Erivedge 150 mg tvrdé kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické látky, iné antineoplastické látky, ATC kód: L01XJ01. Mechanizmus účinku Vismodegib je perorálne dostupný inhibítor Hedgehog dráhy s malou molekulou.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Signalizácia Hedgehog dráhy cez transmembránový proteín Smoothened (SMO) vedie k aktivácii a nukleárnej lokalizácii transkripčných faktorov onkogénu spojeného s gliómom (Glioma-Associated Oncogene – GLI) a k indukcii cieľových génov Hedgehog. Mnohé z týchto génov sú zapojené do proliferácie, prežívania a diferenciácie. Vismodegib sa viaže a inhibuje SMO proteín, a tým zabraňuje transdukcii signálu Hedgehog. Klinická účinnosť a bezpečnosť Pivotné klinické skúšanie ERIVANCE BCC (SHH4476g) bolo medzinárodnou, multicentrickou, 2- kohortnou štúdiou s jedným ramenom. Metastatický BCC bol definovaný ako BCC, ktorý sa rozšíril okrem kože aj do iných častí tela, vrátane lymfatických uzlín, pľúc, kostí a/alebo vnútorných orgánov. Pacienti s laBCC mali kožné lézie, ktoré neboli vhodné pre chirurgický zákrok (neoperovateľné, niekoľkokrát recidivujúce, u ktorých sa kuratívna resekcia nepovažovala za pravdepodobnú alebo u ktorých by chirurgický zákrok mohol mať za následok značnú deformitu alebo chorobnosť) a u ktorých bola rádioterapia neúspešná alebo kontraindikovaná alebo nevhodná. Pred zaradením do štúdie bola diagnóza BCC potvrdená histológiou. Pacienti s Gorlinovým syndrómom, ktorí mali aspoň jednu aBCC léziu a spĺňali kritéria pre zaradenie, boli spôsobilí zúčastniť sa štúdie. Pacienti boli liečení perorálnymi dennými dávkami 150 mg Erivedge. Medián veku populácie s hodnotiteľnou účinnosťou bol 62 rokov (46 % bolo vo veku aspoň 65 rokov), 61 % mužského pohlavia a 100 % bielej pleti. V skupine mBCC 97 % pacientov podstúpilo predchádzajúcu liečbu vrátane chirurgického zákroku (97 %), rádioterapie (58 %) a systémovej liečby (30 %). V skupine laBCC (n = 63) 94 % pacientov podstúpilo predchádzajúce liečby vrátane chirurgického zákroku (89 %), rádioterapie (27 %) a systémovej/lokálnej liečby (11 %). Medián trvania liečby bol 12,9 mesiacov (rozmedzie 0,7 až 47,8 mesiacov). Primárnym koncovým ukazovateľom bola miera objektívnych odpovedí (objective response rate – ORR) hodnotená nezávislou skupinou posudzovateľov (independent review facility - IRF), tak ako je zhrnuté v tabuľke 2. Objektívna odpoveď bola definovaná ako úplná alebo čiastočná odpoveď stanovená v dvoch po sebe nasledujúcich hodnoteniach s odstupom aspoň 4 týždne. V skupine mBCC bola odpoveď nádoru hodnotená podľa kritérií vyhodnotenia odpovede pri solídnych nádoroch (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - RECIST) verzia 1.0. V skupine laBCC bola odpoveď nádoru hodnotená na základe vizuálneho posúdenia vonkajšieho nádoru a ulcerácie, zobrazenia nádoru (kde to bolo vhodné) a biopsie nádoru. V skupine laBCC bol pacient považovaný za respondéra, ak spĺňal aspoň jedno z nasledujúcich kritérií a nemal progresiu: (1) zníženie veľkosti lézie o ≥ 30 % [súčtu najdlhších priemerov (SLD)], od východiskovej hodnoty v cieľových léziách pomocou rádiografie; (2) zníženie SLD o ≥ 30 % od východiskovej hodnoty vo vonkajšom viditeľnom rozmere cieľových lézií; (3) úplný ústup ulcerácie vo všetkých cieľových léziách. Kľúčové údaje sú sumarizované v tabuľke 2. Tabuľka 2 SHH4476g Výsledky účinnosti lieku Erivedge (IRF hodnotenie po 21 mesiacoch, hodnotenie skúšajúcim po 39 mesiacoch od zaradenia posledného pacienta): pacienti s hodnotiteľnou účinnosťou* ,† Hodnotené IRF Hodnotené skúšajúcim mBCC(n = 33) laBCC**(n = 63) mBCC(n = 33) laBCC**(n = 63) Respondéri 11 (33,3 %) 30 (47,6 %) 16 (48,5 %) 38 (60,3 %) 95 % IS pre kompletnú remisiu (19,2 %, 51,8 %) (35,5 %, 60,6 %) (30,8 %, 66,2 %) (47,2 %, 71,7 %) Kompletná remisia 0 14 (22,2 %) 0 20 (31,7 %) Parciálna remisia 11 (33,3 %) 16 (25,4 %) 16 (48,5 %) 18 (28,6 %) Stabilizácia ochorenia 20 22 14 15 Progresia ochorenia ‡ 1 8 2 6 Medián trvania remisie (mesiace) 7,6 9,5 14,8 26,2 (95 % IS) (5,5; 9,4) (7,4; 21,4) (5,6; 17,0) (9,0; 37,6) Medián prežívania bez progresie (mesiace)(95 % IS) 9,5(7,4; 11,1) 9,5(7,4; 14,8) 9,3(7,4; 16,6) 12,9(10,2; 28,0) Medián OS (mesiace) 33,4 NE (95 % IS) (18,1; NE) (NE, NE) Miera 1-ročného 78,7 % 93,2 % prežívania (95 % IS) (64,7; 92,7) (86,8; 99,6) NE= neodhadnuteľné* Populácia pacientov s hodnotiteľnou účinnosťou je definovaná ako všetci zaradení pacienti, ktorí dostali akékoľvek množstvo lieku Erivedge a u ktorých sa interpretácia archívneho tkaniva alebo východiskovej biopsie nezávislým patológom zhodovala s BCC.† Nehodnotiteľné/chýbajúce údaje zahŕňali 1 pacienta s mBCC a 4 pacientov s laBCC.‡ Progresia v skupine s laBCC je definovaná ako splnenie ktoréhokoľvek z nasledujúcich kritérií: (1) zvýšenie súčtu najdlhších rozmerov (SLD) o ≥ 20 % od najnižšej hodnoty v cieľových léziách (zistené buď rádiografiou alebo vonkajším viditeľným rozmerom), (2) Nová ulcerácia cieľových lézií pretrvávajúca bez dôkazu hojenia počas minimálne 2 týždňov, (3) Nové lézie zistené rádiografiou alebo lekárskym vyšetrením, (4) Progresia necieľových lézií na základe RECIST kritérií.** 54 % laBCC pacientov nemalo žiadny histopatologický dôkaz o BCC po 24. týždňov. Tak ako je to graficky zobrazené na obrázkoch 1 a 2, ktoré zobrazujú maximálne zníženie veľkosti cieľovej lézie (cieľových lézií) u každého pacienta, u väčšiny pacientov v oboch skupinách došlo k zmenšeniu nádoru podľa hodnotenia IRF. Obrázok 1 SHH4476g Skupina s metastatickým BCC Poznámka: Veľkosť nádoru vychádza zo súčtu najdlhších rozmerov cieľových lézií. PD = progresívne ochorenie, SD = stabilizované ochorenie, PR = čiastočná odpoveď. 3 pacienti mali najlepšiu percentuálnu zmenu veľkosti nádoru 0; na obrázku sú zobrazení ako minimálne pozitívne stĺpce. Štyria pacienti nie sú na obrázku zobrazení: 3 pacienti so stabilizovaným ochorením boli hodnotení len necieľovými léziami a 1 pacient nebol hodnotiteľný. Obrázok 2 SHH4476g Skupina s lokálne pokročilým BCC Poznámka: Veľkosť nádoru vychádza zo súčtu najdlhších rozmerov cieľových lézií. PD = progresívne ochorenie, SD = stabilizované ochorenie, R = odpoveď, * = úplný ústup ulcerácie (ulcerácií). Posúdenie odpovede je založené na kombinovanom koncovom ukazovateli definovanom vyššie. Štyria pacienti nemali zmerané lézie a neboli zaradení do súboru. Čas do maximálneho zmenšenia nádoru U pacientov, ktorí dosiahli zmenšenie nádoru, bol podľa IRF hodnotenia medián času do maximálneho zmenšenia nádoru 5,6 a 5,5 mesiacov pre laBCC a mBCC pacientov v uvedenom poradí. Podľa hodnotenia skúšajúceho bol medián času do maximálneho zmenšenia nádoru 6,7 a 5,5 mesiacov pre laBCC a mBCC pacientov v uvedenom poradí. Elektrofyziológia srdca V dôkladnej štúdii QTc u 60 zdravých jedincov nemali terapeutické dávky Erivedge žiadny vplyv na QTc interval. Výsledky postregistračnej štúdie V postregistračnom, otvorenom, jednoramennom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy II (MO25616) s 1232 pacientmi s pokročilým BCC, bolo z hľadiska bezpečnosti a účinnosti sledovaných 1215 pacientov, buď s laBCC (n = 1119) alebo mBCC (n = 96). LaBCC bolo definované ako kožné lézie nevhodné na chirurgický zákrok (neoperovateľné alebo chirurgický zákrok, ktorý by spôsobil rozsiahle deformity), a u ktorých bola rádioterapia neúspešná alebo kontraindikovaná. Metastazujúci BCC bol definovaný ako histologicky potvrdené vzdialené metastázy. Pred zaradením do štúdie bol metastazujúci BCC potvrdený histologicky. Pacienti boli liečení 150 mg perorálnou dávkou Erivedge. Medián veku pacientov bol 72 rokov. Väčšina pacientov boli muži (57 %); 8 % s mBCC, zatiaľ čo 92 % s laBCC. Väčšina pacientov metastatickej kohorty podstúpila predchádzajúcu liečbu, ktorá zahŕňala chirurgické zákroky (91 %), rádioterapiu (62 %) a systémovú liečbu (16 %). Väčšina pacientov lokálne pokročilej kohorty podstúpila predchádzajúcu liečbu, ktorá zahŕňala chirurgické zákroky (85%), rádioterapiu (28 %) a systémovú liečbu (7 %). Medián trvania liečby u všetkých pacientov bol 8,6 mesiaca (rozsah 0 až 44,1). Z populácie pacientov, kde bolo možné hodnotiť účinnosť a bezpečnosť s merateľným a histologicky potvrdeným ochorením, reagovalo podľa kritérií RECIST v.1.1. na liečbu 68,5 % pacientov v kohorte s laBCC a 36,9 % pacientov v kohorte s mBCC. U pacientov s potvrdenou odpoveďou (čiastočnou alebo úplnou) bol medián trvania odpovede 23,0 mesiaca (95% interval spoľahlivosti: 20,4; 26,7) v kohorte s laBCC a 13,9 mesiaca (95% interval spoľahlivosti: 9,2; NE) v kohorte s mBCC. Celkovú odpoveď dosiahlo 4,8 % pacientov v kohorte s mBCC a 33,4 % pacientov kohorte s laBCC. Čiastočnú odpoveď dosiahlo 32,1 % pacientov v kohorte s mBCC a 35,1 % pacientov v kohorte s laBCC. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdii pre Erivedge vo všetkých vekových podskupinách pediatrickej populácie s bazocelulárnym karcinómom (pozri časť 4.2 pre informácie o pediatrickom použití).