Revestive 1,25 mg Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, rôzne liečivá tráviaceho traktu a metabolizmu, ATC kód: A16AX08 Mechanizmus účinku Prirodzene sa vyskytujúci ľudský peptid podobný glukagónu-2 (GLP- 2) je peptid vylučovaný L bunkami čreva, ktorý, ako je známe, zvyšuje prietok krvi črevami a portálny prietok krvi, inhibuje sekréciu žalúdočnej kyseliny a znižuje motilitu čriev.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Teduglutid je analógom GLP-2. V niekoľkých predklinických štúdiách sa preukázalo, že teduglutid udržiava integritu sliznice podporovaním obnovy a normálneho rastu čreva prostredníctvom zvýšenia výšky klkov a hĺbky črevnej žľazy. Farmakodynamické účinky Podobne ako GLP-2, teduglutid je tvorený reťazcom 33 aminokyselín, v ktorom je aminokyselina alanín nahradená glycínom v polohe 2 N-konca. Samotná substitúcia aminokyseliny v porovnaní s prirodzeným GLP-2 vedie k rezistencii voči degradácii enzýmom dipeptidylpeptidázou-IV (DDP-IV) in vivo, čo má za následok predĺžený polčas. Teduglutid zvyšuje výšku klkov a hĺbku črevnej žľazy epitelu čreva. Na základe zistení z predklinických štúdií (pozri časti 4.4 a 5.3) a navrhovaného mechanizmu účinku trofických účinkov na črevnú sliznicu sa zdá, že existuje riziko podpory neoplázie tenkého a/alebo hrubého čreva. Vykonané klinické štúdie toto zvýšené riziko nepotvrdili, ani nevyvrátili. Počas skúšaní sa vyskytlo niekoľko prípadov benígnych kolorektálnych polypov, avšak frekvencia nebola vyššia ako u pacientov, ktorí dostávali placebo. Okrem nutnosti vykonania kolonoskopie na odstránenie polypov na začiatku liečby (pozri časť 4.4 ) musí byť každý pacient posúdený s ohľadom na potrebu zvýšeného dozoru na základe charakteristiky pacienta (napr. vek a základné ochorenie, predchádzajúci výskyt polypov atď.). Klinická účinnosť Pediatrická populácia Pediatrická populácia vo veku 4 mesiace až menej ako 12 mesiacov Uvedené údaje o účinnosti sú odvodené z 1 kontrolovanej a 1 nekontrolovanej hlavnej štúdie v dĺžke trvania 28 týždňov a 2 rozširovacích štúdií trvajúcich až 9 cyklov (24 týždňov na cyklus) liečby teduglutidom. Tieto štúdie zahŕňali dojčatá vo veku 4 mesiace až < 12 mesiacov korigovaného gestačného veku: 10 dojčiat (2 dojčatá vo veku 4 až < 6 mesiacov, 8 vo veku 6 až < 12 mesiacov) v kontrolovanej štúdii (5 v liečebnom ramene s teduglutidom a 5 v ramene so štandardnou starostlivosťou), 2 dojčatá v nekontrolovanej štúdii (obe boli liečené). V hlavnej kontrolovanej štúdii dokončilo štúdiu 6 z 10 dojčiat a tie pokračovali v rozširovacej štúdii (5 liečených a 1 neliečené). V hlavnej nekontrolovanej štúdii dokončili štúdiu 2 dojčatá, ktoré pokračovali v druhej rozširovacej štúdii (obe boli liečené). Dojčatá v týchto štúdiách boli liečené teduglutidom 0,05 mg/kg/deň. Aj napriek obmedzenej veľkosti vzorky v hlavných a rozširovacích štúdiách sa pozorovala klinicky významná numerická redukcia požiadavky na parenterálnu podporu. Kontrolovaná hlavná štúdia Kompletné odstavenie Žiadny jedinec nedosiahol počas hlavných ani rozširovacích štúdií enterálnu autonómiu, t. j. úplné vysadenie parenterálnej podpory. Zníženie objemu parenterálnej výživy V kontrolovanej hlavnej štúdii na základe údajov z denníka jedinca mali 3 (60,0 %) jedinci zaradení do ramena TED a 1 (20,0 %) jedinec v ramene štandardnej starostlivosti (SOC) aspoň 20 % zníženie objemu parenterálnej podpory na konci liečby (EOT) oproti východiskovej hodnote (2 jedinci v ramene SOC mali chýbajúce údaje). V ramene TED bola priemerná zmena objemu parenterálnej podpory od východiskovej hodnoty do EOT –21,5 ± 28,91 ml/kg/deň (–24,8 %). V ramene SOC bola priemerná zmena objemu parenterálnej podpory od východiskovej hodnoty do EOT −9,5 ± 7,50 ml/kg/deň (–16,8 %). Zníženie kalórií z parenterálnej výživy V kontrolovanej hlavnej štúdii na základe údajov z denníka jedinca bola priemerná zmena v príjme kalórií parenterálnej podpory od východiskovej hodnoty do EOT –27,0 ± 29,47 % u jedincov v ramene TED a –13,7 ± 21,87 % v ramene SOC. Skrátenie doby infúzie V kontrolovanej hlavnej štúdii v ramene TED bola denná zmena doby infúzie parenterálnej podpory od východiskovej hodnoty do EOT –3,1 ± 3,31 hodiny/deň (–28,9 %) a –1,9 ± 2,01 dňa/týždeň (−28,5 %). V ramene SOC bola denná zmena doby infúzie parenterálnej podpory od východiskovej hodnoty do EOT –0,3 ± 0,63 hodiny/deň (–1,9 %) a nebola pozorovaná žiadna zmena pre dobu infúzie parenterálnej podpory v dňoch za týždeň. Nekontrolovaná hlavná štúdia Úplné ukončenie podávania parenterálnej výživy Žiadne dojča nedosiahlo kompletné odstavenie podávania PS. Zníženie objemu parenterálnej výživy Z 2 dojčiat, ktoré boli zaradené a dokončili štúdiu, sa zaznamenalo ≥ 20 % zníženie objemu parenterálnej podpory u 1 dojčaťa počas liečby teduglutidom. Priemerná zmena objemu parenterálnej podpory od východiskovej hodnoty do EOT bola –26,2 ± 13,61 ml/kg/deň (–26,7 %). Zníženie kalórií z parenterálnej výžive U dojčiat bola priemerná zmena v príjme kalórií parenterálnej podpory od východiskovej hodnoty do EOT –13,8 ± 3,17 kcal/kg/deň (–25,7 %). Skrátenie doby infúzie Počas štúdie nebola pozorovaná žiadna zmena počtu hodín používania parenterálnej podpory u týchto 2 dojčiat. Pediatrická populácia vo veku 1 až 17 rokov Uvedené údaje o účinnosti sú odvodené z 2 kontrolovaných štúdií u pediatrických pacientov v dĺžke trvania až 24 týždňov. Tieto štúdie zahrňovali 101 pacientov v nasledujúcich vekových skupinách: 5 pacientov 1-2 roky, 56 pacientov 2 až < 6 rokov, 32 pacientov 6 až < 12 rokov, 7 pacientov 12 až < 17 rokov a 1 pacienta 17 až < 18 rokov. Aj napriek obmedzenej veľkosti vzorky, ktorá neumožnila štatisticky významné porovnania, bola vo všetkých vekových skupinách klinicky významná numerická redukcia požiadavky na parenterálnu podporu. Teduglutid bol hodnotený v 12-týždňovej otvorenej klinickej štúdii so 42 pediatrickými jedincami vo veku od 1 do 14 rokov s SBS, ktorí boli závislí na parenterálnej výžive. Cieľom tejto štúdie bolo zhodnotiť bezpečnosť, znášanlivosť a účinnosť teduglutidu v porovnaní so štandardnou starostlivosťou. Po dobu 12 týždňov sa skúmali tri (3) dávky teduglutidu; 0,0125 mg/kg/deň (n = 8); 0,025 mg/kg/deň (n = 14) a 0,05 mg/kg/deň (n = 15). Päť (5) jedincov bolo zahrnutých do kohorty štandardnej starostlivosti. Kompletné odstavenie Trom jedincom (3/15, 20 %) na odporúčanej dávke teduglutidu bola do 12. týždňa vysadená parenterálna výživa. Po 4-týždňovom vymývacom období bola u dvoch z týchto pacientov znovu začatá parenterálna nutričná podpora. Zníženie objemu parenterálnej výživy V 12. týždni bola v populácii ITT, na základe údajov predpísaných lekárom, zaznamenaná priemerná zmena v objeme parenterálnej výživy −2,57 (± 3,56) l/týždeň oproti východiskovej hodnote, čo zodpovedá −39,11 % (± 40,79) priemernému poklesu v porovnaní s 0,43 (± 0,75) l/týždeň, čo zodpovedá 7,38 % (± 12,76) nárastu v kohorte so štandardnou starostlivosťou. V 16. týždni (4 týždne po ukončení liečby) bolo zníženie objemu parenterálnej výživy ešte viditeľné, ale menej, než aké bolo pozorované v 12. týždni, keď sa ešte jedincom podával teduglutid (priemerný pokles o −31,80 % (± 39,26), v porovnaní s 3,92 % (± 16,62) nárastom v skupine štandardnej starostlivosti. Zníženie počtu kalórií v parenterálnej výžive V 12. týždni bola v populácii ITT, na základe údajov predpísaných lekárom, zaznamenaná priemerná zmena spotreby kalórií v parenterálnej výžive −35,11 % (± 53,04) oproti východiskovej hodnote. Zodpovedajúca zmena v kohorte so štandardnou starostlivosťou bola 4,31 % (± 5,36). V 16. týždni spotreba kalórií v parenterálnej výžive naďalej klesala, a to s priemernou percentuálnou zmenou –39,15 % (± 39,08) oproti východiskovej hodnote v porovnaní s −0,87 % (± 9,25) v kohorte štandardnej starostlivosti. Zvýšenie objemu enterálnej výživy a počtu kalórií v enterálnej výžive V 12. týždni bola v populácii ITT na základe stanovených údajov zaznamenaná priemerná percentuálna zmena objemu enterálnej výživy oproti východiskovej hodnote 25,82 % (± 41,59) v porovnaní s 53,65 % (± 57,01) v kohorte so štandardnou starostlivosťou. Zodpovedajúce zvýšenie počtu kalórií v enterálnej výžive bolo 58,80 % (± 64,20), v porovnaní s 57,02 % (± 55,25) v kohorte so štandardnou starostlivosťou. Skrátenie doby infúzie V 12. týždni bol v populácii ITT, na základe údajov predpísaných lekárom, zaznamenaný priemerný pokles v počte dní/týždeň na parenterálnej výžive −1,36 (± 2,37) dní/týždeň oproti východiskovej hodnote, čo zodpovedá percentuálnemu poklesu −24,49 % (± 42,46). V kohorte so štandardnou starostlivosťou nebola zaznamenaná žiadna zmena oproti východiskovej hodnote. Štyria jedinci (26,7 %) na odporúčanej dávke teduglutidu dosiahli najmenej tri dni so znížením potreby parenterálnej výživy. V 12. týždni došlo na základe údajov z denníka jedinca k priemernému percentuálnemu poklesu 35,55 % (± 35,23) hodín denne v porovnaní s východiskovou hodnotou, čo zodpovedalo poklesu −4,18 (± 4,08) v hodinách/deň pri použití parenterálnej výživy, zatiaľ čo jedinci v kohorte so štandardnou starostlivosťou vykázali minimálnu zmenu tohto parametra v rovnakom čase. Ďalšia 24-týždňová, randomizovaná, dvojito-zaslepená, multicentrická štúdia bola vykonaná u 59 pediatrických jedincov vo veku od 1 do 17 rokov, ktorí boli závislí na parenterálnej výžive. Cieľom bolo zhodnotiť bezpečnosť/znášanlivosť, farmakokinetiku a účinnosť teduglutidu. Boli skúmané dve dávky teduglutidu: 0,025 mg/kg/deň (n = 24) a 0,05 mg/kg/deň (n = 26); 9 jedincov bolo zahrnutých do ramena štandardnej starostlivosti (standard of care, SOC). Randomizácia bola stratifikovaná podľa veku naprieč dávkovými skupinami. Výsledky nižšie zodpovedajú ITT populácii pri odporúčanej dávke 0,05 mg/kg/deň. Kompletné odstavenie U troch (3) pediatrických jedincovsa v skupine s dávkou 0,05 mg/kg/deň dosiahol dodatočný koncový ukazovateľ enterálnej autonómie do 24. týždňa. Zníženie objemu parenterálnej výživy Na základe údajov z denníka jedinca, 18 (69,2 %) jedincov v skupine s dávkou 0,05 mg/kg/deň dosiahlo na konci liečby primárny koncový ukazovateľ ≥ 20 % zníženie objemu parenterálnej výživy podávanej i.v. infúziou v porovnaní s východiskovou hodnotou; v ramene štandardnej starostlivosti (SOC) dosiahol tento koncový ukazovateľ 1 jedinec (11,1 %). Na základe údajov z denníka jedinca bola priemerná zmena objemu parenterálnej výživy oproti východiskovej hodnote v 24. týždni –23,30 (± 17,50) ml/kg/deň, čo zodpovedá –41,57 % (± 28,90); priemerná zmena v ramene štandardnej starostlivosti (SOC) bola –6,03 (± 4,5) ml/kg/deň (čo zodpovedá –10,21 % [± 13,59]). Skrátenie doby infúzie V 24. týždni došlo k skráteniu doby infúzie o –3,03 (± 3,84) hodiny/deň v ramene s dávkou 0,05 mg/kg/deň, čo zodpovedá percentuálnej zmene o –26,09 % (± 36,14). Zmena oproti východiskovej hodnote v kohorte štandardnej starostlivosti (SOC) bola –0,21 (± 0,69) hodiny/deň (−1,75 % [± 5,89]). Na základe údajov z denníka jedinca bol priemerný pokles počtu dní/týždeň na parenterálnej výžive oproti východiskovej hodnote v 24. týždni –1,34 (± 2,24) dní/týždeň, čo zodpovedá percentuálnemu poklesu o –21,33 % (± 34,09). V ramene štandardnej starostlivosti (SOC) nedošlo k zníženiu počtu dní na parenterálnej výžive podávanej i.v. infúziou na týždeň. Dospelí Teduglutid sa hodnotil u 17 pacientov s SBS, ktorí boli rozdelení do piatich liečebných skupín používajúcich teduglutid v dávkach 0,03; 0,10 alebo 0,15 mg/kg raz denne alebo 0,05 alebo 0,075 mg/kg dvakrát denne v 21-dňovej otvorenej, multicentrickej štúdii na stanovenie rozmedzia dávky. Liečba viedla k zvýšenej absorpcii tekutín v gastrointestinálnom trakte na približne750 – 1 000 ml/deň so zlepšením absorpcie makro živín a elektrolytov, so znížením tekutiny v oblasti stómie alebo tekutiny v stolici a vylučovania makro živín a k zvýšeniu kľúčových štrukturálnych a funkčných adaptácií v sliznici čreva. Štrukturálne adaptácie boli prechodného charakteru a na východiskové hladiny sa vrátili do troch týždňov po ukončení liečby. V pivotnej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 u pacientov s SBS, ktorí vyžadovali parenterálnu výživu, bolo 43 pacientov randomizovaných na dávku teduglutidu 0,05 mg/kg/deň a 43 pacientov na placebo po dobu až 24 týždňov. Podiel pacientov liečených teduglutidom, ktorí dosiahli 20 % až 100 % zníženie parenterálnej výživy v 20 a 24 týždni sa štatisticky významne odlišoval od placeba (27 zo 43 pacientov, 62,8 % oproti 13 zo 43 pacientov, 30,2 %, p = 0,002). Liečba teduglutidom viedla v 24 týždni k zníženiu potrieb parenterálnej výživy o 4,4 l/ týždeň (z východiskových 12,9 litrov pred liečbou) oproti 2,3 l/týždeň (z východiskových 13,2 litra pred liečbou) pri placebe. Dvadsaťjeden (21) pacientov liečených teduglutidom (48,8 %) oproti 9 u placeba (20,9 %) dosiahlo minimálne jednodňové zníženie v podaní parenterálnej výživy (p = 0,008). Deväťdesiatsedem percent (97 %) pacientov (37 z 39 pacientov liečených teduglutidom), ktorý ukončili placebom kontrolovanú štúdiu, bolo vybraných, aby pokračovali v dlhodobej rozšírenej štúdii, v ktorej všetci pacienti dostávali 0,05 mg/kg teduglutidu denne počas ďalších maximálne 2 rokov. Tejto rozšírenej štúdie sa zúčastnilo celkovo 88 pacientov, z ktorých 39 bolo podávané placebo a 12 bolo zaradených, ale nie randomizovaných, v predchádzajúcej štúdii; 65 z 88 pacientov absolvovalo rozšírenú štúdiu. V nej sa naďalej preukazovala zvýšená reakcia na liečbu po dobu 2,5 roka vo všetkých skupinách vystavených pôsobeniu teduglutidu, týkajúca sa zníženia objemu parenterálnej výživy, nárastu ďalších dní bez parenterálnej výživy týždenne a dosiahnutia vysadenia parenterálnej podpory. Tridsať (30) zo 43 pacientov liečených teduglutidom v hlavnej štúdii, ktorí vstúpili do rozšírenej štúdie, absolvovalo spolu 30 mesiacov liečby. Z nich 28 pacientov (93 %) dosiahlo najmenej 20% zníženie parenterálnej podpory. Z pacientov reagujúcich na liečbu v hlavnej štúdii, ktorí absolvovali rozšírenú štúdiu, si 21 z 22 (96 %) udržalo reakciu na teduglutid po dobu ďalších 2 rokoch nepretržitej liečby. Priemerné zníženie parenterálnej výživy (n=30) bolo 7,55 l/týždeň (65,6% zníženie oproti východiskovej hodnote). U desiatich (10) pacientov sa vysadila parenterálna podpora počas užívania teduglutidu po dobu 30 mesiacov. Jedinci boli udržiavaní na teduglutide, aj keď sa už nevyžadovala parenterálna výživa. Týchto 10 jedincov v minulosti potrebovalo podpornú parenterálnu výživu po dobu 1,2 až 15,5 roka a pred liečbou teduglutidom potrebovali 3,5 l/týždeň až 13,4 l/týždeň podpornej parenterálnej výživy. Na konci štúdie 21 (70 %), 18 (60 %) a 18 (60 %) z 30 pacientov, ktorí absolvovali štúdiu, dosiahlo zníženie o 1, 2 alebo 3 dni parenterálnej podpory za týždeň, v príslušnom poradí. Z 39 jedincov užívajúcich placebo 29 dokončilo 24 mesiacov liečby teduglutidom. Priemerné zníženie parenterálnej výživy bolo 3,11 l/týždeň (dodatočné 28,3% zníženie). Šestnásť (16;55,2 %) z 29 pacientov, ktorí absolvovali liečbu, dosiahlo najmenej 20% zníženie parenterálnej výživy. Na konci štúdie 14 (48,3 %), 7 (24,1 %) a 5 (17,2 %) pacientov dosiahlo zníženie parenterálnej výživy o 1, 2 alebo 3 dni týždenne, v príslušnom poradí. U dvoch (2) jedincov bola vysadená parenterálna podpora počas užívania teduglutidu. Z 12 jedincov, ktorí neboli randomizovaní do hlavnej štúdie, 6 jedincov dokončilo 24 mesiacov liečby teduglutidom. Priemerné zníženie parenterálnej výživy bolo 4,0 l/týždeň (39,4% zníženie oproti východiskovej hodnote – začiatok rozšírenej štúdie) a 4 zo 6 jedincov, ktorí absolvovali liečbu, (66,7 %) dosiahli najmenej 20% zníženie parenterálnej podpory. Na konci štúdie 3 (50 %), 2 (33 %) a 2 (33 %) pacienti dosiahli zníženie parenterálnej výživy o 1, 2 alebo 3 dni týždenne, v príslušnom poradí. U jedného jedinca bola vysadená parenterálna podpora počas užívania teduglutidu. V ďalšej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 u pacientov s SBS, ktorí vyžadovali parenterálnu výživu, pacienti dostávali dávku 0,05 mg/kg/deň (n=35), dávku 0,10 mg/kg/deň (n=32) teduglutidu alebo placebo (n = 16) až 24 týždňov. Primárna analýza výsledkov štúdie vzhľadom na účinosť nepreukázala žiadny štatisticky významný rozdiel medzi skupinou na teduglutide 0,10 mg/kg/deň a placebom, zatiaľ čo podiel jedincov, ktorí dostávali odporúčanú dávku teduglutidu 0,05 mg/kg/deň a ktorí dosiahli minimálne 20 % redukciu parenterálnej výživy v 20. a 24. týždni, bol štatisticky signifikantne odlišný oproti placebu (46 % oproti 6,3 %, p < 0,01). Liečba teduglutidom viedla k zníženiu požiadaviek parenterálnej výživy 2,5 l/týždeň (z východiskových 9,6 litra pred liečbou) oproti 0,9 l/týždeň (z východiskových 10,7 litra pred liečbou) pri placebe v 24. týždni. Liečba teduglutidom indukovala expanziu absorpčného epitelu signifikantným zvýšením výšky klkov v tenkom čreve. Šesťdesiatpäť (65) pacientov vstúpilo do následnej SBS štúdie až na ďalších 28 týždňov liečby. Pacienti používajúci teduglutid si udržali svoje predchádzajúce zaradenie dávky počas predĺženého obdobia, zatiaľ čo pacienti, ktorí dostávali placebo, boli randomizovaní na aktívnu liečbu, buď 0,05 alebo 0,10 mg/kg/deň. Z pacientov, ktorí dosiahli minimálne 20 % redukciu parenterálnej výživy v 20. a 24. týždni v úvodnej štúdii, si 75 % udržalo túto odpoveď na teduglutid po maximálne 1 roku nepretržitej liečby. Priemerné zníženie týždenného objemu parenterálnej výživy bolo 4,9 l/týždeň (52% zníženie z východiskovej hodnoty) po jednom roku nepretržitej liečby teduglutidom. Dvaja (2) pacienti na odporúčanej dávke teduglutidu boli odstavení z parenterálnej výživy do 24. týždňa. V následnej štúdii bol od parenterálnej výživy odstavený ďalší jeden pacient. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Revestivom v jednej alebo vo viacerých vekových podskupinách pediatrickej populácie na liečbu SBS (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).