Symkevi 100 mg/150 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá respiračného systému, ATC kód: R07AX31 Mechanizmus účinku Tezakaftor je selektívny korektor CFTR, ktorý sa viaže na prvú transmembránovu doménu (Membrane Spanning Domain-1, MSD-1) CFTR. Tezakaftor uľahčuje bunkové spracovanie a prenos normálnych alebo viacnásobne mutantných foriem CFTR (vrátane F508del-CFTR), čím sa zvýši množstvo proteínu CFTR dopraveného na povrch bunky s následným zvýšením transportu chloridov in vitro. Ivakaftor potencuje CFTR, čím sa zosilňuje pravdepodobnosť otvárania kanálov (gating) CFTR na povrchu bunky s následným zvýšením transportu chloridov. Aby ivakaftor účinkoval, musí byť proteín CFTR prítomný na povrchu bunky. Ivakaftor môže potencovať proteín CFTR dopravený na povrch bunky tezakaftorom, čo vedie k ďalšiemu zvýšeniu transportu chloridov, ako pri použití každého z týchto dvoch liečiv samostatne. Kombinácia sa zameriava na abnormálny proteín CFTR zvyšovaním množstva a funkcie CFTR na bunkovom povrchu a následne zvyšovaním úrovne kvapaliny na povrchu dýchacích ciest a in vitro zvyšovaním frekvencie ciliárnych pohybov buniek ľudského bronchiálneho epitelu (human bronchial epithelial, HBE) získaného od pacientov s CF, ktorí sú homozygotní nosiči F508del. Nie je známy presný mechanizmus, ktorým tezakaftor zlepšuje bunkové spracovanie a prenos F508del-CFTR a ako ivakaftor potencuje F508del-CFTR. Farmakodynamické účinky Účinky na chloridy v pote Rozdiel v priemernej absolútnej zmene chloridov v pote od východiskovej hodnoty v 24. týždni pri liečbe Symkevi v kombinácii s ivakaftorom a pri placebe v štúdii 661-106 (homozygotní nosiči mutácie F508del) bol -10,1 mmol/l (95 % IS: -11,4; -8,8; nominálna hodnota P < 0,0001*). Rozdiel v priemernej absolútnej zmene chloridov v pote od východiskovej hodnoty pri liečbe Symkevi v kombinácii s ivakaftorom a pri placebe v štúdii 661-108 (heterozygotní nosiči mutácie F508del a druhej mutácie spojenej so zvyškovou aktivitou CFTR) v 8. týždni bol -9,5 mmol/l (95 % IS: -11,7; -7,3; nominálna hodnota P < 0,0001*) pri liečbe ivakaftorom a pri placebe -4,5 mmol/l (95 % IS: -6,7; -2,3; nominálna hodnota P < 0,0001*). V štúdii 661-115 (u pacientov vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov, ktorí boli homozygotní alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del a druhej mutácie spojenej s reziduálnou aktivitou CFTR) bola priemerná absolútna zmena chloridov v pote od východiskovej hodnoty v 8. týždni v rámci liečenej skupiny -12,3 mmol/l (95 % IS: -15,3; -9,3, nominálna hodnota P <0,0001). V analýzach podskupín bola u pacientov s F/F (homozygotní nosiči mutácie F508del) priemerná absolútna zmena -12,9 mmol/l (95 % IS: -16,0; -9,9) a u pacientov s F/RF (heterozygotní nosiči mutácie F508del a druhej mutácie spojenej s reziduálnou aktivitou CFTR) -10,9 mmol/l (95 % IS: -20,8; -0,9). *Nominálna hodnota p vychádza z hierarchického postupu testovania. V štúdii 661-116, časti A pacienti (vo veku 6 rokov a starší) pokračovali zo štúdií 661-113, časti B a 661-115. Počas 96 týždňovej liečby Symkevi v kombinácii s ivakaftorom sa udržiavali zmeny chloridov v pote pozorované v štúdii 661-113, časti B a v štúdii 661-115. V 96. týždni bol LS priemer absolútnej zmeny od pôvodnej východiskovej hodnoty chloridov v pote u pacientov zo štúdie 661-113, časti B -16,2 mmol/l (95 % CI: -21,9; -10,5) a u pacientov zo štúdie 661-115 -13,8 mmol/l (95 % CI: - 17,7; -9,9). Hodnotenie EKG Ani tezakaftor, ani ivakaftor pri 3-násobku terapeutickej dávky u zdravých osôb nepredlžujú interval QTcF. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť Symkevi v kombinácii s tabletami s obsahom 150 mg ivakaftoru u dospelých a dospievajúcich pacientov s CF sa preukázala v dvoch dvojito zaslepených, kontrolovaných štúdiách fázy 3 (štúdia 661-106 a štúdia 661-108) a v jednej otvorenej predĺženej štúdii fázy 3 (štúdia 661-110). Štúdia 661-106 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná v trvaní 24 týždňov. Celkovo bolo randomizovaných 504 pacientov vo veku 12 rokov a starších (priemerný vek 26,3 rokov), ktorí boli homozygotní nosiči mutácie F508del na géne CFTR (randomizácia 1:1: Symkevi v kombinácii s ivakaftorom 248 pacientov, placebo 256 pacientov). Hodnota úsilného expiračného objemu v prvej sekunde vyjadreného v percentách predpokladanej hodnoty (ppFEV 1 ) bola u pacientov pri skríningu medzi 40 až 90 %. Priemerná východisková hodnota ppFEV1 bola 60,0 % (rozmedzie: od 27,8 % do 96,2 %). Štúdia 661-108 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, prekrížená štúdia rozdelená do 2 období, s 3 typmi liečby, trvajúca 8 týždňov. Celkovo bolo randomizovaných 244 pacientov vo veku 12 rokov a starších (priemerný vek 34,8 rokov), ktorí boli heterozygotní nosiči mutácie F508del a druhej mutácie spojenej so zvyškovou aktivitou CFTR, ktorí boli postupne liečení kombináciou Symkevi s ivakaftorom, ivakaftorom a placebom. Percento ppFEV 1 pri skríningu bolo u pacientov medzi 40 až 90 %. Priemerný východisková hodnota ppFEV1 bola 62,3 % (rozmedzie: od 34,6 % do 93,5 %). Počas štúdií 661-106 a 661-108 pacienti pokračovali vo svojom štandardnom režime liečby CF (napr. bronchodilatanciá, inhalačné antibiotiká, dornáza alfa a hypertonický roztok chloridu sodného) a boli vhodní na preradenie do otvorenej pokračovacej štúdie v trvaní 96 týždňov (štúdie 661-110). Pacienti mali potvrdený genotyp s mutáciou CFTR špecifikovanou protokolom a potvrdenú diagnózu CF. Pacienti s anamnézou kolonizácie organizmami, ktoré sú spojené s rýchlym poklesom pľúcnych funkcií, ako Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa alebo Mycobacterium abscessus, alebo ktorí mali dva alebo viac testov funkcie pečene mimo normy (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3-násobok ULN alebo celkový bilirubín ≥ 2-násobok ULN) alebo AST alebo ALT ≥ 5-násobok ULN boli vyradení z oboch štúdií. Štúdia 661-106 Výsledkom liečby Symkevi v kombinácii s ivakaftorom v štúdii 661-106 bolo štatisticky významné zlepšenie ppFEV1 (pozri tabuľku 5). Rozdiel v liečbe medzi Symkevi (v kombinácii s ivakaftorom) a placebom v 24. týždni oproti východiskovej hodnote v priemernej absolútnej zmene (95 % IS) ppFEV1, ktorá bola primárnym cieľovým ukazovateľom, bolo 4,0 percentuálnych bodov (95 % IS: 3,1; 4,8; P < 0,0001). Priemerné zlepšenie ppFEV1 bolo pozorované pri prvom hodnotení na15. deň a pretrvávalo počas 24-týždňového obdobia liečby. Zlepšenie ppFEV1 sa pozorovalo bez ohľadu na vek, pohlavie, východiskové ppFEV1, kolonizáciu baktériami rodu Pseudomonas, súbežné použitie štandardnej liečby pri CF a geografickú oblasť. Súhrn primárnych a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov pozri v tabuľke 5. Tabuľka 5: Primárne a kľúčové sekundárne analýzy účinnosti, úplný analyzovaný set(štúdia 661-106) Analýza Štatistika Placebon=256 Symkeviv kombinácii s ivakaftoromn=248 Primárne Východisková hodnotappFEV1 n/NPriemer (SD) 256/25660,4 (15,7) 247/24859,6 (14,7) n/NZmena v rámci skupiny LS priemer (95 % IS) 256/256-0,6 (-1,3; 0,0) 245/2483,4 (2,7; 4,0) Priemerná absolútna zmenav 24. týždni oproti východiskovej hodnote (percentuálne body)** Rozdiel v liečbe LS priemer (95 % IS)hodnota P 4,0 (3,1; 4,8)P<0,0001* Kľúčové sekundárne Východisková hodnota ppFEV1 n/N 256/256 247/248 Priemer (SD) 60,4 (15,7) 59,6 (14,7) n/N 256/256 245/248 Zmena v rámci skupiny -0,5 (-1,7; 0,6) 6,3 (5,1; 7,4) LS priemer (95 % IS) Tabuľka 5: Primárne a kľúčové sekundárne analýzy účinnosti, úplný analyzovaný set(štúdia 661-106) Analýza Štatistika Placebon=256 Symkeviv kombináciis ivakaftorom n=248 Relatívna zmena v 24. týždni oproti východiskovejhodnote (%)** Rozdiel v liečbe LS priemer (95 % IS)hodnota P 6,8 (5,3; 8,3)P < 0,0001* Pulmonálne exacerbácie Počet pacientov s prípadmi(n)/N Počet prípadov (odhadovaný počet prípadovza rok † ) 88/256122 (0,99) 62/24878 (0,64) Počet pulmonálnych exacerbácií v 24. týždni oproti východiskovejhodnote Pomer frekvencií (Rate ratio,RR) (95 % IS)hodnota P 0,65 (0,48; 0,88)P = 0,0054* Východisková hodnota BMI n/N 256/256 248/248 Priemer (SD) 21,12 (2,88) 20,96 (2,95) n/N 245/256 237/248 Zmena v rámci skupiny 0,12 (0,03; 0,18 (0,08; LS priemer (95 % IS) 0,22) 0,28) Absolútna zmenav 24. týždni oproti východiskovej hodnote (kg/m 2 )** Rozdiel v liečbe LS priemer (95 % IS)hodnota P 0,06 (-0,08; 0,19)P = 0,4127 # Skóre CFQ-R respiračnej doményVýchodisková hodnota n/NPriemer (SD) 256/25669,9 (16,6) 248/24870,1 (16,8) Absolútna zmenav 24. týždni oprotivýchodiskovej hodnote (body)** n/NZmena v rámci skupiny LS priemer (95 % IS) 256/256-0,1 (-1,6; 1,4) 246/2485,0 (3,5; 6,5) Rozdiel v liečbe LS priemer (95 % IS)hodnota P 5,1 (3,2; 7,0)nominálna hodnota P < 0,0001 ± ppFEV1: úsilný expiračný objem v prvej sekunde vyjadrený v percentách predpokladanej hodnoty; SD: smerodajná odchýlka; LS priemer: priemer metódou najmenších štvorcov; IS: interval spoľahlivosti; BMI: index telesnej hmotnosti (Body Mass Index); CFQ-R: revidovaný dotazník cystickej fibrózy.**Model so zmiešanými efektami s opakovanými hodnotami liečby, návštevy, interakcie liečba-návšteva, pohlavia, vekovej skupiny (< 18; ≥18 rokov) pri skríningu, východiskovej hodnotya interakcie východisková hodnota-návšteva ako fixnými efektmi.*Ukazovatele štatistickej významnosti potvrdené v hierarchickom testovaní.†Odhadovaný počet prípadov za rok vypočítaný z obdobia 48 týždňov v roku.#Hodnoty P štatisticky nevýznamné.±Nominálna hodnota p vychádza z hierarchického postupu testovania. Symkevi v kombinácii s ivakaftorom boli spojené s nižším počtom prípadov závažných pľúcnych exacerbácií vyžadujúcich hospitalizáciu alebo intravenóznu antibiotickú liečbu (0,29) za rok v porovnaní s placebom (0,54). Pomer frekvencií oproti placebu bolo 0,53 (95 % IS: 0,34; 0,82; nominálna hodnota P = 0,0042). Pľúcne exacerbácie vyžadujúce intravenóznu antibiotickú liečbu boli menej časté v liečebnej skupine v porovnaní s placebom (RR: 0,53 [95% IS: 0,34; 0,82]; nominálna hodnota P = 0,0042). Výskyt pľúcnych exacerbácií vyžadujúcich hospitalizáciu bol medzi liečebnými skupinami podobný (RR: 0,78 [95 % IS: 0,44; 1,36]; P=0,3801). BMI sa zvýšilo v oboch liečebných skupinách (Symkevi v kombinácii s ivakaftorom: 0,18 kg/m 2 , placebo0,12 kg/m 2 ). Rozdiel v liečbe 0,06 kg/m 2 v priemernej zmene BMI v 24. týždni oproti východiskovej hodnote (95 % IS: -0,08; 0,19) nebol štatisticky významný (P = 0,4127). Najmenej 4-bodový vzostup od východiskovej hodnoty (najmenší klinicky dôležitý rozdiel) v skóre respiračnej domény CFQ-R (meradle respiračných príznakov relevantných u pacientov s CF zahŕňajúcich kašeľ, tvorbu spúta a sťažené dýchanie) zaznamenalo v 24. týždni pri Symkevi 51,1 % pacientov a pri placebe 35,7 % pacientov. Štúdia 661-108 U 244 pacientov zaradených do štúdie 661-108 boli prítomné nasledujúce uvedené mutácie spojené s reziduálnou aktivitou CFTR: P67L,R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G, a 3849+10kbC→T. Výsledkom liečby Symkevi v kombinácii s ivakaftorom v štúdii 661-108 bolo štatisticky významné zlepšenie ppFEV1 (pozri tabuľku 6). Rozdiel v liečbe medzi pacientmi liečenými Symkevi v kombinácii s ivakaftorom a placebom v primárnom cieľovom ukazovateli, ktorým bola priemerná absolútna zmena ppFEV 1 priemerných hodnôt v 4. týždni a v 8. týždni oproti východiskovej hodnote, bol 6,8 percentuálnych bodov (95 % IS,5,7; 7,8; P < 0,0001). Rozdiel v liečbe medzi pacientmi liečenými ivakaftorom samotným a placebom bol 4,7 percentuálnych bodov (95 % IS: 3,7; 5,8; P < 0,0001) a 2,1 percentuálnych bodov (95 % IS: 1,2; 2,9) medzi pacientmi liečenými Symkevi v kombinácii s ivakaftorom a ivakaftorom samotným. Priemerné zlepšenie ppFEV1 bolo pozorované pri prvom hodnotení na 15. deň a pretrvávalo počas 8-týždňového obdobia liečby. Zlepšenie ppFEV1 sa pozorovalo bez ohľadu na vek, pohlavie, východiskové ppFEV1, kolonizáciu baktériami rodu Pseudomonas, súbežné použitie štandardnej liečby pri CF a geografickú oblasť. Súhrn primárnych a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov pozri v tabuľke 6. Tabuľka 6: Primárne a kľúčové sekundárne analýzy účinnosti, úplná analýza setu(štúdia 661-108) Analýza Štatistika Placebon=161 Ivakaftorn=156 Symkeviv kombinácii s ivakaftoromn=161 ppFEV1 Východisková n/N 161/161 156/156 161/161 hodnota Priemer (SD) 62,2 (14,3) 62,1 (14,6) 62,1 (14,7) n/N 160/161 156/156 159/161 Zmena v rámci skupiny -0,3 (-1,2; 4,4 (3,5; 5,3) 6,5 (5,6; 7,3) LS priemer (95 % IS) 0,6) Rozdiel v liečbe oproti NA 4,7 (3,7; 5,8) 6,8 (5,7; 7,8) Absolútna zmenapriemernýchhodnôt v 4. týždni placebu LS priemer(95 % IS)Hodnota P NA P < 0,0001* P < 0,0001* a v 8. týždni oprotivýchodiskovej Rozdiel v liečbe oproti NA NA 2,1 (1,2; 2,9) hodnote IVA LS priemer (percentuálne (95 % IS) body)** Tabuľka 6: Primárne a kľúčové sekundárne analýzy účinnosti, úplná analýza setu(štúdia 661-108) Analýza Štatistika Placebon=161 Ivakaftorn=156 Symkeviv kombinácii s ivakaftoromn=161 Skóre respiračnej domény CFQ-R Východisková n/N 161/161 156/156 161/161 hodnota Priemer (SD) 68,7 (18,3) 67,9 (16,9) 68,2 (17,5) n/N 160/161 156/156 161/161 Zmena v rámci skupiny -1,0 (-2,9; 8,7 (6,8; 10,7) 10,1 (8,2; 12,1) LS priemer (95 % IS) 1,0) Rozdiel v liečbe oproti NA 9,7 (7,2; 12,2) 11,1 (8,7; 13,6) placebu LS priemer Absolútna zmenapriemernýchhodnôt v 4. týždni (95 % IS)hodnota P NA P < 0,0001* P < 0,0001* Rozdiel v liečbe oprotiIVA LS priemer(95 % IS) NA NA 1,4 (-1,0; 3,9) a v 8. týždni oproti východiskovej hodnote (body)** ppFEV1: úsilný expiračný objem v prvej sekunde vyjadrený v percentách predpokladanej hodnoty; SD: smerodajná odchýlka; LS priemer: priemer metódou najmenších štvorcov; IS: interval spoľahlivosti; NA: neaplikovateľné; IVA: ivakaftor; CFQ-R: revidovaný dotazník cystickej fibrózy.**Model so zmiešanými efektmi s liečbou, obdobím a východiskovými hodnotami ppFEV1 ako fixnými efektmi a subjektom ako s náhodným efektom.*Ukazovatele štatistickej významnosti potvrdené v hierarchickom testovaní. Analýza podskupín pacientov so závažnou pľúcnou dysfunkciou (ppFEV1 < 40) Štúdie 661-106 a štúdie 661-108 zahŕňali celkovo 39 pacientov liečených Symkevi v kombinácii s ivakaftorom s ppFEV1 < 40. V štúdii 661-106 bolo 23 pacientov s východiskovým ppFEV1 < 40, ktorým bol podaný Symkevi a 24 pacientov, ktorým bolo podané placebo. Priemerný rozdiel v liečbe u pacientov liečených Symkevi a placebom s ohľadom na absolútnu zmenu ppFEV1 v tejto podskupine v 24. týždni bol 3,5 percentuálnych bodov (95% IS: 1,0; 6,1). V štúdii 661-108 bolo 16 pacientov s východiskovým ppFEV1 < 40, ktorým bol podaný Symkevi, 13 pacientov, ktorým bol podaný ivakaftor a 15 pacientov s placebom. Priemerný rozdiel v liečbe u pacientov užívajúcich Symkevi a užívajúcich placebo s ohľadom na absolútnu zmenu ppFEV1 priemernej hodnoty v 4. týždni a v 8. týždni bol 4,4 percentuálne body (95% IS: 1,1; 7,8). Priemerný rozdiel v liečbe u pacientov liečených ivakaftorom a placebom bol 4,4 percentuálnych bodov (95% IS: 0,9; 7,9). Štúdia 661-110 Štúdia 661-110 bola otvorená, multicentrická, pokračovacia štúdia fázy 3 na zhodnotenie bezpečnosti a účinnosti dlhodobej liečby Symkevi v kombinácii s ivakaftorom u pacientov vo veku 12 rokov a starších s cystickou fibrózou, ktorí sú homozygotní alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del- CFTR. Štúdia 661-110 pozostávala z 3 častí: časti A s obdobím liečby približne 96 týždňov, časti B s obdobím liečby približne 96 týždňov a časti C s obdobím liečby približne 192 týždňov. Do štúdie sa zaradili pacienti z 8 rôznych pôvodných štúdií s rôznymi základnými liečbami a rôznym trvaním liečby pred vstupom do štúdie. Sekundárnym cieľom štúdie 661-110 bola účinnosť a koncové ukazovatele účinnosti neboli upravené s ohľadom na multiplicitu. V časti A sa u pacientov, ktorí v štúdiách 661-106 a 661-108 dostávali placebo, pri liečbe Symkevi v kombinácii s ivakaftorom v štúdii 661-110 preukázalo zlepšenie ppFEV 1 [štúdia 661-106: zmena v rámci skupiny = 2,1 percentuálnych bodov (95 % IS: 0,8; 3,3), štúdia 661-108: zmena v rámci skupiny = 4,1 percentuálnych bodov (95 % IS: 2,2; 6,0)]. U pacientov, ktorým bol podaný Symkevi v kombinácii s ivakaftorom v pôvodných štúdiách a pokračovali v liečbe, sa v pokračovacej štúdii prejavilo mierne zoslabenie hodnoty ppFEV1, celkový liečebný účinok bol však stále pozitívny, t. j. zlepšenie oproti východiskovej hodnote, v štúdii 661-106 až do 120. týždňa a v štúdii 661-108 do 104. týždňa. Podobné trendy boli pozorované u skóre respiračnej domény CFQ-R, miery pľúcnych exacerbácií a BMI. Celkovo sa v časti B zaznamenali podobné výsledky. V časti C sa zhromažďovali len hodnotenia bezpečnosti. Pediatrická populácia Dospievajúci vo veku 12 rokov a starší Dospievajúci boli zahrnutí do klinických štúdií spolu s dospelými. Dospievajúci pacienti s CF, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie F508del v géne CFTR (štúdia 661-106) V štúdii 661-106 bola priemerná absolútna zmena (SE) v ppFEV1 oproti východiskovej hodnote 3,5 (0,6) percentuálnych bodov v skupine liečenej Symkevi v kombinácii s ivakaftorom a -0,4 (0,6) percentuálnych bodov v skupine s placebom. U pacientov, ktorým bol podaný Symkevi v kombinácii s ivakaftorom v štúdii 661-106 a v liečbe pokračovali, sa ppFEV1 trvalo zlepšovalo až do 96. týždňa v štúdii 661-110 [zmena v rámci skupiny = 1,5 (1,6) percentuálnych bodov]. U pacientov, ktorí boli predtým liečení placebom a v štúdii 661-110 im bol podaný Symkevi v kombinácii s ivakaftorom, došlo k zvýšeniu o 0,9 (1,7) percentuálnych bodov. V štúdii 661-106 bola priemerná absolútna zmena (SE) v z-hodnote BMI oproti východiskovej hodnote-0,01(0,05) kg/m 2 v skupine liečenej Symkevi v kombinácii s ivakaftorom a 0,00 (0,05) kg/m 2 v skupine s placebom. V štúdii 661-110 sa udržala zmena v z-hodnote BMI v skupine liečenej Symkevi v kombinácii s ivakaftorom a u pacientov predtým liečených placebom došlo k zvýšeniu o 0,12 (0,07) kg/m 2 . Dospievajúci pacienti s CF, ktorí boli heterozygotní nosiči mutácie F508del a niesli druhú mutáciu spojenú s reziduálnou CFTR aktivitou (štúdia 661-108) V štúdii 661-108 bola priemerná absolútna zmena (SE) v ppFEV1oproti východiskovej hodnote 11,7 (1,2) percentuálnych bodov v skupine liečenej Symkevi v kombinácii s ivakaftorom, 7,6 (1,2) percentuálnych bodov v skupine liečenej s ivakaftorom a -0,4 (1,2) percentuálnych bodov v skupine s placebom. U pacientov, ktorým bol podaný Symkevi v kombinácii s ivakaftorom v štúdii 661-108 a ktorí v liečbe pokračovali, sa ppFEV1 trvalo zlepšovalo až do 96. týždňa v štúdii 661-110 [zmena v rámci skupiny = 16,9 (4,0) percentuálnych bodov]. U pacientov, ktorí boli predtým liečení ivakaftorom alebo placebom a v štúdii 661-110 im bol podaný Symkevi v kombinácii s ivakaftorom, došlo k zvýšeniu o 4,1 (4,5) percentuálnych bodov a 6,0 (3,5) percentuálnych bodov, v uvedenom poradí. V štúdii 661-108 bola priemerná absolútna zmena (SE) v z-hodnote BMI oproti východiskovej hodnote 0,24 (0,07) kg/m 2 v skupine liečenej Symkevi v kombinácii s ivakaftorom, 0,20 (0,07) kg/m 2 v skupine liečenej ivakaftorom a 0,04 (0,07) kg/m 2 v skupine s placebom. V štúdii 661-110 sa zmena v z-hodnote BMI udržala v skupine liečenej Symkevi v kombinácii s ivakaftorom (0,29 (0,22) kg/m 2 , v skupine liečenej ivakaftorom 0,23 (0,27) kg/m 2 a v skupine užívajúcej placebo 0,23 (0,19) kg/m 2 ). Pediatrickí pacienti vo veku 6 až < 12 rokov Štúdia 661-115 Štúdia 661-115 zahŕňala 8-týždenné, dvojito zaslepené skúšanie fázy 3 so 67 pacientmi vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov (priemerný vek 8,6 rokov), ktorí boli randomizovaní v pomere 4:1 buď do skupiny so Symkevi alebo do zaslepenej skupiny. Skupina so Symkevi zahŕňala pacientov, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie F508del (F/F) (n=42) alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del a druhej mutácie spojenej s reziduálnou aktivitou CFTR (F/RF) (n=12). V prípade homozygotných FF nosičov bola zaslepená skupina užívajúca placebo (n=10) a v prípade heterozygotných nosičov F/RF na ivakaftore (n=3). Päťdesiatim štyrom pacientom bol podávaný buď tezakaftor 50 mg/ivakaftor 75 mg a ivakaftor 75 mg (pacienti s východiskovou telesnou hmotnosťou < 40 kg) alebo tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg a ivakaftor 150 mg (pacienti s východiskovou telesnou hmotnosťou ≥ 40 kg), v 12-hodinových intervaloch. Pacienti, ktorým pol podávaný tezakaftor/ivakaftor mali skríningovú hodnotu ppFEV1 ≥ 70% [priemerná východisková hodnota ppFEV1 86,5 % (rozmedzie: 57,9; 124,1 %)], východiskovú hodnotu LCI2.5 9,56 (rozmedzie: 6,95; 15,52), a telesnú hmotnosť ≥ 15 kg. Pacienti s abnormálnou hepatálnou alebo renálnou funkciou boli zo štúdie vyradení. Abnormálne hepatálne zhoršenie bolo definované ako akékoľvek dve (alebo viac) hodnoty z: ≥ 3 × ULN AST, ALT, GGT, ALP; ≥ 2 × ULN celkového bilirubínu alebo ≥ 5 × ULN ALT alebo AST. Abnormálna renálna funkcia bola definovaná ako GFR ≤ 45 ml/min/1,73 m 2 podľa Counahan-Barrattovej rovnice. V štúdii 661-115 mala liečba Symkevi v kombinácii s ivakaftorom za následok štatisticky významné zníženie hodnoty LCI2.5 v rámci skupiny v 8. týždni oproti východiskovej hodnote. Zníženie LCI2.5 sa pozorovalo v 2. týždni a udržalo do 8. týždňa. Súhrn primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov pozri v tabuľke 7. Rastové parametre, ktoré boli exploratorné koncové ukazovatele, zostali stabilné počas 8 týždňov liečby Symkevi. Tabuľka 7: Vplyv Symkevi na parametre účinnosti (štúdia 661-115) Parameter Priemerná východisková hodnota (SD)N=54 Absolútna zmena v 8. týždni* priemer (95 % IS)N=54 Primárny cieľový ukazovateľ LCI2.5 9,56 (2,06) -0,51 (-0,74; -0,29)P <0,0001 Sekundárny a iné cieľové ukazovatele skóre respiračnej domény CFQ-R (body) 84,6 (11,4) 2,3 (-0,1; 4,6) ppFEV1 86,5 (12,9) 2,8 (1,0; 4,6) SD: smerodajná odchýlka; IS: interval spoľahlivosti; CFQ-R: revidovaný dotazník cystickej fibrózy; FEV1: úsilný expiračný objem v 1 sekunde* zmena v rámci skupiny V analýzach podskupín bola v rámci skupiny priemerná absolútna zmena LCI2.5 -0,39 (95 % IS: -0,67; -0,10) v skupine F/F pacientov a -0,92 (95 % IS: -1,65,;-0,20), u F/RF pacientov. Priemerná zmena skóre respiračnej domény CFQ-R v rámci skupiny u F/F pacientov bola 1,4 bodov (95 % IS: - 1,9; 4,7) a u F/RF pacientov 5,6 bodov (95 % IS: -2,8; 13,9). Dávka tezakaftoru 100 mg/ivakaftoru 150 mg a ivakaftoru 150 mg sa v klinických štúdiách u detí vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov s telesnou hmotnosťou 30 až < 40 kg neskúmala. Štúdia 661-116, časť A Štúdia 661-116, časť A bola štúdia otvorená, multicentrická, pokračovacia štúdia fázy 3 v trvaní 96 týždňov na zhodnotenie bezpečnosti a účinnosti dlhodobej liečby Symkevi v kombinácii s ivakaftorom u pacientov vo veku 6 rokov a starších. Pacienti v štúdii 661-116, časti A pokračovali zo štúdií 661-113, časti B (n = 64) a 661-115 (n = 66). Štúdia 661-113 bola otvorená štúdia fázy 3 na zhodnotenie bezpečnosti a účinnosti liečby Symkevi v kombinácii s ivakaftorom u pacientov vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov. Odhady LS priemeru u pacientov pokračujúcich zo štúdie 661-115 sa vypočítali na základe údajov od pacientov randomizovaných do ramena tezakaftor/ivakaftor v pôvodnej štúdii (n = 53). V časti A štúdie bola sekundárnym cieľom účinnosť. Zmeny pozorované počas pôvodných štúdií sa udržiavali počas 96 týždňov liečby Symkevi v kombinácii s ivakaftorom: V 96. týždni bola zmena LS priemeru od pôvodnej východiskovej hodnoty LCI2.5 u pacientov zo štúdie 661-115 -0,95 (95 % CI: -1,38; -0,52). Zmena LS priemeru od pôvodnej východiskovej hodnoty CFQ-R respiračnej domény u pacientov zo štúdie 661-113, časti B, bola 6,0 bodov (95 % CI: 1,1; 10,8) a u pacientov zo štúdie 661-115 bola 6,4 bodov (95 % CI: 3,5; 9,3). Zmena LS priemeru od pôvodnej východiskovej hodnoty z-skóre BMI u pacientov zo štúdie 661-113, časti B, bola -0,07 (SD: 0,61) a u pacientov zo štúdie 661-115 bola 0,05 (SD: 0,52). Deti vo veku menej ako 6 rokov Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Symkevi v kombinácii s ivakaftorom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s cystickou fibrózou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).