Skytrofa 11 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok v náplni

Farmakoterapeutická skupina: Hormóny a analógy hypotalamu a hypofýzy, somatropín a agonisty somatropínu, ATC kód: H01AC09. Mechanizmus účinku Lonapegsomatropín je „prekurzor“ somatropínu s dlhodobým pôsobením.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Lonapegsomatropín obsahuje pôvodné liečivo somatropín, ktorý je prechodne konjugovaný na metoxypolyetylénglykolový nosič (4 x 10 kDa mPEG) pomocou patentového linkera TransCon. Nosič má tieniaci účinok, ktorý minimalizuje vylučovanie obličkami a receptorom mediovaný klírens lonapegsomatropínu. Po subkutánnom podaní lonapegsomatropín uvoľňuje plne aktívny somatropín pomocou autoštiepenia linkera TransCon. Somatropín (191 aminokyselín) má taký istý mechanizmus účinku a distribúciu ako denný somatropín, no v subkutánnej injekcii raz týždenne. Somatropín sa viaže k dimérickému receptoru hGH v bunkovej membráne cieľových buniek, čo má za následok intracelulárnu transdukciu signálu a viacero farmakodynamických účinkov. Somatropín má priame účinky na tkanivo a metabolizmus a nepriame účinky mediované IGF-1 vrátane stimulácie diferenciácie a proliferácie chondrocytov, stimulácie tvorby pečeňovej glukózy, syntézy a lipolýzy proteínu. Somatropín stimuluje rast kostí u pediatrických pacientov s GHD v dôsledku účinkov na rastové platničky (epifýzy) kostí. Farmakodynamické účinky Somatropín uvoľňovaný z lonapegsomatropínu produkuje lineárnu odpoveď IGF-1 na dávku, so zmenou dávky 0,02 mg somatropínu/kg, čo má za následok približnú zmenu v priemernom týždennom skóre štandardnej odchýlky (SDS) IGF-1 s hodnotou 0,17. V rovnovážnom stave hladiny SDS IGF-1 dosiahli najvyššie hodnoty približne 2 dni po dávke s priemerným týždenným SDS IGF-1 dosiahnutým približne 4,5 dní po dávke (Obrázok 1). Hladiny SDS IGF-1 boli v normálnom rozsahu pre pacientov s GHD väčšinu týždňa, podobne ako pri dennom somatropíne. 1,0 1,0 0,5 0,5 0,0 0,0 -0,5 -0,5 -1,0 -1,0 -1,5 -1,5 -2,0 -2,0 -2,5 pred začiatkom liečby (základná hodnota) do 13. dávky (čas 0) čas (h) po 13. dávke -2,5 -3,0 -3,0 Základná hodnota Čas (h) Stredné (±SE) SDS IGF-1 Obrázok 1 Stredné (±SE) SDS IGF-1 v rovnovážnom stave u detí s GHD po podaní lonapegsomatropínu raz týždenne 0,24 mg somatropínu/kg/týždeň Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť lonapegsomatropínu raz týždenne boli hodnotené v klinických skúšaniach 3. fázy, ktoré zahŕňali 306 pediatrických pacientov s GHD. Skúšanie heiGHt: V 52-týždňovom multicentrickom randomizovanom, nezaslepenom, aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní 3. fázy s paralelnými skupinami bolo randomizovaných 161 neliečených, predpubertálnych pacientov s GHD na lonapegsomatropín raz týždenne (N = 105) alebo denný somatropín (N = 56), obidve skupiny na celkovú týždennú dávku 0,24 mg somatropínu/kg. Pacienti boli vo veku od 3,2 do 13,1 roka so stredným vekom 8,5 roka. Väčšina subjektov (N = 132 (82 %)) boli chlapci. Pacienti mali SDS strednej základnej výšky -2,93. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola ročná rýchlosť rastu do výšky (AHV) v 52. týždni. Liečba lonapegsomatropínom raz týždenne po dobu 52 týždňov mala za následok, že hodnota AHV nebola horšia v porovnaní s denným somatropínom (tabuľka 4). Zmeny hodnôt skóre štandardnej odchýlky (SDS) výšky (zmena od základnej hodnoty) mali tiež tendenciu sa zvyšovať pre denný lonapegsomatropín pri porovnaní s denným somatropínom (tabuľka 4). Zmeny AHV a SDS výšky mali tendenciu sa zvyšovať pre lonapegsomatropín v porovnaní s hodnotami pri somatropíne od 26. týždňa do konca skúšania v 52. týždni. Stredný pomer (SD) veku kosti k chronologickému veku postupoval podobne v oboch ramenách od základnej hodnoty do 52. týždňa: 0,69 (0,16) až 0,75 (0,15) s lonapegsomatropínom raz týždenne a 0,70 (0,14) až 0,76 (0,14) s denným somatropínom. Tabuľka 4 Rast a odpoveď IGF-1 v 52. týždni u pediatrických neliečených pacientov s GHD (analýza zamýšľanej liečby) Lonapegsomatropín raz týždenne (N = 105) (0,24 mgsomatropínu/kg/týždeň) Denný somatropín (N = 56)(0,24 mgsomatropínu/kg/týždeň) Odhad rozdieluv liečbe(lonapegsomatropín mínus somatropín) AHV (cm/rok) a , stredný LS (95 %CI) 11,2(10,7 – 11,6) 10,3(9,7 – 10,9) 0,9 b (0,2 – 1,5) SDS výšky, zmena od základnejhodnoty c , stredný LS (95 % CI) 1,10(1,02 – 1,18) 0,96(0,85 – 1,06) 0,14 d (0,03 – 0,26) Kategória SDS IGF-1 e , %< 00 až +2+2 až +3> +3 23,1 %69,2 %7,7 %0 40,7 %57,4 %1,9 %0 Neanalyzované a AHV: Odhady stredného LS a 95 % CI sú z modelu ANCOVA, ktorý zahŕňal základný vek, vrcholové hladiny rastového hormónu (logaritimicky transformované) pri stimulačnom teste, základné SDS výšky – priemerné SDS rodičovskej výšky ako kovariáty a liečbu a pohlavie ako faktory. Chýbajúce údaje sú imputované viacerými imputačnými metódami. b p = 0,0088 (2-stranný) pre nadradenosť c SDS výšky, zmena od základnej hodnoty: Odhady stredného LS a 95 % CI sú z modelu ANCOVA, ktorý zahŕňal základný vek, vrcholové hladiny rastového hormónu (logaritimicky transformované) pri stimulačnom teste, základné SDS výšky ako kovariáty, a liečbu a pohlavie ako faktory. d p = 0,0149 (2-stranný) e Priemerná hladina v 52. týždni V nezaslepenom predĺženom skúšaní pacienti zo skúšania heiGHt, ktorí pokračovali v liečbe lonapegsomatropínom, mali zvýšenie SDS výšky o 1,61 od základnej hodnoty do 104. týždňa. Pacienti, ktorí prešli z denného somatropínu na lonapegsomatropín v 52. týždni, mali zvýšenie SDS výšky o 1,49 od základnej hodnoty do 104. týždňa. Podporné dôkazy Dôkazy z ďalších klinických skúšaní s lonapegsomatropínom podporujú dlhodobú klinickú účinnosť liečby lonapegsomatropínom. Skúšanie fliGHt: V 26-týždňovom nezaslepenom klinickom skúšaní s jedným ramenom hodnotiacom lonapegsomatropín 0,24 mg somatropínu/kg/týždeň u 146 pediatrických pacientov s GHD vo veku od 1 do 17 rokov, z ktorých 143 dostávalo predchádzajúcu liečbu denným somatropínom v priemere (SD) 1,1 (0,7) roka, stredná (SD) ročná rýchlosť rastu do výšky bola 9 (2,7) cm/rok a stredná (SD) zmena od základnej hodnoty SDS výšky v skúšaní bola 0,28 (0,25). Preferencia pacienta a opatrovateľa boli vyhodnotené v 13. týždni. 84 % pacientov a 90 % opatrovateľov uprednostňovalo lonapegsomatropín raz týždenne oproti predchádzajúcemu dennému somatropínu. Tabuľka 5 Priemerné hladiny SDS IGF-1 pri základnej hodnote a v 26. týždni u pediatrických pacientov s GHD s predchádzajúcou liečbou (analýza zamýšľanej liečby) Priemerná kategória SDS IGF-1 Základná hodnota (N = 143)n (%) 26. týždeň(N = 139)n (%) < 0 37 (25,9) 13 (9,4) 0 až +2 74 (51,7) 71 (51,1) +2 až +3 27 (18,9) 33 (23,7) > +3 5 (3,5) 22 (15,8) Skúšanie enliGHten: V dlhodobom nezaslepenom predĺžení klinického skúšania, do ktorého boli zaradení pacienti zo skúšania heiGHt a skúšania fliGHt, mali pacienti (N = 298), ktorí pokračovali v liečbe lonapegsomatropínom, strednú (SD) výšku SDS na začiatku predĺženia skúšania -1,56 (0,88) a v 208. týždni (posledná návšteva, pre ktorú sú k dispozícii dostatočné údaje) -0,39 (0,90), čo zodpovedá priemernej (SD) zmene +1,24 (0,65).