CAMZYOS 10 mg tvrdé kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: Kardiaká, iné kardiaká, ATC kód: C01EB24 Mechanizmus účinku Mavakamten je selektívny, alosterický a reverzibilný inhibítor srdcového myozínu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mavakamten moduluje počet myozínových hláv, ktoré môžu vstúpiť do stavov generujúcich energiu, čím sa znižuje (alebo pri HKM normalizuje) pravdepodobnosť tvorby systolického a reziduálneho diastolického krížového mostíka generujúceho silu. Mavakamten zároveň posúva celú myozínovú populáciu smerom k energeticky úspornému, no posilniteľnému, a mimoriadne uvoľnenému stavu. Nadmerná tvorba krížových mostíkov a dysregulácia super-relaxovaného stavu myozínu sú mechanické charakteristické znaky HKM, čo môže viesť k hyperkontraktilite, zhoršenej relaxácii, nadmernej spotrebe energie a napätiu steny myokardu. U pacientov s HKM normalizuje inhibícia srdcového myozínu mavakamtenom kontraktilitu, znižuje dynamickú obštrukciu LVOT a zlepšuje tlak pri plnení srdca. Farmakodynamické účinky EFĽK V štúdii EXPLORER-HCM bola priemerná (SD) pokojová EFĽK 74 % (6) na začiatku v oboch liečených skupinách. Pokles priemernej absolútnej zmeny oproti východiskovej hodnote EFĽK bol počas 30-týždňového obdobia liečby -4 % (95 % CI: -5,3; -2,5) v skupine s mavakamtenom, a 0 % (95 % CI: -1,2; 1,0) v skupine s placebom. V 38. týždni, po 8-týždňovom prerušení liečby mavakamtenom, bola priemerná EFĽK podobná východiskovej hodnote v oboch liečených skupinách. Obštrukcia LVOT V štúdii EXPLORER-HCM dosiahli pacienti zníženie priemerného pokojového a vyprovokovaného (Valsalvov manéver) gradientu LVOT do 4. týždňa, ktoré sa udržalo počas 30 týždňov trvania štúdie. V 30. týždni bola priemerná zmena pokojového gradientu LVOT oproti východiskovej hodnote -39 (95 % CI: -44,0, -33,2) mmHg a gradientu LVOT pri Valsalvovom manévri-49 (95 % CI: -55,4, -43,0) mmHg v skupine liečenej mavakamtenom. V skupine s placebom bola priemerná zmena pokojového gradientu LVOT oproti východiskovej hodnote -6 (95 % CI: -10,5, -0,5) mmHg a gradientu LVOT pri Valsalvovom manévri -12 (95 % CI: -17,6, -6,6) mmHg. V 38. týždni, po 8 týždňoch vylučovania mavakamtenu, boli priemerné gradienty EFĽK a LVOT podobné východiskovým hodnotám v oboch liečených skupinách. Elektrofyziológia srdca Pri HKM môže byť interval QT prirodzene predĺžený v dôsledku základného ochorenia v súvislosti s komorovou stimuláciou alebo v súvislosti s liekmi s potenciálom predĺženia QT, ktoré sa bežne používajú v populácii pacientov s HKM. Analýza reakcie na expozíciu vo všetkých klinických štúdiách u pacientov s HKM preukázala pri mavakamtene skrátenie intervalu QTcF v závislosti od koncentrácie. Priemerná zmena korigovaná placebom oproti východiskovej hodnote u pacientov s oHKM bola -8,7 ms (horná hranica 90 % CI -6,7 ms a dolná -10,8 ms) pri strednej Cmax v rovnovážnom stave 452 ng/ml. Pacienti s dlhšími východiskovými intervalmi QTcF mali tendenciu vykazovať najvýraznejšie skrátenie. V súlade s neklinickými nálezmi u normálnych sŕdc, v jednej klinickej štúdii so zdravými osobami viedla trvalá expozícia mavakamtenu v supraterapeutických hladinách k výraznému útlmu systolickej funkcie v spojení s predĺžením QTc (< 20 ms). Pri porovnateľných (alebo vyšších) expozíciách po jednorazových dávkach sa nepozorovali žiadne akútne zmeny QTc. Nálezy u zdravých sŕdc sa pripisujú adaptívnej odpovedi na mechanické/funkčné zmeny srdca (výrazný mechanický útlm ĽK), ktoré sa vyskytujú ako odpoveď na inhibíciu myozínu v srdciach s normálnou fyziológiou a kontraktilitou ĽK. Klinická účinnosť a bezpečnosť Štúdia EXPLORER-HCM Účinnosť mavakamtenu sa hodnotila v dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, multicentrickej medzinárodnej štúdii fázy 3 s paralelnými skupinami, do ktorej bolo zaradených 251 dospelých pacientov s oHKM triedy II a III NYHA, EFĽK ≥ 55 % a s maximálnym gradientom LVOT ≥ 50 mmHg v pokoji alebo s provokáciou v čase diagnózy oHKM a gradientom LVOT pri Valsalvovom manévri ≥ 30 mmHg pri skríningu. Väčšina pacientov dostávala základnú liečbu HKM v skupine s mavakamtenom celkovo 96 % (betablokátory 76 %, blokátory kalciového kanála 20 %), a 87 % v skupine s placebom (betablokátory 74 %, blokátory kalciového kanála 13 %). Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie buď začiatočnej dávky 5 mg mavakamtenu (123 pacientov) alebo placeba (128 pacientov) jedenkrát denne počas 30 týždňov. Dávka sa pravidelne upravovala v záujme optimalizácie odpovede pacientov (zníženie gradientu LVOT pri Valsalvovom manévri), udržania hodnoty EFĽK ≥ 50 % a riadila sa aj koncentráciami mavakamtenu v plazme. V rozsahu 2,5 mg až 15 mg dávok dostalo celkovo 60 pacientov 5 mg a 40 pacientov dostalo 10 mg. Počas štúdie mali 3 zo 7 pacientov liečených mavakamtenom EFĽK < 50 % pred kontrolou v 30. týždni a dočasne sa u nich podávanie liečby prerušilo. U 2 pacientov sa obnovila liečba rovnakou dávkou a u 1 pacienta sa dávka znížila z 10 mg na 5 mg. Priradenie liečby bolo stratifikované podľa východiskovej triedy podľa NYHA (II alebo III), súčasnej liečby betablokátormi (áno alebo nie) a typu ergometra (bežiaci pás alebo rotopéd) použitého na vyhodnotenie maximálnej spotreby kyslíka (pVO2). Pacienti na základnej duálnej liečbe betablokátorom a blokátorom kalciového kanála alebo dizopyramidom alebo ranolazínom boli vylúčení. Vylúčení boli aj pacienti so známou infiltratívnou alebo akumulačnou poruchou spôsobujúcou hypertrofiu srdca, ktorá napodobňovala oHKM, ako je Fabryho choroba, amyloidóza alebo Noonanovej syndróm s hypertrofiou ĽK. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi skupinou s mavakamtenom a placebom vyvážené. Priemerný vek bol 59 rokov, muži tvorili 54 % (mavakamten) oproti 65 % (placebo), priemerný index telesnej hmotnosti (BMI) bol 30 kg/m 2 , priemerná srdcová frekvencia 63 úderov za minútu (bpm), priemerný krvný tlak 128/76 mmHg a 90 % tvorili belosi. Na začiatku približne 73 % randomizovaných osôb spadalo do triedy II podľa NYHA a 27 % do triedy III podľa NYHA. Priemerná EFĽK bola 74 % a priemerná LVOT pri Valsalvovom manévri bola 73 mmHg. Terapiu redukcie septa absolvovalo 8 %, 75 % osôb užívalo betablokátory, 17 % užívalo blokátory kalciových kanálov, 14 % malo fibriláciu predsiení v anamnéze a 23 % malo implantovateľný kardioverter-defibrilátor (23 %). V štúdii EXPLORER-HCM bolo 85 pacientov vo veku 65 rokov alebo vyššom, mavakamten sa podával 45 pacientom. Primárne výsledky merania zahŕňali zmenu kapacity cvičenia v 30. týždni meranej pomocou pVO2 a symptómy merané podľa funkčnej klasifikácie NYHA, definované ako zlepšenie pVO2 o ≥ 1,5 ml/kg/min a zlepšenie triedy podľa NYHA aspoň o 1 ALEBO zlepšenie pVO2 o ≥ 3,0 ml/kg/min a žiadne zhoršenie triedy podľa NYHA. Väčšia časť pacientov liečených mavakamtenom splnila primárne a sekundárne koncové ukazovatele v 30. týždni v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 4). Tabuľka 4: Analýza primárnych kompozitných a sekundárnych koncových ukazovateľov zo štúdie EXPLORER-HCM Mavakamten N = 123 Placebo N = 128 Pacienti, ktorí dosiahli primárny koncový ukazovateľ v 30. týždni, n (%) 45 (37 %) 22 (17 %) Rozdiel v liečbe* (95 % CI) 19,4 (8,67; 30,13) p-hodnota 0,0005 Zmena maximálneho gradientu LVOT po cvičení v 30. týždni, mmHg od východiskovej hodnoty N = 123 N = 128 Priemer (SD) -47 (40) -10 (30) Rozdiel v liečbe* (95 % CI) -35 (-43; -28) p-hodnota < 0,0001 Zmena pVO2 do 30. týždňa od východiskovej hodnoty, ml/kg/min. N = 123 N = 128 Priemer (SD) 1,4 (3) -0,05 (3) Rozdiel v liečbe* (95 % CI) 1,4 (0,6; 2) p-hodnota < 0,0006 Pacienti so zlepšením triedy podľa NYHA ≥ 1 v 30. týždni N = 123 N = 128 N, (%) 80 (65 %) 40 (31 %) Rozdiel v liečbe (95 % CI) 34 (22; 45) p-hodnota < 0,0001 Zmena KCCQ-23 CSS do 30. týždňa od východiskovej hodnoty† N = 92 N = 88 Priemer (SD) 14 (14) 4 (14) Rozdiel v liečbe* (95 % CI) 9 (5; 13) p-hodnota < 0,0001 Východisková hodnota N = 99 N = 97 Priemer (SD) 71 (16) 71 (19) Zmena skóre domény HKMSQ SoB do 30. týždňa od východiskovej hodnoty‡ N = 85 N = 86 Priemer (SD) -2,8 (2,7) -0,9 (2,4) Rozdiel v liečbe* (95 % CI) -1,8 (-2,4; -1,2) p-hodnota < 0,0001 Východisková hodnota N = 108 N = 109 Priemer (SD) 4,9 (2,5) 4,5 (3,2) * Rozdiel priemerov podľa metódy najmenších štvorcov † KCCQ-23 CSS = Klinické súhrnné skóre podľa dotazníka z Kansas City s 23 otázkami o kardiomyopatiách. KCCQ-23 CSS je odvodené od celkového skóre symptómov (TSS – Total Symptoms Score) a skóre fyzických obmedzení (PL – Physical Limitations) KCCQ-23. Klinické súhrnné skóre (CSS) sa pohybuje od 0 do 100, pričom vyššie skóre predstavuje lepší zdravotný stav. Významný liečebný účinok na KCCQ-23 CSS v prospech mavakamtenu sa prvýkrát pozoroval v 6. týždni a zostal konzistentný do 30. týždňa. ‡ HKMSQ SoB = Hypertrofická kardiomyopatia – Dotazník symptómov – Dýchavičnosť. Skóre domény HKMSQ SoB meria frekvenciu a závažnosť dýchavičnosti. Skóre domény HKMSQ SoB sa pohybuje od 0 do 18, pričom nižšie skóre predstavuje menšiu dýchavičnosť. Významný liečebný účinok na HKMSQ SoB v prospech mavakamtenu sa prvýkrát pozoroval v 4. týždni a zostal konzistentný do 30. týždňa. Skúmaný bol celý rad demografických charakteristík, základných charakteristík ochorenia a východiskových súbežne užívaných liekov z hľadiska ich vplyvu na výsledky. Výsledky primárnej analýzy konzistentne uprednostňovali mavakamten vo všetkých analyzovaných podskupinách. Štúdia VALOR-HCM Účinnosť mavakamtenu sa hodnotila vo fáze 3 dvojito zaslepenej, randomizovanej, 16-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii so 112 pacientmi so symptomatickou oHKM, ktorí boli vhodní na septálnu redukčnú terapiu (SRT). Do štúdie boli zaradení pacienti so závažnou symptomatickou oHKM refraktérnou na liečivo a triedy III/IV alebo triedy II s námahovou synkopou alebo presynkopou podľa NYHA. Pacienti museli mať maximálny gradient LVOT ≥ 50 mmHg v pokoji alebo pri stimulácii a EFĽK ≥ 60 %. Pacientom musela byť v priebehu posledných 12 mesiacov odporúčaná SRT alebo u nich mala byť SRT aktívne zvažovaná a aktívne sa u nich zvažovalo plánovanie zákroku. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1 : 1 na liečbu mavakamtenom alebo placebom jedenkrát denne. Na optimalizáciu odpovede pacienta sa dávka pravidelne upravovala v rozsahu dávok od 2,5 mg do 15 mg. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi skupinou s mavakamtenom a placebom vyvážené. Priemerný vek bol 60,3 rokov, 51 % boli muži, priemerný BMI bol 31 kg/m 2 , priemerná srdcová frekvencia 64 úderov za minútu, priemerný krvný tlak 131/74 mmHg a 89 % bolo belochov. Na začiatku približne 7 % randomizovaných osôb spadalo do triedy II podľa NYHA a 92 % do triedy III podľa NYHA. 46 % dostávalo monoterapiu betablokátormi, 15 % monoterapiu blokátormi kalciového kanála, 33 % zmiešanú kombináciu betablokátorov a blokátorov kalciového kanála a 20 % samotný disopyramid alebo v kombinácii s inou liečbou. V štúdii VALOR-HCM bolo 45 pacientov vo veku 65 rokov alebo starších a 24 pacientov sa liečilo mavakamtenom. Preukázalo sa, že mavakamten je superiórny oproti placebu v súvislosti so splnením primárneho zloženého koncového ukazovateľa v 16. týždni (pozri tabuľku 5). Primárny koncový ukazovateľ bol zložený z pacientov, ktorí sa rozhodli pokračovať v SRT pred 16. týždňom alebo v 16. týždni, alebo z pacientov, ktorí v 16. týždni zostali vhodní na SRT (gradient LVOT ≥ 50 mmHg a trieda III – IV alebo trieda II podľa NYHA s námahovou synkopou alebo presynkopou). Liečebné účinky mavakamtenu na obštrukciu LVOT, funkčnú kapacitu, zdravotný stav a srdcové biomarkery sa hodnotili pomocou zmeny gradientu LVOT po záťaži od východiskovej hodnoty do 16. týždňa, podielu pacientov so zlepšením z hľadiska triedy NYHA, KCCQ-23 CSS, NT-proBNP a srdcového troponínu I. V štúdii VALOR-HCM hierarchické testovanie sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti preukázalo významné zlepšenie v skupine s mavakamtenom v porovnaní so skupinou s placebom (pozri tabuľku 5). Tabuľka 5: Analýza primárnych kompozitných a sekundárnych koncových ukazovateľov zo štúdie VALOR-HCM Mavakamten N = 56 Placebo N = 56 Pacienti, ktorí dosiahli primárny koncový ukazovateľ v 16. týždni, n (%) 10 (17,9) 43 (76,8) Rozdiel v liečbe (95 % CI) 58,9 (44,0; 73,9) p-hodnota < 0,0001 Rozhodnutie pacienta pokračovať v SRT 2 (3,6) 2 (3,6) Vhodní na SRT na základe kritérií usmernenia 8 (14,3) 39 (69,6) Stav SRT sa nedá vyhodnotiť (pripisuje sa ako splnenie primárneho koncového ukazovateľa) 0 (0,0) 2 (3,6) Zmena maximálneho gradientu LVOT po cvičení v 16. týždni (mmHg) od východiskovej hodnoty N = 55 N = 53 Priemer (SD) -39,1 (36,5) -1,8 (28,8) Rozdiel v liečbe* (95 % CI) -37,2 (-48,1; -26,2) p-hodnota < 0,0001 Mavakamten N = 56 Placebo N = 56 Pacienti so zlepšením triedy podľa NYHA ≥ 1 v 16. týždni N = 55 N = 53 N, (%) 35 (62,5 %) 12 (21,4 %) Rozdiel v liečbe (95 % CI) 41,1 (24,5 %; 57,7 %) p-hodnota < 0,0001 Zmena KCCQ-23 CSS z východiskovej hodnoty do 16. týždňa † N = 55 N = 53 Priemer (SD) 10,4 (16,1) 1,8 (12,0) Rozdiel v liečbe* (95 % CI) 9,5 (4,9, 14,0) p-hodnota < 0,0001 Východisková hodnota N = 56 N = 56 priemer (SD) 69,5 (16,3) 65,6 (19,9) Zmena NT-proBNP z východiskovej hodnoty do 16. týždňa N = 55 N = 53 Pomer geometrického priemeru ng/l 0,35 1,13 Pomer geometrického priemeru mavakamten/placebo (95 % CI) 0,33 (0,27; 0,42) p-hodnota < 0,0001 Zmena kardiálneho troponínu I z východiskovej hodnoty do16. týždňa N = 55 N = 53 Pomer geometrického priemeru ng/l 0,50 1,03 Pomer geometrického priemeru mavakamten/placebo (95 % CI) 0,53 (0,41; 0,70) p-hodnota < 0,0001 * Rozdiel priemerov podľa metódy najmenších štvorcov. † KCCQ-23 CSS = Klinické súhrnné skóre podľa dotazníka z Kansas City s 23 otázkami o kardiomyopatiách. KCCQ-23 CSS je odvodené od celkového skóre symptómov (Total Symptoms Score, TSS) a skóre fyzických obmedzení (Physical Limitations, PL) KCCQ-23. Klinické súhrnné skóre (CSS) sa pohybuje od 0 do 100, pričom vyššie skóre predstavuje lepší zdravotný stav. V štúdii VALOR-HCM sekundárny koncový ukazovateľ NT-proBNP v 16. týždni (pozri tabuľku 5) preukázal po liečbe mavakamtenom v porovnaní s placebom trvalé zníženie oproti východiskovej hodnote, pričom bolo podobné tomu, ktoré sa pozorovalo v štúdii EXPLORER-HCM v 30. týždni. Prieskumná analýza indexu hmotnosti ľavej komory (left ventricular mass index, LVMI) a indexu objemu ľavej predsiene (left atrial volume index, LAVI) preukázala v štúdiách EXPLORER-HCM a VALOR-HCM zníženia u pacientov liečených mavakamtenom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s CAMZYOSOM v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe hypertrofickej kardiomyopatie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).