Diacomit 100 mg tvrdé kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX17 Mechanizmus účinku Na zvieracích modeloch stiripentol pôsobí proti záchvatom vyvolaným elektrickým výbojom, pentetrazolom a bikukulínom.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Na základe modelov na hlodavcoch sa predpokladá, že stiripentol zvyšuje koncentrácie kyseliny gama-aminomaslovej (GABA) – hlavného inhibičného neurotransmitera v mozgu cicavcov. Pravdepodobne k tomu dochádza pri inhibícii vychytávania GABA zo synaptických štrbín a/alebo inhibíciou GABA-transaminázy. Bolo tiež preukázané, že stiripentol zvyšuje prenos sprostredkovaný receptormi GABAA v hipokampe mladých potkanov a zvyšuje priemernú dĺžku otvorenia (ale nie frekvenciu otvárania) chloridových kanálov tvorených receptormi GABAA mechanizmom podobným pôsobeniu barbiturátov. Stiripentol potencuje účinnosť iných antikonvulzív, ako sú karbamazepín, valproan sodný, fenytoín, fenobarbital a mnohé benzodiazepíny, ako dôsledok farmakokinetických interakcií. Sekundárny účinok stiripentolu sa zakladá najmä na inhibícii metabolizmu prostredníctvom niektorých izoenzýmov, obzvlášť CYP450 3A4 a 2C19, zapojených do metabolizmu iných antiepileptických liekov v pečeni. Klinická účinnosť a bezpečnosť Pivotné klinické hodnotenie stiripentolu bolo vykonané u detí so SMEI vo veku 3 rokov a starších. Francúzsky program použitia v nevyhnutných prípadoch „compassionate use“ zahŕňal deti od veku 6 mesiacov, pretože diagnóza Dravetovej syndrómu sa u niektorých pacientov dá potvrdiť až v tomto veku. Klinické rozhodnutie použiť Diacomit u detí so SMEI mladších ako 3 roky sa musí vykonať na základe posúdenia individuálneho pacienta, pričom sa majú vziať do úvahy potenciálne klinické prínosy a riziká. (Pozri časť 4.2 ). 41 detí so SMEI bolo zahrnutých do randomizovanej, placebom kontrolovanej add on štúdie. Po začiatočnej fáze trvajúcej 1 mesiac boli k valproátu a klobazamu pridané placebo (n=20) alebo stiripentol (n=21) počas dvojito zaslepenej fázy trvajúcej 2 mesiace. Pacienti potom dostávali stiripentol bez zaslepenia. Ako respondéri boli označení pacienti, ktorí mali počas druhého mesiaca dvojito zaslepenej fázy viac ako 50% zníženie frekvencie klonických (alebo tonicko-klonických) záchvatov v porovnaní so začiatočnou fázou skúšania. 15 (71%) pacienti boli respondéri (vrátane deviatich bez klonických alebo tonicko-klonických záchvatov), iba jeden z nich bol na placebe (5%) (nikto nebol bez záchvatov; 95 % CI (inerval spoľahlivosti) 52,1-90,7 stiripentolu oproti placebu 0- 14,6). 95 % CI rozdielu bol 42,2-85,7. Percentuálny podiel zmeny od začiatočnej fázy skúšania bol vyšší pre stiripentol (-69%) ako pre placebo (+7%), p<0,0001. 21 pacientov, ktorí dostávali stiripentol, malo mierne nežiaduce účinky (ospanlivosť, strata chuti do jedla) v porovnaní s ôsmimi, ktorí dostávali placebo, pričom nežiaduce účinky odzneli, ak sa dávka súbežne podávaného liečiva znížila v 12 z 21 prípadov (Chiron et al, Lancet, 2000). Neexistujú žiadne údaje z klinických štúdií podporujúce klinickú bezpečnosť stiripentolu podávaného v denných dávkach vyšších ako 50 mg/kg/deň. Neexistujú žiadne údaje z klinických štúdií podporujúce použitie stiripentolu v monoterapii pri liečbe Dravetovej syndrómu. Farmakokinetické vlasnosti Nasledujúce farmakokinetické vlastnosti stiripentolu boli získané zo štúdií u dospelých zdravých dobrovoľníkov a dospelých pacientov. Absorpcia Stiripentol sa rýchlo absorbuje, čas dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie je asi 1,5 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť stiripentolu nie je známa, keďže intravenózna lieková forma sa neskúšala. Liečivo sa dobre absorbuje po perorálnom podaní, keďže väčšina perorálnej dávky sa vylučuje močom. Relatívna biologická dostupnosť medzi kapsulami a práškom na perorálnu suspenziu vo vrecku bola skúmaná u zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia po jednorazovej dávke 1 000 mg podanej perorálne. Obe liekové formy boli bioekvivalentné v rámci hodnôt AUC, ale nie Cmax. Cmax pre liekovú formu vo vrecku bola mierne vyššia (23%) v porovnaní s kapsulami a nevyhovel kritériam pre stanovenie bioekvivalencie. Hodnota Tmax bola podobná pre obe liekové formy. Pri prechode z kapsúl s obsahom stiripentolu na prášok na perorálnu suspenziu vo vrecku sa odporúča klinický dohľad. Distribúcia Stiripentol sa významne viaže na cirkulujúce plazmatické proteíny (asi 99 %). Eliminácia Systémová expozícia stiripentolu sa zvyšuje oveľa výraznejšie, ako je úmerné dávke. Plazmatický klírens sa významne znižuje pri vysokých dávkach; klesá asi od 40 l/kg/deň pri dávke 600 mg/deň na asi 8 l/kg/deň pri dávke 2 400 mg. Klírens klesá po opakovanom podaní stiripentolu, pravdepodobne kvôli inhibícii izoenzýmov cytochrómu P450 zodpovedných za jeho metabolizmus. Eliminačný polčas bol v rozsahu 4,5 hodiny až 13 hodín, zvyšuje sa s dávkou. Biotransformácia Stiripentol sa extenzívne metabolizuje, v moči bolo zistených 13 rôznych metabolitov. Hlavnými metabolickými procesmi sú demetylenácia a glukuronidácia, hoci zapojené enzýmy zatiaľ neboli presne identifikované. Na základe štúdií in vitro sa za hlavné pečeňové izoenzýmy cytochrómu P450 zapojené do metabolizme fázy 1 považujú CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4. Exkrécia Väčšina stiripentolu sa vylučuje obličkami. Väčšina (73%) metabolitov stiripentolu po akútnom perorálnom podaní sa vylúčila močom, zvyšných 13-24 % sa vylúčilo stolicou ako nezmenené liečivo. Pediatrická farmakokinetická štúdia U 35 detí s Dravetovej syndrómom liečených stiripentolom a dvomi liečivami - valproátom a klobazámom, o ktorých nie je známe, že by ovplyvňovali farmakokinetiku stiripentolu, bola vykonaná populačná farmakolokinetická štúdia. Priemerný vek bol 7,3 rokov (vekový rozsah: 1 až 17,6 rokov) a priemerná denná dávka stiripentolu bola 45,4 mg/kg/deň (rozsah: 27,1 až 89,3 mg/kg/deň) podávaná v dvoch alebo troch dávkach. Údaje boli prenesené do jednokompartmentového modelu s absorpciou prvého poriadku a eliminačnými procesmi. Populačný odhad absorpčnej rýchlosti - konštanty Ka bol 2,08 h -1 (štandardná odchýlka od náhodného efektu = 122%). Klírens a distribučný objem súvisel s telesnou hmotnosťou podľa alometrického modelu s exponentmi 0,433 a 1 v uvedenom poradí: so zvýšujúcou sa telesnou hmotnosťou od 10 do 60 kg sa zdanlivý perorálny klírens zvýšilod 2,60 do 5,65 l/h a zdanlivý distribučný objem od 32,0 do 191,8 l. Dôsledkom bolo predĺženie eliminačného polčasu z 8,5 h (pre 10 kg) na 23,5 h (pre 60 kg).