Atectura Breezhaler 125 mikrogramov/127,5 mikrogramov inhalačný prášok v tvrdých kapsulách

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na obštrukčné choroby dýchacích ciest, adrenergiká v kombinácii s kortikosteroidmi alebo inými liekmi okrem anticholinergík, ATC kód: R03AK14 Mechanizmus účinku Tento liek je kombináciou indakaterolu, dlhodobo pôsobiaceho beta2-adrenergného agonistu (LABA), a mometazónfuroátu, inhalačného syntetického kortikosteroidu (ICS). Indakaterol Farmakologické účinky agonistov beta2-adrenergných receptorov vrátane indakaterolu možno aspoň čiastočne pripísať zvýšeným koncentráciám cyklického 3’, 5’-adenozínmonofosfátu (cyklického AMP), ktoré vyvolávajú uvoľnenie hladkého svalstva priedušiek. Po inhalácii pôsobí indakaterol lokálne v pľúcach ako bronchodilatancium. Indakaterol je čiastočný agonista ľudského beta2-adrenergného receptoru účinkujúci v nanomolárnom množstve. V izolovanej ľudskej prieduške má indakaterol rýchly nástup účinku a dlhodobý účinok. Hoci sú beta2-adrenergné receptory prevládajúcimi adrenergnými receptormi v hladkom svalstve priedušiek a beta1-receptory prevládajúcimi receptormi v ľudskom srdci, nachádzajú sa v ľudskom srdci aj beta2-adrenergné receptory, ktoré tvoria 10 % až 50 % z celkového počtu adrenergných receptorov. Mometazónfuroát Mometazónfuroát je syntetický kortikosteroid s vysokou afinitou ku glukokortikoidovým receptorom a s lokálnymi protizápalovými vlastnosťami. Mometazónfuroát in vitro inhibuje uvoľňovanie leukotriénov z leukocytov alergických pacientov. V bunkovej kultúre mometazónfuroát preukázal vysokú účinnosť pri inhibícii syntézy a uvoľňovania IL-1, IL-5, IL-6 a TNF-alfa. Je tiež účinným inhibítorom tvorby leukotriénov a tvorby Th2 cytokínov IL-4 a IL-5 z ľudských CD4+ T-buniek. Farmakodynamické účinky Pre profil farmakodynamickej odpovede na tento liek je charakteristický rýchly nástup účinku do 5 minút po podaní a pretrvávanie účinku počas 24-hodinového intervalu medzi podaniami, ako sa preukázalo zlepšením najnižšieho úsilného výdychového objemu v prvej sekunde (FEV1) oproti komparátorom 24 hodín po podaní. Nepozorovala sa tachyfylaxia prínosu tohto lieku pre pľúcne funkcie v priebehu času. Interval QTc Účinok tohto lieku na interval QTc sa nevyhodnotil v detailnej štúdii QT (TQT). Nie je známe, že by mometazónfuroát predlžoval QTc. Klinická účinnosť a bezpečnosť V dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách fázy III (PALLADIUM a QUARTZ) s rôznym trvaním sa vyhodnotila bezpečnosť a účinnosť lieku Atectura Breezhaler u dospelých a dospievajúcich pacientov s pretrvávajúcou astmou. Štúdia PALLADIUM bola 52 týždňov trvajúca pivotná štúdia, v ktorej sa vyhodnotilo podávanie lieku Atectura Breezhaler 125 μg/127,5 μg raz denne (N=439) a 125 μg/260 μg raz denne (N=445) v porovnaní s mometazónfuroátom 400 μg raz denne (N=444) a 800 μg denne (podávané ako 400 μg dvakrát denne) (N=442). V tretej skupine aktívnej kontroly boli účastníci liečení salmeterolom/flutikazónpropionátom 50 μg/500 μg dvakrát denne (N=446). Všetci účastnící museli mať symptómy astmy (skóre ACQ-7 ≥1,5) a dostávali udržiavaciu liečbu astmy zahŕňajúcu inhalačný syntetický kortikosteroid (ICS) s LABA alebo bez neho počas najmenej 3 mesiacov pred zaradením do štúdie. Pri skríningu malo 31 % pacientov v anamnéze exacerbáciu počas predchádzajúceho roka. Pri zaradení do štúdie boli najčastejšie hlásenými liekmi na astmu stredné dávky ICS (20 %), vysoké dávky ICS (7 %) alebo nízke dávky ICS v kombinácii s LABA (69 %). Primárnym cieľom štúdie bolo preukázať superioritu buď lieku Atectura Breezhaler 125 μg/127,5 μg raz denne oproti mometazónfuroátu 400 μg raz denne, alebo Atectura Breezhaler 125 μg/260 μg raz denne oproti mometazónfuroátu 400 μg dvakrát denne na základe najnižšej hodnoty FEV1 po 26. týždni. Po 26. týždni sa pri oboch liekoch Atectura Breezhaler 125 μg/127,5 μg a 125 μg/260 μg raz denne preukázalo štatisticky významné zlepšenie najnižšieho FEV1 a skóre Asthma Control Questionnaire (ACQ-7) v porovnaní s mometazónfuroátom 400 μg raz alebo dvakrát denne (pozri tabuľku 2). Nálezy po 52. týždni a 26. týždni sa zhodovali. Pri liekoch Atectura Breezhaler 125 μg/127,5 μg aj 125 μg/260 μg raz denne sa preukázalo klinicky významné zníženie ročného výskytu stredne ťažkých až ťažkých exacerbácií (sekundárny koncový ukazovateľ) v porovnaní s mometazónfuroátom 400 μg raz a dvakrát denne (pozri tabuľku 2). Výsledky klinicky najvýznamnejších koncových ukazovateľov sú uvedené v tabuľke 2. Pľúcne funkcie, symptómy a exacerbácie Tabuľka 2 Výsledky primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov v štúdii PALLADIUM v 26. a 52. týždni Koncový ukazovateľ Čas/ Trvanie Atectura Breezhaler 1 oproti MF 2 Atectura Breezhaler 1 oproti SAL/FP 3 Stredná dávka oproti strednej dávke Vysoká dávka oproti vysokej dávke Vysoká dávka oproti vysokej dávke Pľúcne funkcie 4Najnižší FEV 1 Rozdiel medziliečbami p-hodnota (95% IS) 26. týždeň (primárny koncový ukazovateľ) 211 ml<0,001(167, 255) 132 ml<0,001(88, 176) 36 ml0,101(-7, 80) 52. týždeň 209 ml<0,001(163, 255) 136 ml<0,001(90, 183) 48 ml0,040(2, 94) Priemerný ranný vrcholový výdychový prietok (PEF)* Rozdiel medziliečbami(95% IS) 52. týždeň 30,2 l/min(24,2; 36,3) 28,7 l/min(22,7; 34,8) 13,8 l/min(7,7; 19,8) Priemerný večerný vrcholový výdychový prietok (PEF)* Rozdiel medzi liečbami (95% IS) 52. týždeň 29,1 l/min(23,3; 34,8) 23,7 l/min(18,0; 29,5) 9,1 l/min(3,3; 14,9) Symptómy ACQ-7 Rozdiel medziliečbami p-hodnota (95% IS) 26. týždeň (kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ) -0,248<0,001(-0,334; -0,162) -0,171<0,001(-0,257; -0,086) -0,0540,214(-0,140; 0,031) 52. týždeň -0,266(-0,354; -0,177) -0,141(-0,229; -0,053) 0,010(-0,078; 0,098) Pacienti s odpoveďou pri ACQ (percentuálny podiel pacientov, u ktorých sa dosiahol oproti východiskovej hodnote minimálny klinicky významný rozdiel (MCID) ACQ ≥0,5) Percentuálny podiel 26. týždeň 76 % oproti67 % 76 % oproti72 % 76 % oproti 76 % Pomer pravdepodobností (95% IS) 26. týždeň 1,73(1,26; 2,37) 1,31(0,95; 1,81) 1,06(0,76; 1,46) Percentuálny podiel 52. týždeň 82 % oproti69 % 78 % oproti74 % 78 % oproti 77 % Pomer pravdepodobností (95% IS) 52. týždeň 2,24(1,58; 3,17) 1,34(0,96; 1,87) 1,05(0,75; 1,49) Percentuálny podiel dní bez záchranného lieku* Rozdiel medzi liečbami (95% IS) 52. týždeň 8,6(4,7; 12,6) 9,6(5,7; 13,6) 4,3(0,3; 8,3) Percentuálny podiel dní bez symptómov* Rozdiel medzi liečbami (95% IS) 52. týždeň 9,1(4,6; 13,6) 5,8(1,3; 10,2) 3,4(-1,1; 7,9) Ročný výskyt exacerbácií astmy** Stredne ťažké alebo ťažké exacerbácie AR 52. týždeň 0,27 oproti 0,56 0,25 oproti 0,39 0,25 oproti 0,27 RR (95% IS) 52. týždeň 0,47(0,35; 0,64) 0,65(0,48; 0,89) 0,93(0,67; 1,29) Ťažké exacerbácie AR 52. týždeň 0,13 oproti 0,29 0,13 oproti 0,18 0,13 oproti 0,14 RR (95% IS) 52. týždeň 0,46(0,31; 0,67) 0,71(0,47; 1,08) 0,89(0,58; 1,37) * Priemerná hodnota pre trvanie liečby** RR <1,00 zvýhodňuje indakaterol/mometazónfuroát1 Stredná dávka lieku Atectura Breezhaler: 125 μg/127,5 μg raz denne; vysoká dávka: 125 μg/260 μg raz denne.2 MF: stredná dávka mometazónfuroátu: 400 μg raz denne; vysoká dávka: 400 μg dvakrát denne (jednotkové dávky).Mometazónfuroát 127,5 μg raz denne a 260 μg raz denne v lieku Atectura Breezhaler je porovnateľnýs mometazónfuroátom 400 μg raz denne a 800 μg denne (podávané ako 400 μg dvakrát denne).3 SAL/FP: salmeterol/flutikazónpropionát vysoká dávka: 50 μg/500 μg dvakrát denne (jednotková dávka). 4 Najnižší FEV 1 : priemer dvoch hodnôt FEV 1 meraných 23 hodín 15 minút a 23 hodín 45 minút po večernej dávke.Primárny koncový ukazovateľ (najnižší FEV 1 po 26. týždni) a kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ (skóre ACQ-7 po 26. týždni) boli súčasťou stratégie testovania na potvrdenie výsledku, a preto boli kontrolované na multiplicitu. Všetky ďalšie koncové ukazovatele neboli súčasťou stratégie testovania na potvrdenie výsledku.RR = pomer výskytu, AR = ročný výskyt Vopred špecifikovaná združená analýza Atectura Breezhaler 125 μg/260 μg raz denne sa skúmal aj ako aktívny komparátor v ďalšej štúdii fázy III (IRIDIUM), v ktorej všetci účastníci mali v anamnéze počas predchádzajúceho roka exacerbáciu astmy, ktorá si vyžiadala systémové kortikosteroidy. Vopred špecifikovaná združená analýza štúdií IRIDIUM a PALLADIUM sa vykonala na porovnanie lieku Atectura Breezhaler 125 μg/260 μg raz denne so salmeterolom/flutikazónom 50 μg/500 μg dvakrát denne pre koncové ukazovatele najnižší FEV1 a ACQ-7 po 26. týždni a ročný výskyt exacerbácií. Združená analýza ukázala, že Atectura Breezhaler zlepšil najnižší FEV1 o 43 ml (95% IS: 17, 69) a skóre ACQ-7 o -0,091 (95% IS: -0,153, -0,030) po 26. týždni a znížil ročný výskyt stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií astmy o 22 % (RR: 0,78; 95% IS: 0,66, 0,93) a ťažkých exacerbácií o 26 % (RR: 0,74; 95% IS: 0,61, 0,91) oproti salmeterolu/flutikazónu. Štúdia QUARTZ bola 12 týždňov trvajúca štúdia, v ktorej sa hodnotil Atectura Breezhaler 125 μg/62,5 μg raz denne (N=398) v porovnaní s mometazónfuroátom 200 μg raz denne (N=404). U všetkých účastníkov sa vyžadovalo, aby mali symptómy a dostávali udržiavaciu liečbu astmy zahŕňajúcu nízke dávky ICS (s LABA alebo bez neho) počas najmenej 1 mesiaca pred zaradením do štúdie. Pri vstupe do štúdie boli najčastejšie hlásenými liekmi proti astme nízke dávky ICS (43 %) a LABA/nízke dávky ICS (56 %). Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo preukázanie superiority lieku Atectura Breezhaler 125 μg/62,5 μg raz denne oproti mometazónfuroátu 200 μg raz denne vzhľadom na najnižšiu hodnotu FEV1 po 12. týždni. Pri lieku Atectura Breezhaler 125 μg/62,5 μg raz denne sa po 12. týždni preukázalo štatisticky významné zlepšenie najnižšieho FEV1 oproti východiskovému stavu a skóre Asthma Control Questionnaire (ACQ-7) v porovnaní s mometazónfuroátom 200 μg raz denne. Výsledky klinicky najvýznamnejších koncových ukazovateľov sú uvedené v tabuľke 3. Tabuľka 3 Výsledky primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov v štúdii QUARTZ po 12. týždni Koncové ukazovatele Atectura Breezhaler nízka dávka*oproti MF nízka dávka** Pľúcne funkcie Najnižší FEV1 (primárny ukazovateľ)*** Rozdiel medzi liečbamip-hodnota (95% IS) 182 ml<0,001(148, 217) Priemerný ranný vrcholový výdychový prietok (PEF) Rozdiel medzi liečbami(95% IS) 27,2 l/min(22,1; 324) Priemerný večerný vrcholový výdychový prietok (PEF) Rozdiel medzi liečbami(95% IS) 26,1 l/min(21,0; 31,2) Symptómy ACQ-7 (kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ) Rozdiel medzi liečbamip-hodnota (95% IS) -0,218<0,001(-0,293; -0,143) Percentuálny podiel pacientov, ktorí dosiahli oproti východiskovej hodnote MCID ACQ ≥0,5 Percentuálny podiel Pomer pravdepodobností(95% IS) 75 % oproti 65 %1,69(1,23; 2,33) Percentuálny podiel dní bez záchranného lieku Rozdiel medzi liečbami(95% IS) 8,1(4,3; 11,8) Percentuálny podiel dní bez symptómov Rozdiel medzi liečbami(95% IS) 2,7(-1,0; 6,4) * Atectura Breezhaler nízka dávka: 125/62,5 μg raz denne.** MF: mometazónfuroát nízka dávka: 200 μg raz denne (jednotková dávka).Mometazónfuroát 62,5 μg v lieku Atectura Breezhaler raz denne je porovnateľnýs mometazónfuroátom 200 μg raz denne (jednotková dávka).*** Najnižší FEV1: priemer dvoch hodnôt FEV1 meraných 23 hodín 15 minút a 23 hodín 45 minút po večernej dávke. Pediatrická populácia V štúdii PALLADIUM, do ktorej bolo zaradených 106 dospievajúcich účastníkov (vo veku 12-17 rokov), bolo zlepšenie najnižšieho FEV1 po 26. týždni 0,173 litrov (95% IS: -0,021; 0,368) pri lieku Atectura Breezhaler 125 μg/260 μg raz denne v porovnaní s mometazónfuroátom 800 μg (t.j. vysokými dávkami) a 0,397 litrov (95% IS: 0,195; 0,599) pri lieku Atectura Breezhaler 125 μg/127,5 μg raz denne v porovnaní s mometazónfuroátom 400 μg raz denne (t.j. strednými dávkami). V štúdii QUARTZ, do ktorej bolo zaradených 63 dospievajúcich účastníkov (vo veku 12-17 rokov), rozdiel medzi liečbami stanovený metódou najmenších štvorcov pre najnižší FEV1 na 85. deň (12. týždeň) bol 0,251 litrov (95% IS: 0,130; 0,371). V podskupinách dospievajúcich účastníkov sa zlepšenie pľúcnych funkcií, symptómov a zníženie exacerbácií zhodovalo s celkovou populáciou. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s indakaterolom/mometazónfuroátom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre astmu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).