Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, inhibítory proteázy, ATC kód: J05AE08
Mechanizmus účinku
Atazanavir je azapeptidový inhibítor HIV-1 proteázy (PI). Látka selektívne inhibuje vírusovo- špecifické štiepenie vírusových proteínov Gag-Pol v bunkách infikovaných vírusmi HIV-1, čím bráni tvorbe zrelých viriónov a infikovaniu ďalších buniek.
Antivírusová aktivita in vitro
Atazanavir vykazuje anti-HIV-1 (vrátane všetkých testovaných vzoriek) a anti-HIV-2 aktivitu v bunkovej kultúre.
Rezistencia
Aniretrovírusová terapia u dospelých pacientov bez predchádzajúcej liečby
V klinických štúdiách pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie liečených atazanavirom bez potencovania jeho účinku, je substitúcia I50L, niekedy v kombinácii s A71V zmenou, signálnou rezistentnou substitúciou atazanaviru. Stupeň rezistencie na atazanavir sa pohyboval v rozmedzí od 3,5- do 29-násobku bez existencie fenotypovej skríženej rezistencie na ostatné PI. V klinických štúdiách pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie liečených atazanavirom s potencovaním jeho účinku, substitúcia I50L nebola zaznamenaná u žiadneho pacienta bez základných substitúcií PI. N88S substitúcia sa zriedkavo vyskytla u pacientov s virologickým zlyhaním vyvolaným atazanavirom (s alebo bez ritonaviru). Zatiaľ čo môže prispievať k zníženiu vnímavosti na atazanavir, ak sa vyskytne s inou proteázovou substitúciou, v klinických štúdiách N88S nevedie vždy k fenotypovej rezistencii na atazanavir alebo trvalému vplyvu na klinickú účinnosť.
Tabuľka 3: De novo substitúcie u pacientov bez predchádzajúcej terapie nereagujúcich na terapiu atazanavirom + ritonavirom (štúdia 138, 96 týždňov)
Frekvencia
de novo PI substitúcia (n=26)
a
> 20%
žiadna
10-20%
žiadna
a Počet pacientov s genotypmi klasifikovaný ako virologické zlyhanie (HIV RNA ≥ 400 kópií/ml).
M184I/V substitúcia sa vyskytla u 5/26 pacientov s atazanavirom/ritonavirom a 7/26 pacientov s lopinavirom/ritonavirom vyvolaná virologickým zlyhaním.
Antiretrovírusová terapia dospelých pacientov s predchádzajúcou liečbou
Medzi 100 izolátmi získanými u pacientov zo štúdií 009, 043 a 045 po predchádzajúcej antiretrovírusovej terapii označených ako virologické zlyhania počas terapie atazanavirom, atazanavirom + ritonavirom alebo atazanavirom + sachinavirom bol zistený rozvoj rezistencie na atazanavir. Zo 60 izolátov od pacientov liečených buď atazanavirom alebo
atazanavirom + ritonavirom sa u 18 (30%) objavil I50L fenotyp predtým zaznamenaný u pacientov
bez predchádzajúcej liečby.
Tabuľka 4: De novo substitúcie u liečených pacientov nereagujúcich na terapiuatazanavirom + ritonavirom (štúdia 045, 48 týždňov)
Frekvencia
de novo PI substitúcia (n=35)
a,b
> 20%
M36, M46, I54, A71, V82
10-20%
L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
a Počet pacientov s genotypmi klasifikovaný ako virologické zlyhanie (HIV RNA ≥ 400 kópií/ml).
b Desať pacientov zaznamenalo základnú fenotypovú rezistenciu na atanazavir + ritonavir (zmena násobku [ZN] > 5,2). FC vnímavosť v bunkovej kultúre vo vzťahu k štandardnému typu bola skúmaná pomocou PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, Kalifornia, USA).
Žiadna z de novo substitúcií (pozri tabuľku 4) nie je špecifická voči atazanaviru a nebol zaznamenaný opätovný vznik dosiahnutej rezistencie na atazanavir + ritonavir u pacientov liečených v štúdii 045.
K rezistencii u pacientov po predchádzajúcej antiretrovírusovej terapii dochádza hlavne akumuláciou hlavnej a vedľajšej rezistencie už opísanými substitúciami, ktoré spôsobujú rezistenciu na inhibítory proteáz.
Klinické výsledky
Dospelí pacienti bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie
Štúdia 138 je medzinárodná, randomizovaná, otvorená, multicentrická, prospektívna štúdia
s pacientmi bez predchádzajúcej liečby porovnávajúca atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg raz denne) s lopinavirom/ritonavirom (400 mg/100 mg dvakrát denne), každá v kombinácii s fixnou dávkou tenofoviru/emtricitabinu (300 mg/200 mg tablety jedenkrát denne). Rameno atazanaviru/ritonaviru malo podobnú (nie nižšiu) antiretrovírusovú účinnosť porovnateľnú s ramenom lopinavir/ritonavir, ako je odhadnuté pomerom pacientov s HIV RNA < 50 kópií/ml v týždni 48 (Tabuľka 5).
Analýza údajov počas 96 týždňov liečby preukázala pretrvávanie antivírusovej aktivity (Tabuľka 5).
Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v štúdii 138
a
Parameter
Atazanavir/ritonavir
b
(300 mg/100 mg raz denne) n=440
Lopinavir/ritonavir
c
(400 mg/100 mg dvakrát denne) n=443
Týždeň 48
Týždeň 96
Týždeň 48
Týždeň 96
HIV RNA < 50 kópií/ml, %
Všetci pacienti
d
78
74
76
68
Odhadovaný rozdiel [95%IS]
d
Týždeň 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]Týždeň 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analýza podľa protokolu
e
86(n=392
f
)
91 (n=352)
89 (n=372)
89 (n=331)
Odhadovaný rozdiel
e
[95% IS]
Týždeň 48: -3% [-7,6%, 1,5%]Týždeň 96: 2,2% [-2,3 %, 6,7%]
HIV RNA < 50 kópií/ml, % na základe východiskových vlastností
d
HIV RNA< 100 000 kópií/ml
82 (n=217)
75 (n=217)
81 (n=218)
70 (n=218)
≥ 100 000 kópií/ml
74 (n=223)
74 (n=223)
72 (n=225)
66 (n=225)
CD4 počet< 50 buniek/mm
3
78 (n=58)
78 (n=58)
63 (n=48)
58 (n=48)
50 až < 100 buniek/mm
3
76 (n=45)
71 (n=45)
69 (n=29)
69 (n=29)
100 až < 200 buniek/mm
3
75 (n=106)
71 (n=106)
78 (n=134)
70 (n=134)
≥ 200 buniek/mm
3
80 (n=222)
76 (n=222)
80 (n=228)
69 (n=228)
Priemerná zmena počiatočného počtu HIV RNA, log
10
kópií/ml
Všetci pacienti
-3,09 (n=397)
-3,21 (n=360)
-3,13 (n=379)
-3,19 (n=340)
Parameter
Atazanavir/ritonavir
b
(300 mg/100 mg raz denne) n=440
Lopinavir/ritonavir
c
(400 mg/100 mg dvakrát denne) n=443
Týždeň 48
Týždeň 96
Týždeň 48
Týždeň 96
Priemerná zmena počiatočného počtu CD4, bunky/mm
3
Všetci pacienti
203 (n=370)
268 (n=336)
219 (n=363)
290 (n=317)
Priemerná zmena počiatočného počtu CD4, bunky/mm
3
na základe počiatočných vlastností
HIV RNA< 100 000 kópií/ml
179 (n=183)
243 (n=163)
194 (n=183)
267 (n=152)
≥ 100 000 kópií/ml
227 (n=187)
291 (n=173)
245 (n=180)
310 (n=165)
a Priemerný počiatočný počet buniek CD4 bol 214 buniek/mm
3
(rozsah 2 až 810 buniek/mm
3
)
a priemerná počiatočná plazmatická hladina HIV-1 RNA bola 4,94 log
10
kópií/ml (rozsah 2,6 až 5,88 log
10
kópií/ml).
b Atazanavir/RTV s tenofovir-dizoproxilfumarátom/emtricitabínom (fixná dávka 300 mg/200 mg
tablety raz denne).
c Lopinavir/RTV s tenofovir-dizoproxilfumarátom/emtricitabínom (fixná dávka 300 mg/200 mg
tablety raz denne).
d Intent-to-treat analýza s chýbajúcimi hodnotami považovanými ako zlyhanie.
e Analýza podľa protokolu: Okrem pacientov, ktorí prerušili liečbu a ktorí vykazovali vážnu odchýlku od protokolu.
f Hodnotený počet pacientov.
Údaje o ukončení liečby ritonavirom z režimu na zosilnenie účinku atazanaviru (pozri tiež časť
4.4
)
Štúdia 136 (INDUMA)
V otvorenej, randomizovanej, komparatívnej štúdii, v ktorej nasledovala po 26. až 30. týždni indukčnej fázy s atazanavirom 300 mg + ritonavirom 100 mg jedenkrát denne a dvoma NRTI udržiavacia fáza s atazanavirom 400 mg bez zosilneného účinku jedenkrát denne a dvoma NRTI, ktoré sa podávali počas 48-týždňov (n=87), malo podobnú antivírusovú účinnosť v porovnaní s atazanavirom + ritonavirom a dvoma NRTI (n=85) u jedincov infikovaných HIV s úplnou supresiou replikácie HIV podľa hodnotenia pomocou podielu jedincov s HIV RNA < 50 kópiami/ml: 78% jedincov s atazanavirom bez zosilneného účinku a dvoma NRTI v porovnaní so 75% s
atazanavirom + ritonavirom a dvoma NRTI.
Jedenásť jedincov (13%) v skupine s atazanavirom bez zosilneného účinku a 6 (7%) v skupine s atazanavirom + ritonavirom malo virologický rebound. Štyria jedinci v skupine s atazanavirom bez zosilneného účinku a 2 v skupine s atazanavirom + ritonavirom mali HIV RNA > 500 kópií/ml počas udržiavacej fázy. Žiadny jedinec v ani jednej skupine nevykazoval objavenie sa rezistencie na inhibítor proteázy. Substitúcia M184V v reverznej transkriptáze, ktorá vykazuje rezistenciu na lamivudín a emtricitabín, sa detekovala u 2 jedincov s atazanavirom bez zosilneného účinku a
1 jedinca v skupine s atazanavirom + ritonavirom.
V skupine s atazanavirom bez zosilneného účinku bolo niekoľko ukončení liečby (1 verzus 4 jedinci v skupine s atazanavirom + ritonavirom). V skupine s atazanavirom bez zosilneného účinku bolo v porovnaní so skupinou s atazanavirom + ritonavirom menej hyperbilirubinémie a žltačky
(18 a 28 jedincov, v uvedenom poradí).
Dospelí pacienti s predchádzajúcou antiretrovírusovou terapiou
Štúdia 045 je randomizovaná, multicentrická štúdia porovnávajúca atazanavir/ritonavir (300/100 mg raz denne) voči atazanaviru/sachinaviru (400 mg/1 200 raz denne) a voči lopinaviru + ritonaviru (kombinácia fixných dávok 400/100 mg dvakrát denne), každá v kombinácii s tenofovir- dizoproxilfumarátom (pozri časti
4.5
a
4.8
) a jedným NRTI, u pacientov s virologickým zlyhaním pri dvoch alebo viacerých predchádzajúcich režimoch obsahujúcich najmenej jeden PI, NRTI a NNRTI. U randomizovaných pacientov predstavoval priemerný čas predchádzajúcej antiretrovírusovej expozície 138 týždňov pre PI, 281 týždňov pre NRTI a 85 týždňov pre NNRTI. Na začiatku 34% pacientov užívalo PI a 60% užívalo NNRTI. Pätnásť zo 120 (13%) pacientov v liečebnom ramene
atazanavir + ritonavir a 17 zo 123 (14%) pacientov v ramene lopinavir + ritonavir malo štyri alebo viac PI substitúcií L10, M46, I54, V82, I84 a L90. U tridsaťdva percent pacientov v štúdii bol zistený vírusový kmeň s menej než dvoma substitúciami NRTI.
Primárnym koncovým ukazovateľom bol časový rozdiel v zmenách oproti východiskovým hodnotám HIV RNA počas 48 týždňov (Tabuľka 6).
Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v týždni 48
a
a 96 (štúdia 045)
Parameter
ATV/RTV
b
(300 mg/ 100 mg raz denne)n=120
LPV/RTV
c
(400 mg/ 100 mg dvakrát denne)n=123
Časovo priemerný rozdielATV/RTV-LPV/RTV[97,5% IS
d
]
Týždeň 48
Týždeň 96
Týždeň 48
Týždeň 96
Týždeň 48
Týždeň 96
Priemerná zmena východiskového počtu HIV RNA, log
10
kópií/ml
Všetcipacienti
-1,93 (n=90
e
)
-2,29(n=64)
-1,87(n=99)
-2,08(n=65)
0,13[-0,12, 0,39]
0,14[-0,13, 0,41]
HIV RNA < 50 kópií/ml, %
f
(respondent/vyhodnotenie)
Všetcipacienti
36 (43/120)
32 (38/120)
42 (52/123)
35 (41/118)
NA
NA
HIV RNA < 50 kópií/ml podľa počiatočných PI substitúcií
f,
g
% (respondent/vyhodnotenie)
0-2
44 (28/63)
41 (26/63)
56 (32/57)
48 (26/54)
NA
NA
3
18 (2/11)
9 (1/11)
38 (6/16)
33 (5/15)
NA
NA
≥ 4
27 (12/45)
24 (11/45)
28 (14/50)
20 (10/49)
NA
NA
Priemerná zmena počiatočného počtu CD4, bunky/mm
3
Všetcipacienti
110 (n=83)
122 (n=60)
121 (n=94)
154 (n=60)
NA
NA
a Priemerný počiatočný počet CD4 buniek bol 337 buniek/mm
3
(rozpätie: 14 až 1 543 buniek/mm
3
) a priemerná počiatočná plazmatická hladina HIV-1 RNA bola 4,4 log
10
kópií/ml (rozpätie: 2,6 až 5,88 log
10
kópií/ml).
b ATV/RTV s tenofovir-dizoproxilfumarátom/emtricitabínom (fixná dávka 300 mg/200 mg tablety raz
denne).
c LPV/RTV s tenofovir-dizoproxilfumarátom/emtricitabínom (fixná dávka 300 mg/200 mg tablety raz
denne).
d Interval spoľahlivosti.
e Počet hodnotených pacientov.
f Intent-to-treat analýza s chýbajúcimi hodnotami považovanými ako zlyhanie. Respondenti na LPV/RTV, ktorí dokončili liečbu pred 96. týždňom, sú vylúčení z analýzy 96. týždňa. Počet pacientov s HIV RNA < 400 kópií/ml bol v 48. týždni 53 % a v 96. týždni 43 % pre ATV/RTV a v 48. týždni
54 % a v 96. týždni 46 % pre LPV/RTV.
g Selektívne substitúcie zahŕňajú akúkoľvek zmenu v polohe L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 a L90 (0-2, 3, 4 alebo viac) na začiatku.
NA = neaplikovateľné.
Počas 48 týždňov terapie boli priemerné zmeny hladín HIV RNA v porovnaní s počiatočnými hodnotami pre atazanavir + ritonavir a pre lopinavir + ritonavir podobné (neinferiórne). Zhodné výsledky boli získané počas predošlého sledovania použitou metódou analýzy (priemerný časový rozdiel 0,11, 97,5% interval spoľahlivosti, [-0,15, 0,36]). Podľa analýzy „as-treated“ (liečených pacientov), vylučujúcou chýbajúce hodnoty, bol podiel pacientov s HIV RNA < 400 kópií/ml
(< 50 kópií/ml) v ramene atazanavir + ritonavir 55% (40%) a v ramene lopinavir + ritonavir 56%
(46%).
Počas 96 týždňov liečby, priemerné zmeny HIV RNA oproti východiskovej hodnote pre atazanavir + ritonavir a lopinavir + ritonavir splnili kritériá neinferiority založené na pozorovaných prípadoch. Zhodné výsledky sa získali počas predošlého sledovania s použitím rovnakej metódy analýzy. Analýzou "as treated" (liečených pacientov), vylučujúcou chýbajúce hodnoty, podiel
pacientov s HIV RNA < 400 kópií/ml (< 50 kópií/ml) pre atazanavir + ritonavir bol 84% (72%) a pre lopinavir + ritonavir 82% (72%). Je dôležité poznamenať, že počas 96-týždňovej analýzy zostalo
v štúdii celkovo 48% pacientov.
Atazanavir + sachinavir sa ukázal menej účinný ako lopinavir + ritonavir. Pediatrická populácia
Zhodnotenie farmakokinetiky, bezpečnosti, tolerability a účinnosti atazanaviru je založené na údajoch
z otvorenej multicentrickej klinickej štúdie AI424-020 vykonanej na pacientoch vo veku od
3 mesiacov do 21 rokov. Celkovo v tejto štúdii 182 pediatrických pacientov (81 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby a 101 s predchádzajúcou antiretrovírusovou liečbou) užívali atazanavir jedenkrát denne (kapsuly alebo práškovú formu) s alebo bez ritonaviru v kombinácii s dvomi NRTI.
Klinické údaje získané z tejto štúdie sú nedostatočné na to, aby podporili používanie atazanaviru
(s alebo bez ritonaviru) u detí mladších ako 6 rokov.
Údaje o účinnosti, ktoré boli pozorované u 41 pediatrických pacientov od 6 rokov do menej ako 18 rokov, ktorí užívali atazanavir kapsuly s ritonavirom, sú uvedené v tabuľke 7. U pediatrických
pacientov bez predchádzajúcej liečby bol priemerný počiatočný počet buniek CD4 344 buniek/mm
3
(rozpätie: 2 až 800 buniek/mm
3
) a priemerná počiatočná plazmatická hladina HIV 1 RNA bola 4,67 log
10
kópií/ml (rozpätie: 3,70 až 5,00 log
10
kópií/ml). U pediatrických pacientov
s predchádzajúcou liečbou bol priemerný počiatočný počet buniek CD4 522 buniek/mm
3
(rozpätie: 100 až 1 157 buniek/mm
3
) a priemerná počiatočná plazmatická hladina HIV 1 RNA bola 4,09 log
10
kópií/ml (rozpätie: 3,28 až 5,00 log
10
kópií/ml).
Tabuľka 7: Výsledky účinnosti (pediatrickí pacienti vo veku od 6 rokov do menej ako 18 rokov veku) v 48. týždni (štúdia AI424-020)
Parameter
Pacienti bez predchádzajúcejliečby kapsulami atazanaviru/ritonaviru (300 mg/100 mg jedenkrát denne) n=16
Pacienti s predchádzajúcou liečbou kapsulami atazanaviru/ritonaviru (300 mg/100 mg jedenkrátdenne) n=25
HIV RNA < 50 kópií/ml, %
a
Všetci pacienti
81 (13/16)
24 (6/25)
HIV RNA < 400 kópií/ml, %
a
Všetci pacienti
88 (14/16)
32 (8/25)
Priemerná zmena počiatočného počtu CD4, bunky/mm
3
Všetci pacienti
293 (n=14
b
)
229 (n=14
b
)
HIV RNA < 50 kópií/ml podľa počiatočných PI substitúcií,
c
% (respondenti/vyhodnotení
d
)
0-2
NA
27 (4/15)
3
NA
-
≥ 4
NA
0 (0/3)
a Intent-to-treat analýza s chýbajúcimi hodnotami považovanými ako zlyhanie.
b Počet hodnotených pacientov.
c PI významné L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI nevýznamné: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d Zahŕňa pacientov s počiatočnými údajmi o rezistencii. NA = neaplikovateľné.
⚠️ Upozornenia
Súbežné podávanie atazanaviru s ritonavirom v dávkach vyšších ako 100 mg raz denne nebolo klinicky vyhodnocované. Použitie vyšších dávok ritonaviru môže zmeniť bezpečnostný profil atazanaviru (srdcové efekty, hyperbilirubinémia), a preto sa neodporúča. Zvýšenie dávky ritonaviru na 200 mg raz denne sa môže zvážiť, len keď je azatanavir s ritonavirom súbežne podávaný
s efavirenzom. V tomto prípade treba zabezpečiť starostlivé klinické monitorovanie (pozri nižšie Liekové a iné interakcie).
Pacienti s koexistujúcimi stavmi
Porucha funkcie pečene
Atazanavir sa primárne metabolizuje pečeňou a u pacientov s poruchou funkcie pečene sa pozorovali jeho zvýšené plazmatické koncentrácie (pozri časti
4.2
a
4.3
). Bezpečnosť a účinnosť atazanaviru sa u pacientov s významným existujúcim ochorením pečene nestanovila. Pacienti s chronickou
hepatitídou B alebo C liečení kombinovanou antiretrovírusovou terapiou majú zvýšené riziko ťažkých a potenciálne smrteľných hepatálnych nežiaducich reakcií. V prípade súbežnej antivírusovej liečby hepatitídy B alebo C sa tiež oboznámte s príslušnými súhrnmi charakteristických vlastností pre tieto lieky (pozri časť
4.8
).
Pacienti s existujúcou pečeňovou dysfunkciou, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy, majú zvýšený výskyt funkčných abnormalít pečene počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie a majú sa sledovať štandardným spôsobom. Ak sa u týchto pacientov preukáže zhoršenie ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie terapie.
Porucha funkcia obličiek
Nie je potrebná úprava dávkovania u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Atazanavir Viatris sa
však neodporúča u pacientov podrobujúcich sa hemodialýze (pozri časti
4.2
a
5.2
).
Predĺženie QT intervalu
V klinických štúdiách sa pozorovalo asymptomatické od dávky závislé predĺženie PR intervalu súvisiaceho s podávaním atazanaviru. Pri podávaní liekov, u ktorých je známe, že indukujú predĺženia PR, sa má postupovať obozretne. Pacienti s pre-existujúcimi poruchami konduktivity (atrioventrikulárna blokáda druhého alebo vyššieho stupňa alebo komplexná ramienková blokáda) majú Atazanavir Viatris užívať opatrne a len vtedy, ak prínos prevýši riziko (pozri časť
5.1
).
Mimoriadna opatrnosť je potrebná pri predpisovaní Atazanaviru Viatris súbežne s liekmi, ktoré majú potenciál zvyšovať QT interval a/alebo u pacientov s pre-existujúcimi rizikovými faktormi (bradykardia, predĺžený kongenitálny QT interval, elektrolytová nerovnováha (pozri časti
4.8
a 5.3)).
Pacienti s hemofíliou
U pacientov s hemofíliou typu A a B liečených inhibítormi proteáz sa vyskytli prípady zvýšeného krvácania, vrátane spontánnych kožných hematómov a hemartróz. Niektorým pacientom bol dodatočne podávaný faktor VIII. U viac ako polovice hlásených prípadov, liečba inhibítormi proteáz naďalej pokračovala alebo sa znovu obnovila, ak bola predtým prerušená. Predpokladá sa kauzálny vzťah, aj keď spôsob účinku nie je známy. Pacienti s hemofíliou sa majú preto upozorniť na zvýšenú možnosť krvácania.
Telesná hmotnosť a metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy
v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide
o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov
a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy
metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.
V klinických štúdiách, atazanavir s ritonavirom preukázal indukciu dyslipidémie nižšieho rozsahu v porovnaní s lopinavirom s ritonavirom buď u pacientov bez predchádzajúcej liečby (štúdia 138), alebo u pacientov po predchádzajúcej liečbe (štúdia 045) (pozri časť
5.1
).
Hyperbilirubinémia
U pacientov užívajúcich atazanavir sa vyskytli prípady reverzibilného zvýšenia nepriameho (nekonjugovaného) bilirubínu súvisiaceho s inhibíciou UDP-glukuronyltransferázy (UGT)
(pozri časť
4.8
). Odlišné etiológie sa majú posúdiť v prípadoch zvýšenia hepatálnej transaminázy, ktorá sa vyskytne spolu so zvýšenou hladinou bilirubínu u pacientov liečených Atazanavirom Viatris. Ak je žltačka alebo sklérový ikterus neakceptovateľná pacientom, je možné zvážiť alternatívnu antiretrovírusovú terapiu namiesto Atazanaviru Viatris. Zníženie dávky atazanaviru sa neodporúča, pretože môže spôsobiť stratu terapeutického účinku a vývoj rezistencie.
Indinavir je tiež spojený s nepriamou (nekonjugovanou) hyperbilirubinémiou vzhľadom na inhibíciu UGT. Kombinácia atazanaviru s indinavirom sa neskúmala a súbežné podávanie týchto liekov sa neodporúča (pozri časť
4.5
).
Ukončenie liečby ritonavirom len za reštriktívnych podmienok
Odporúčaná štandardná liečba je Atazanavir Viatris so zosilneným účinkom s ritonavirom na
zabezpečenie optimálnych farmakokinetických parametrov a úrovne virologickej supresie.
Ukončenie liečby ritonavirom z režimu na zosilnenie účinku Atazanaviru Viatris sa neodporúča, no môže sa zvážiť u dospelých pacientov pri dávke 400 mg jedenkrát denne s jedlom, len pri nasledovnej kombinácii reštriktívnych podmienok:
absencia predchádzajúceho virologického zlyhania
nedetegovaná virologická záťaž počas minimálne 6 mesiacov pri súčasnom režime
virologické kmene neukrývajúce mutácie (resistance associated mutations, RAMs) súvisiace
s rezistenciou HIV na súčasný režim.
Atazanavir Viatris podávaný bez ritonaviru sa nemá zvažovať u pacientov liečených základným režimom, ktorý obsahuje tenofovir-dizoproxil a ďalšie súbežne podávané lieky, ktoré znižujú biologickú dostupnosť atazanaviru (pozri časť
4.5
V prípade ukončenia liečby ritonavirom z odporúčaného režimu na zosilnenie účinku atazanaviru) alebo v prípade. že je dodržiavanie takéhoto režimu považované za rizikové.
Atazanavir Viatris podávaný bez ritonaviru sa nemá používať u gravidných pacientok za predpokladu, že môže viesť k suboptimálnej expozícii týkajúcej sa konkrétne infekcie matky a vertikálneho prenosu.
Cholelitiáza
U pacientov, ktorí dostávali atazanavir sa hlásila cholelitiáza (pozri časť
4.8
). U niektorých pacientov bola potrebná hospitalizácia z dôvodu ďalšej liečby a niektorí mali komplikácie. Ak sa vyskytnú prejavy alebo symptómy cholelitiázy, možno zvážiť dočasné prerušenie alebo ukončenie liečby.
Chronické ochorenie obličiek
Počas sledovania po uvedení lieku na trh sa u pacientov infikovaných HIV liečených atazanavirom s ritonavirom alebo bez neho hlásilo chronické ochorenie obličiek. Veľká prospektívna observačná štúdia preukázala súvislosť medzi zvýšeným výskytom chronického ochorenia obličiek
a kumulatívnou expozíciou režimu s obsahom atazanaviru/ritonaviru u pacientov infikovaných HIV
s normálnou eGFR na začiatku liečby. Táto súvislosť sa pozorovala nezávisle do expozície tenofovir- disoproxilu. V priebehu trvania liečby má pretrvávať pravidelné sledovanie funkcie obličiek pacientov (pozri časť
4.8
).
Nefrolitiáza
U pacientov, ktorí dostávali atazanavir sa hlásila nefrolitiáza (pozri časť
4.8
). U niektorých pacientov bola potrebná hospitalizácia z dôvodu ďalšej liečby a niektorí mali komplikácie. V niektorých prípadoch sa nefrolitiáza spájala s akútnym zlyhaním obličiek alebo insuficienciou obličiek. Ak sa vyskytnú prejavy alebo symptómy nefrolitiázy, možno zvážiť dočasné prerušenie alebo ukončenie liečby.
Syndróm imunitnej reaktivácie
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej terapie („Combination Antiretroviral Therapy”, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po začatí CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa majú zhodnotiť a v prípade potreby sa má začať liečba.
Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.
Osteonekróza
Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.
Vyrážka a súvisiace syndrómy
Vyrážky sú zvyčajne mierne až stredne ťažké makulopapulárne kožné výsevy, ktoré sa objavia počas
prvých 3 týždňov od začiatku liečby atazanavirom.
Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), multiformný erytém, toxické kožné výsevy a lieková vyrážka s eozinofíliou a príznakmi systémového syndrómu (DRESS) boli hlásené u pacientov liečených atazanavirom. Pacienti majú byť upozornení na príznaky a symptómy a starostlivo sledovaní pre kožné reakcie. Liečba atazanavirom sa má ukončiť, ak sa objaví ťažká vyrážka.
Najlepšie výsledky pri manažovaní týchto udalostí vychádzajú z včasnej diagnostiky a okamžitého prerušenia podávania akýkoľvek podozrivých liekov. Ak sa u pacienta v súvislosti s užívaním atazanaviru objaví SJS alebo DRESS, liečba atazanavirom nesmie byť znovu nasadená.
Interakcie s inými liekmi
Kombinácia Atazanaviru Viatris s atorvastatínom sa neodporúča (pozri časť
4.5
).
Súbežné podávanie Atazanaviru Viatris s nevirapínom alebo efavirenzom sa neodporúča
(pozri časť
4.5
). Ak sa vyžaduje súbežné podávanie Atazanaviru Viatris s NNRTI, je potrebné zvážiť zvýšenie dávky Atazanaviru Viatris na 400 mg a ritonaviru na 200 mg v kombinácii s efavirenzom spolu so starostlivým klinickým monitorovaním.
Atazanavir sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A4. Súbežné podávanie Atazanaviru Viatris a liekov, ktoré indukujú CYP3A4, sa neodporúča (pozri časť
4.5
).
PDE5 inhibítory používané na liečbu erektilnej dysfunkcie: mimoriadna opatrnosť je potrebná pri predpisovaní PDE5 inhibítorov (sildenafil, tadalafil alebo vardenafil) na liečbu erektilnej dysfunkcie
u pacientov užívajúcich Atazanavir Viatris. Predpokladá sa, že súbežné podávanie Atazanaviru Viatris s týmito liekmi významne zvýši ich koncentrácie, čo môže viesť k nežiaducim reakciám spojeným
s PDE5 inhibítormi, ako je hypotenzia, vizuálne zmeny a priapizmus (pozri časť
4.5
).
Súbežné podávanie vorikonazolu a Atazanaviru Viatris s ritonavirom sa neodporúča, pokiaľ zhodnotenie prínosu/rizika neodôvodňuje použitie vorikonazolu.
U väčšiny pacientov sa očakáva zníženie expozícií vorikonazolu aj atazanaviru. U malého počtu pacientov bez funkčnej alely pre CYP2C19 sa očakávajú významne zvýšené expozície vorikonazolu (pozri časť
4.5
).
Súbežné použitie Atazanaviru Viatris/ritonaviru a flutikazónu alebo iných glukokortikoidov, ktoré sú metabolizované CYP3A4 sa neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov, vrátane Cushingovho syndrómu a supresie nadobličiek (pozri časť
4.5
).
Súbežné použitie salmeterolu a Atazanaviru Viatris môže viesť k zvýšeniu kardiovaskulárnych nežiaducich udalostí spojených so salmeterolom. Súbežné podávanie salmeterolu a Atazanaviru Viatris sa neodporúča (pozri časť
4.5
).
Absorpcia atazanaviru môže byť znížená v prípade, keď je žalúdočné pH zvýšené bez ohľadu na príčinu.
Súbežné podávanie Atazanaviru Viatris s inhibítormi protónovej pumpy sa neodporúča
(pozri časť
4.5
). Ak je kombinácia Atazanaviru Viatris s inhibítormi protónovej pumpy nevyhnutná, odporúča sa starostlivé klinické monitorovanie kombinácie so zvýšenou dávkou atazanaviru na
400 mg so 100 mg ritonaviru; dávky inhibítorov protónovej pumpy porovnateľné s 20 mg omeprazolu
sa nemajú prekročiť.
Súbežné podávanie atazanaviru s inými hormonálnymi kontraceptívami alebo perorálnymi kontraceptívami, obsahujúcimi iné progestogény ako norgestimát alebo noretindrón, sa neskúmalo, a preto je potrebné sa mu vyhnúť (pozri časť
4.5
).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť
Asymptomatický predĺžený PR interval sa vyskytol častejšie u pediatrických pacientov ako
u dospelých. Asymptomatická AV blokáda prvého a druhého stupňa bola hlásená u pediatrických pacientov (pozri časť
4.8
). Lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú predĺženie PR, majú byť používané s opatrnosťou. U pediatrických pacientov s preexistujúcimi problémami vodivosti (druhý a vyšší stupeň átrioventrikulárnej blokády alebo komplexná blokáda ramienkového zväzku) má byť Atazanavir Viatris používaný s opatrnosťou a iba vtedy, ak prínos prevyšuje riziko. Monitorovanie srdca sa odporúča na základe prítomných klinických výsledkov (napr. bradykardia).
Účinnosť
Atazanavir/ritonavir nie je účinný na vírusové kmene, ktoré nesú početné mutácie rezistencie. Pomocné látky
Laktóza
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkového deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.
