Busilvex 6 mg/ml Infúzny koncentrát

Následkom liečby Busilvexom pri odporúčanej dávke a dávkovaní je výrazná myelosupresia, ktorá sa vyskytuje u všetkých pacientov.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Môže sa vyskytnúť granulocytopénia, trombocytopénia, anémia alebo ich rôzne kombinácie. Pri liečbe sú z tohto dôvodu nutné pravidelné kontroly krvného obrazu až do dosiahnutia normálnych hodnôt. Na prevenciu a liečbu počas neutropenického obdobia sa musí zvážiť profylaktická alebo empirická aplikácia antiinfekčnej terapie (proti baktériám, plesniam, vírusom). Musí sa taktiež počítať s aplikáciou erytrocytov a trombocytov, rovnako ako aj s aplikáciou rastových faktorov ako je faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF). Dospelí pacienti: Absolútna hodnota neutrofilov <0,5x10 9 /l sa vyskytla v priemere 4 dni po transplantácii u 100% pacientov a obnovila sa v priemere na 10. a 13. deň po autológovej alebo alogénnej transplantácii v uvedenom poradí (priemerné neutropenické obdobie jednotlivo 6 a 9 dní). Trombocytopénia (<25x10 9 /l alebo vyžadujúca transfúziu krvných doštičiek) sa vyskytla v priemere medzi 5.a 6. dňom u 98% pacientov. Anémia (hemoglobín<8,0 g/dl) sa vyskytla u 69% pacientov. Deti a dospievajúci: Absolútna hodnota neutrofilov menšia než 0,5 x 10 9 /l sa v priemere 3 dni po transplantácii objavila u 100 % pacientov a obnovila sa v priemere 5 dní po transplantácii vlastného a 18,5 dní po transplantácii cudzieho tkaniva. Trombocytopénia (množstvo trombocytov menšie než 25x10 9 /l alebo vyžadujúca si transfúziu trombocytov) sa objavila u 100% detských pacientov po transplantácii. Anémia (hemoglobín < 8,0 g/dl) sa vyskytla u 100% detských pacientov. V niektorých prípadoch môže byť u detí s hmotnosťou < 9 kg potrebné terapeutické sledovanie liečiva, predovšetkým u veľmi malých detí a novorodencov (pozri časť 5.2 ). Fanconi anemické bunky sú precitlivené na alkylizujúce činitele, ktoré navodzujú premostenie inter- a intravazieb v DNA. S užívaním busulfánu ako lieku, ktorý pripravuje deti s Fanconiho anémiou na HSC transplantáciu sú obmedzené klinické skúsenosti. Z tohto dôvodu by sa mal Busilvex používať u týchto pacientov s opatrnosťou. Porucha funkcie pečene Pôsobenie Busilvexu ako aj busulfánu sa nesledovalo u pacientov s poškodením pečene. Keďže busulfán sa z väčšej časti metabolizuje cez pečeň, má sa postupovať opatrne pri používaní Busilvexu u pacientov s existujúcim poškodením funkcie pečene a hlavne u tých, ktorí majú závažné poškodenie pečene. U týchto sa odporúča pravidelné monitorovanie krvných transamináz, alkalických fosfátov a bilirubínu počas 28 dní po transplantácii pre včasné zistenie známok hepatotoxicity. Venookluzívna choroba pečene je hlavnou komplikáciou, ktorá sa môže vyskytnúť počas liečby Busilvexom. Pacienti, ktorí boli liečení predchádzajúcou radiačnou terapiou, chemoterapiou viac ako alebo rovnajúcou sa 3 cyklom alebo predchádzajúcou transplantáciou kmeňových buniek, sú vystavení väčšiemu riziku (pozri časť 4.8 ). Treba zachovať opatrnosť pri použití paracetamolu pred (menej ako 72 hodín) alebo súčasne s Busilvexom kvôli možnému zníženiu metabolizmu busulfánu (pozri časť 4.5 ). Liek s ukončenou platnosťou registrácie U žiadneho z liečených pacientov v klinických štúdiách sa nediagnostikovala srdcová tamponáda alebo iná špecifická srdcová patológia vzťahujúca sa k Busilvexu. Avšak srdcová funkcia sa musí pravidelne monitorovať u pacientov, ktorí dostávajú Busilvex (pozri časť 4.8 ). Výskyt syndrómu akútnych respiračných porúch s následným zlyhaním dýchania spojeným s intersticiálnou pľúcnou fibrózou bol zaznamenaný v štúdiách Busilvexu u jedného pacienta, ktorý zomrel, hoci žiadna jasná etiológia nebola identifikovaná. Okrem toho, busulfán môže vyvolať pľúcnu toxicitu, ktorá môže byť súčasťou účinkov vytvorených inými cytotoxickými prvkami. Preto by sa mala venovať pozornosť akémukoľvek pľúcnemu problému u pacientov s mediastinálnym alebo pľúcnym ožarovaním v anamnéze (pozri časť 4.8 ). Počas terapie pomocou Busilvexu, sa musí pravidelne monitorovať aj funkcia obličiek (pozri časť 4.8 ). Pri liečbe veľkými dávkami busulfánu boli zaznamenané epileptické záchvaty. Pri podaní odporúčanej dávky Busilvexu pacientom s epileptickými záchvatmi v anamnéze sa má týmto pacientom venovať osobitná pozornosť. Týmto pacientom treba aplikovať adekvátnu antikonvulzívnu prevenciu. V štúdiách s dospelými a pediatrickými pacientmi boli údaje s Busilvexom získané pri súbežnom použití buď fenytoínu alebo benzodiazepínov na profylaxiu záchvatov. Účinok týchto antikonvulzívnych látok na farmakokinetiku busulfánu sa skúmal v štúdii fázy II (pozri časť 4.5 ). Pacientovi by sa malo vysvetliť zvýšené riziko sekundárnej malignity. Na základe ľudských údajov bol busulfán klasifikovaný Medzinárodnou Agentúrou pre Výskum Rakoviny (IARC) ako ľudský karcinogén. Svetová zdravotnícka organizácia usúdila, že existuje príčinný vzťah medzi vystavením busulfánu a rakovinou. U pacientov s leukémiou ošetrovaných busulfánom sa rozvinuli mnohé rozdielne cytologické abnormálnosti aj niektoré karcinómy. Busulfán sa považuje za leukemogénny. Fertilita Busulfán môže narušiť plodnosť.Preto sa mužom, ktorí sú liečení Busilvexom, odporúča nepočať dieťa počas 6 mesiacov po liečení a vyhľadať radu o kryokonzervácii spermy pred liečbou kvôli možnosti ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej terapiou Busilvexom. U premenopauzálnych pacientok sa bežne vyskytuje ovariálna supresia a amenorea so symptómami menopauzy. Liečba Busulfánom u dievčat predpubertálneho veku zabraňuje začiatku puberty kvôli zlyhaniu ovulácie. U mužov boli zaznamenané impotencia, sterilita, azoospermia a atrofia semenníkov. Taktiež rozpúšťadlo dimetylacetamid (DMA) môže narušiť plodnosť. DMA znižuje plodnosť u samcov aj samičiek hlodavcov (pozri časti 4.6 a 5.3). Prípady trombotickej mikroangiopatie po transplantácii hematopoetických buniek (HCT), vrátane fatálnych prípadov, sa zaznamenali pri prípravných režimoch s vysokými dávkami, v ktorých bol busulfán podávaný v kombinácii s inou prípravnou liečbou.