares, LS) (95 % CI) zvýšil oproti východiskovej hodnote o 42,7 μm (32,4; 53,1) v skupine s Repathou a o 21,5 μm (10,9; 32,1) v skupine s placebom, teda o ďalších 21,2 μm (4,7; 37,7) v porovnaní s placebom (p = 0,015; 38 % rozdiel (p = 0,041)). Hlásené sekundárne zistenia preukazujú rozdiely v liečbe, vrátane zmeny v priemernej minimálnej FCT (nárast o 32,5 µm (12,7; 52,4); p = 0,016) a absolútnej zmeny v maximálnom lipidovom oblúku (-26° (-49,6; -2,4); p = 0,041). Zníženie kardiovaskulárneho rizika u dopelých s preukázaným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením Štúdia hodnotiaca klinické výsledky Repathy (FOURIER) bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia zameraná na udalosti s 27 564 účastníkmi vo veku od 40 do 86 rokov (priemerný vek 62,5 roka), s preukázaným aterosklerotickým KV ochorením; 81 % malo predchádzajúci infarkt myokardu (IM), 19 % malo predchádzajúcu mozgovú príhodu a 13 % malo ochorenie periférnych artérií. Vyše 99 % pacientov užívalo stredne dávkovaný až vysoko dávkovaný statín a najmenej jeden ďalší kardiovaskulárny liek, ako sú protidoštičkové lieky, betablokátory, inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (Angiotensin-Converting Enzyme, ACE) alebo blokátory angiotenzínových receptorov; medián (Q1, Q3) východiskovej hodnoty LDL-C bol 2,4 mmol/l (2,1; 2,8). Absolútne KV riziko bolo v liečebných skupinách vyvážené, okrem indexovej udalosti mali všetci pacienti aspoň 1 veľký alebo 2 menšie KV rizikové faktory; 80 % trpelo hypertenziou, 36 % malo diabetes mellitus a 28 % boli každodenní fajčiari. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1 : 1 na používanie buď Repathy (140 mg každé dva týždne alebo 420 mg raz mesačne) alebo zodpovedajúceho placeba; priemerné trvanie ďalšieho sledovania pacientov bolo 26 mesiacov. V priebehu štúdie sa pozorovalo významné zníženie LDL-C s dosiahnutým mediánom rozpätia LDL-C 0,8 až 0,9 mmol/l pri každom hodnotení; 25 % pacientov dosiahlo koncentráciu LDL-C menšiu ako 0,5 mmol/l. Napriek dosiahnutým veľmi nízkym hladinám LDL-C neboli pozorované žiadne nové problémy z hľadiska bezpečnosti (pozri časť 4.8 ); frekvencie novovzniknutého diabetu a kognitívnych príhod boli porovnateľné u pacientov, ktorí dosiahli hladiny LDL-C < 0,65 mmol/l a u pacientov s vyššími hladinami LDL-C. Repatha významne znížila riziko kardiovaskulárnych príhod definované ako kombinovaný koncový ukazovateľ času do prvého KV úmrtia, IM, mozgovej príhody, koronárnej revaskularizácie alebo hospitalizácie pre nestabilnú anginu pectoris (pozri tabuľku 10); Kaplanove-Meierove krivky pre primárne a kľúčové sekundárne kombinované koncové ukazovatele sa oddelili približne za 5 mesiacov (pozri obrázok 1, trojročnú Kaplanovu-Meierovu krivku pre MACE (Major Adverse Cardiovascular Events, závažné nežiaduce srdcovo-cievne príhody)). Relatívne riziko kombinovaného koncového ukazovateľa MACE (KV úmrtie, IM alebo mozgová príhoda) bolo významne znížené o 20 %. Účinok liečby bol konzistentný vo všetkých podskupinách (vrátane veku, typu ochorenia, východiskových hodnôt LDL-C, východiskovej dávky statínu, užívania ezetimibu a cukrovky) a bol spôsobený znížením rizika infarktu myokardu, mozgovej príhody a koronárnej revaskularizácie; nebol zaznamenaný žiadny významný rozdiel v kardiovaskulárnej mortalite alebo v celkovej mortalite, štúdia však nebola navrhnutá na zistenie tohto rozdielu. Tabuľka 10. Účinok evolokumabu na závažné kardiovaskulárne príhody Placebo (N = 13 780)n (%) Evolokumab(N = 13 784) n (%) Pomer rizík a (95 % CI) p-hodnota b MACE+ (kombinovaný ukazovateľ MACE, koronárnej revaskularizácie alebo hospitalizácie pre nestabilnú anginu pectoris) 1 563 (11,34) 1 344 (9,75) 0,85 (0,79; 0,92) < 0,0001 MACE (kombinovaný ukazovateľ KVúmrtia, IM alebo mozgovej príhody) 1 013 (7,35) 816 (5,92) 0,80 (0,73; 0,88) < 0,0001 Kardiovaskulárne úmrtie 240 (1,74) 251 (1,82) 1,05 (0,88; 1,25) 0,62 Celková mortalita 426 (3,09) 444 (3,22) 1,04 (0,91; 1,19) 0,54 Infarkt myokardu (fatálny/nefatálny) 639 (4,64) 468 (3,40) 0,73 (0,65; 0,82) < 0,0001 c Mozgová príhoda (fatálna/nefatálna) d 262 (1,90) 207 (1,50) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0101 c Koronárna revaskularizácia 965 (7,00) 759 (5,51) 0,78 (0,71; 0,86) < 0,0001 c Hospitalizácia pre nestabilnú anginu pectoris e 239 (1,7) 236 (1,7) 0,99 (0,82; 1,18) 0,89 a Na základe Coxovho modelu stratifikovaného podľa randomizačných stratifikačných faktorov zhromaždených prostredníctvom IVRS (Interactive Voice Response System, systém interaktívnej hlasovej komunikácie). b Dvojstranný log-rank test stratifikovaný podľa randomizačných stratifikačných faktorov zhromaždených prostredníctvom IVRS. c Nominálny význam. d Účinok liečby na mozgovú príhodu bol spôsobený znížením rizika ischemickej mozgovej príhody; nezistil sa žiadny účinok na hemoragickú mozgovú príhodu alebo mozgovú príhodu bližšie neurčeného pôvodu. e Hodnotenie času do hospitalizácie pre nestabilnú anginu pectoris bolo ad hoc. Obrázok 1. Čas do udalosti MACE (kombinovaný ukazovateľ KV úmrtia, IM alebo mozgovej Pomer rizík, 0,80 (95 % CI, 0,73; 0,88) P<0,0001 9,9 Placebo 6,8 Repatha 7,9 5,5 3,7 3,1 Rizikoví pacienti Mesiace Kumulatívny výskyt (%) príhody); 3-ročná Kaplanova-Meierova krivka 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 6 12 18 24 30 36 Placebo 13780 13447 13140 12257 7923 3785 717 Repatha 13784 13499 13240 12422 8066 3837 713 GRH0526SK v1 FOURIER-OLE (štúdia 1 a štúdia 2) pozostávala z dvoch otvorených jednoramenných multicentrických predĺžených štúdií na posúdenie dlhodobej bezpečnosti, tolerovateľnosti a účinnosti Repathy u pacientov s preukázaným srdcovo-cievnym ochorením, ktorí dokončili štúdiu FOURIER. Zaradení pacienti dostávali Repathu 140 mg každé 2 týždne alebo 420 mg jedenkrát mesačne približne počas 5 rokov a pokračovali v liečbe stredne (22,2 %) alebo vysoko dávkovanými (74,8 %) statínmi. Z 5 031 pacientov, ktorí dostali aspoň jednu dávku Repathy v štúdii 1, 2 499 pacientov dostalo Repathu a 2 532 pacientov dostalo placebo v štúdii FOURIER. Z 1 599 pacientov, ktorí dostali aspoň jednu dávku Repathy v štúdii 2, 854 pacientov dostalo Repathu a 745 pacientov dostalo placebo v štúdii FOURIER. Po dokončení štúdie 1 a štúdie 2 mali pacienti randomizovaní na liečbu Repathou v štúdii FOURIER celkovú expozíciu lieku Repatha až 8,4 roka (medián 85,4 mesiaca) a 8,0 roka (medián 80,2 mesiaca) a pacienti randomizovaní na liečbu placebom mali celkovú expozíciu lieku Repatha až 5,25 roka (medián 60,0 mesiaca) a 4,9 roka (medián 55,1 mesiaca), v uvedenom poradí. V štúdii 1 a 2 spolu dosiahlo 72,4 % (n = 4 802) pacientov najnižšiu hladinu LDL-C < 25 mg/dl (0,65 mmol/l) po začiatku liečby, 87,0 % (n = 5 765) pacientov dosiahlo LDL-C < 40 mg/dl (1,03 mmol/l) a 11,9 % (n = 792) pacientov malo LDL-C ≥ 40 mg/dl (1,03 mmol/l) po začiatku liečby. Z pacientov, ktorí dosiahli nízku hladinu LDL-C (< 25 mg/dl alebo < 40 mg/dl) po začiatku liečby, celkový výskyt nežiaducich udalostí vyvolaných liečbou u účastníkov predstavoval 80,0 % u pacientov, ktorí dosiahli LDL-C < 25 mg/dl a 82,7 % u pacientov, ktorí dosiahli LDL-C < 40 mg/dl v porovnaní s 85,0 % u pacientov s LDL-C ≥ 40 mg/dl. Celkový výskyt závažných nežiaducich udalostí vyvolaných liečbou u účastníkov predstavoval 37,7 % u pacientov, ktorí dosiahli LDL-C < 25 mg/dl a 40,0 % u pacientov, ktorí dosiahli LDL-C < 40 mg/dl v porovnaní so 41,5 % u pacientov s LDL-C ≥ 40 mg/dl. Priemerné percentuálne zníženie LDL-C od začiatku štúdie bolo počas obdobia trvania OLE stabilné a v rozsahu od 53,4 % do 59,1 % pre štúdiu 1 a od 62,5 % do 67,2 % pre štúdiu 2, bez ohľadu na pôvodnú randomizovanú liečebnú skupinu pacienta v štúdii FOURIER. Zdá sa, že sa to premieta do numericky nižšej miery výskytu posudzovaných exploratívnych KV koncových ukazovateľov kombinujúcich KV úmrtie, IM a cievnu mozgovú príhodu u pacientov, ktorí dostávali Repathu v štúdiách FOURIER aj FOURIER-OLE, v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo v štúdii FOURIER a Repathu v štúdiách FOURIER-OLE. Celkovo neboli v týchto štúdiách identifikované žiadne nové zistenia týkajúce sa bezpečnosti. Účinok na LDL-C počas akútnej fázy akútnych koronárnych syndrómov (AKS) EVOPACS bola multicentrická, dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná, 8-týždňová štúdia vykonávaná v jednej krajine na 308 pacientoch s AKS, ktorých liečba evolokumabom začala v nemocnici v rozmedzí 24 až 72 hodín od vzniku AKS. Ak pacienti nepodstúpili alebo podstúpili liečbu statínom iným než atorvastatín 40 mg pred skríningom, táto liečba bola ukončená a bola začatá liečba atorvastatínom 40 mg jedenkrát denne. Randomizácia bola stratifikovaná centrom štúdie a prítomnosťou stabilnej liečby statínom v rámci ≥ 4 týždňov pred zaradením. Väčšina účastníkov (241 [78 %]) nepodstúpila stabilnú liečbu statínom počas ≥ 4 týždňov pred skríningom a väčšina (235 [76 %]) nebrala statín na začiatku štúdie. Do 4. týždňa dostávalo 281 (97 %) účastníkov vysoko dávkované statíny. Evolokumab v dávke 420 mg raz mesačne významne znížil LDL-C od začiatku liečby do 8. týždňa v porovnaní s placebom (p < 0,001). Priemerná (SD) redukcia vo vypočítanej hodnote LDL-C od začiatku liečby v 8. týždni bola 77,1 % (15,8 %) v skupine s evolokumabom a 35,4 % (26,6 %) v skupine s placebom s priemerným rozdielom hodnoty najmenších štvorcov (LS) (95 % CI) na úrovni 40,7 % (36,2 %, 45,2 %). Hodnoty LDL-C na začiatku liečby boli 3,61 mmol/l (139,5 mg/dl) v skupine s evolokumabom a 3,42 mmol/l (132,2 mg/dl) v skupine s placebom. Redukcie hodnôt LDL-C v tejto štúdii boli konzistentné s predošlými štúdiami, kde sa evolokumab pridával do stabilnej liečby znižujúcej lipidy, čo sa preukázalo v 8. týždni v tejto štúdii (po zohľadnení efektu rovnovážneho stavu vysoko dávkovaného statínu v oboch liečených skupinách) na hodnotách LDL-C 0,79 mmol/l (30,5 mg/dl) v skupine s evolokumabom a atorvastatínom a 2,06 mmol/l (79,7 mg/dl) v skupine s placebom a atorvastatínom. Účinky evolokumabu v tejto populácii pacientov boli konzistentné s tými, ktoré boli pozorované v predošlých štúdiách v rámci programu klinického rozvoja evolokumabu a neboli zaznamenané žiadne nové problémy s bezpečnosťou.