Trulicity 0,75 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere

Farmakoterapeutická skupina: antidiabetiká, antidiabetiká s výnimkou inzulínov; ATC kód: A10BJ05 Mechanizmus účinku Dulaglutid je agonista receptora glukagónu podobného peptidu 1 (GLP-1) s dlhodobým účinkom. Jedna molekula obsahuje 2 identické disulfidovým mostíkom spojené reťazce, z ktorých každý obsahuje modifikovanú ľudskú sekvenciu GLP-1 analógu kovalentne naviazanú na fragment ťažkého reťazca (Fc) modifikovaného ľudského imunoglobulínu G4 (IgG4) prostredníctvom malého peptidového linkera. GLP-1 analógová časť dulaglutidu je približne na 90 % homologická s prirodzeným ľudským GLP-1 (7-37). Prirodzený GLP-1 má polčas rozpadu 1,5-2 minúty ako následok degradácie prostredníctvom DPP-4 a renálneho klírensu. Na rozdiel od prirodzeného GLP-1 je dulaglutid rezistentný voči degradácii prostredníctvom DPP-4 a jeho objemnosť spomaľuje absorpciu a znižuje renálny klírens. V dôsledku týchto technických vlastností vzniká rozpustná zmes s predĺženým polčasom 4,7 dňa, čo umožňuje jej subkutánne podávanie raz týždenne. Okrem toho bola molekula dulaglutidu navrhnutá tak, aby zabránila imunitnej odpovedi závislej od Fcγ receptora a aby znižovala jeho imunogénny potenciál. Dulaglutid vykazuje viaceré antihyperglykemické aktivity GLP-1. Pri zvýšenej koncentrácii glukózy dulaglutid zvyšuje intracelulárnu koncentráciu cyklického AMP (cAMP) v pankreatických beta bunkách, čo vedie k uvoľňovaniu inzulínu. Dulaglutid potláča sekréciu glukagónu, o ktorej je známe, že je u pacientov s diabetom 2. typu neprimerane zvýšená. Nižšie koncentrácie glukagónu vedú k zníženiu vylučovania glukózy pečeňou. Dulaglutid tiež spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka. Farmakodynamické účinky Dulaglutid zlepšuje glykemickú kontrolu prostredníctvom dlhodobého účinku zníženia koncentrácie glukózy nalačno, pred jedlom a po jedle u pacientov s diabetom 2. typu, so začiatkom po prvom podaní dulaglutidu a pretrváva počas celého dávkovacieho intervalu raz týždenne. Farmakodynamická klinická štúdia s dulaglutidom ukázala u pacientov s diabetom 2. typu obnovenie prvej fázy sekrécie inzulínu na úroveň, ktorá prekročila hladinu pozorovanú u zdravých subjektov na liečbe placebom a zlepšenie druhej fázy sekrécie inzulínu ako odpovede na intravenózny bolus glukózy. V tej istej klinickej štúdii sa ukázalo, že jediná 1,5 mg dávka dulaglutidu zvýšila maximálnu sekréciu inzulínu z β-buniek a v porovnaní s placebom zlepšila funkciu β-buniek u subjektov s diabetom 2. typu. V súlade s farmakokinetickým profilom, dulaglutid má farmakodynamický profil vhodný na podávanie raz týždenne (pozri časť 5.2 ). Klinická účinnosť a bezpečnosť Glykemická kontrola Bezpečnosť a účinnosť dulaglutidu boli hodnotené v desiatich randomizovaných, kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3, ktorých sa zúčastnilo 8 035 pacientov s diabetom 2. typu. Z nich 1 644 bolo vo veku ≥ 65 rokov, z ktorých 174 malo ≥ 75 rokov. Tieto klinické štúdie zahŕňali 5 650 pacientov liečených dulaglutidom, z ktorých 1 558 pacientom bola podávaná Trulicity v dávke 0,75 mg týždenne, 2 862 pacientom Trulicity 1,5 mg týždenne, 616 boli liečení Trulicity 3 mg týždenne a 614 boli liečení Trulicity 4,5 mg týždenne. Vo všetkých klinických štúdiách dulaglutid vyvolával klinicky významné zlepšenie glykemickej kontroly meranej pomocou glykovaného hemoglobínu A1c (HbA1c). Monoterapia Dulaglutid bol hodnotený v 52-týždňovej klinickej štúdii kontrolovanej metformínom v monoterapii. Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg bola lepšia ako metformín (1500-2000 mg/deň) v znižovaní hodnoty HbA1c oproti východiskovým hodnotám a signifikantne vyššie percento pacientov dosiahlo za 26 týždňov cieľovú hodnotu HbA1c < 7,0 % a ≤ 6,5 % pri používaní Trulicity v porovnaní s metformínom. Tabuľka 2: Výsledky 52-týždňovej štúdie s aktívne kontrolovanou monoterapiou s dvomi dávkami dulaglutidu v porovnaní s metformínom. Vých.hodnota HbA1c Priemernázmena HbA1c Pacienti s cieľ. hodnotouHbA1c Zmena FBG Zmenytel. hmotnosti (%) (%) <7,0%(%) a ≤6,5%(%) b (mmol/l) (kg) 26 týždňov Dulaglutid 1,5 mgraz týždenne (n=269) 7,63 -0,78 †† 61,5 # 46,0 ## -1,61 -2,29 Dulaglutid 0,75 mgraz týždenne (n=270) 7,58 -0,71 †† 62,6 # 40,0 # -1,46 -1,36 # Metformín1500-2000 mg/deň (n=268) 7,60 -0,56 53,6 29,8 -1,34 -2,22 52 týždňov Dulaglutid 1,5 mgraz týždenne (n=269) 7,63 -0,70 †† 60,0 # 42,3 ## -1,56 # -1,93 Dulaglutid 0,75 mgraz týždenne (n=270) 7,58 -0,55 † 53,2 34,7 -1,00 -1,09 # Metformín1500-2000 mg/deň (n=268) 7,60 -0,51 48,3 28,3 -1,15 -2,20 † multiplicitne upravená 1-stranná p-hodnota < 0,025 pre nonferioritu †† multiplicitne upravená 1-stranná p-hodnota < 0,025 pre superioritu dulaglutidu nad metformínom, vyhodnotené iba pre HbA1c # p < 0,05; ## p < 0, 001 liečebná skupina s dulaglutidom v porovnaní s metformínom a hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) zodpovedá 53,0 mmol/mol (IFCC) (priemerná hladina glukózy v krvi: 8,6 mmlo/l) b hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) zodpovedá 47,5 mmol/mol (IFCC) (priemerná hladina glukózy v krvi: 7,8 mmlo/l) FBG = glukóza v krvi nalačno (fasting blood glucose); DCCT = štúdia o kontrole diabetu a komplikáciách (Diabetes Control and Complications Trial); IFCC = Medzinárodná federácia klinickej chémie a laboratórnej medicíny (International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine) Miera výskytu zdokumentovanej symptomatickej hypoglykémie pri liečbe s 1,5 mg a 0,75 mg dulaglutidu bola 0,62 a 0,15 a 0,09 epizód/pacienta/rok. Neboli zaznamenané žiadne prípady závažnej hypoglykémie. Kombinovaná terapia s metformínom Bezpečnosť a účinnosť dulaglutidu boli hodnotené v klinickej štúdii kontrolovanej placebom a aktívnou látkou (sitagliptínom 100 mg denne) v trvaní 104 týždňov, všetko v kombinácii s metformínom. Liečba s 1,5 mg a 0,75 mg Trulicity mala za následok výraznejšie zníženie hodnoty HbA1c v porovnaní so sitagliptínom po 52 týždňoch, čo bolo sprevádzané podstatne vyšším percentom pacientov dosahujúcich cieľové hodnoty HbA1c < 7,0 % a ≤ 6,5 %. Tieto účinky pretrvávali až do konca klinickej štúdie (104 týždňov). Tabuľka 3: Výsledky 104-týždňovej štúdie s placebom a aktívne kontrolovanou monoterapiou s dvomi dávkami dulaglutidu v porovnaní so sitagliptínom. Vých. hodnota HbA1c Priemerná zmena HbA1c Pacienti s cieľ.hodnotou HbA1c Zmena FBG Zmeny tel. hmotnosti (%) (%) <7,0 % (%) a ≤6,5 % (%) b (mmol/l) (kg) 26 týždňov Dulaglutid 1,5 mgraz týždenne (n=304) 8,12 -1,22‡‡,## 60,9** ,## 46,7** ,## -2,38** ,## -3,18** ,## Dulaglutid 0,75 mg raz týždenne (n=302) 8,19 -1,01‡‡,## 55,2** ,## 31,0** ,## -1,97** ,## -2,63** ,## Placebo (n= 177) 8,10 0,03 21,0 12,5 -0,49 -1,47 Sitagliptín 100 mgraz denne (n=315) 8,09 -0,61 37,8 21,8 -0,97 -1,46 52 týždňov Dulaglutid 1,5 mgraz týždenne (n=304) 8,12 -1,10 †† 57,6 ## 41,7 ## -2,38 ## -3,03 ## Dulaglutid 0,75 mg raz týždenne (n=302) 8,19 -0,87 †† 48,8 ## 29,0 ## -1,63 ## -2,60 ## Sitagliptín 100 mgraz denne(n=315) 8,09 -0,39 33,0 19,2 -0,90 -1,53 104 týždňov Dulaglutid 1,5 mg raz týždenne (n=304) 8,12 -0,99 †† 54,3 ## 39,1 ## -1,99 ## -2,88 ## Dulaglutid 0,75 mg raz týždenne(n=302) 8,19 -0,71 †† 44,8 ## 24,2 ## -1,39 ## -2,39 Sitagliptín 100 mgraz denne (n=315) 8,09 -0,32 31,1 14,1 -0,47 -1,75 †† multiplicitne upravená 1-stranná p-hodnota < 0,025 pre superioritu dulaglutidu v porovnaní so sitagliptínom, vyhodnotené iba pre HbA1c po 52 a 104 týždňoch ‡‡ multiplicitne upravená 1-stranná p-hodnota < 0,001 pre superioritu dulaglutidu v porovnaní s placebom, vyhodnotené iba pre HbA1c ** p < 0,001 liečebná skupina s dulaglutidom v porovnaní s placebom ## p < 0,001 liečebná skupina s dulaglutidom v porovnaní so sitagliptínom a hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) zodpovedá 53,0 mmol/mol (IFCC) (priemerná hladina glukózy v krvi: 8,6 mmlo/l) b hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) zodpovedá 47,5 mmol/mol (IFCC) (priemerná hladina glukózy v krvi: 7,8 mmlo/l) Miera výskytu zdokumentovanej symptomatickej hypoglykémie pri liečbe s dulaglutidom1,5 mg a 0,75 mg a sitagliptínom bola 0,19 a 0,18 a 0,17 epizód/pacienta/rok. Počas liečby s dulaglutidom neboli pozorované žiadne prípady závažnej hypoglykémie. Bezpečnosť a účinnosť dulaglutidu boli tiež hodnotené v klinickej štúdii kontrolovanej aktívnou látkou (1,8 mg liraglutidu denne) v trvaní 26 týždňov, oba lieky v kombinácii s metformínom. Liečba s Trulicity 1,5 mg mala v porovnaní s liraglutidom za následok podobné zníženie hodnoty HbA1c a pacienti dosiahli cieľové hodnoty HbA1c < 7,0 % a ≤ 6,5 % v porovnaní s liraglutidom. Tabuľka 4: Výsledky 26-týždňovej aktívne kontrolovanej štúdie s jednou dávkou dulaglutidu v porovnaní s liraglutidom Vých. hodnota HbA1c Priemerná zmena HbA1c Pacienti s cieľ. hodnotouHbA1c Zmena FBG Zmeny tel. hmotnosti (%) (%) <7,0 % (%) a ≤6,5 % (%) b (mmol/l) (kg) 26 týždňov Dulaglutid 1,5 mg raz týždenne (n=299) 8,06 -1,42 ‡ 68,3 54,6 -1,93 -2,90 # Liraglutid + 1,8 mgdenne (n=300) 8,05 -1,36 67,9 50,9 -1,90 -3,61 ‡ 1-stranná p-hodnota p < 0,001 pre noninferioritu dulaglutidu v porovnaní s liraglutidom, vyhodnotené iba pre HbA1c. # p < 0,05 liečebná skupina s dulaglutidom v porovnaní s liraglutidom. + Pacienti randomizovaní na liraglutid začali s dávkou 0,6 mg denne. Po 1. týždni boli pacienti pretitrovaní na 1,2 mg denne, a potom po 2. týždni na 1,8 mg denne. a hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) zodpovedá 53,0 mmol/mol (IFCC) (priemerná hladina glukózy v krvi: 8,6 mmlo/l) b hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) zodpovedá 47,5 mmol/mol (IFCC) (priemerná hladina glukózy v krvi: 7,8 mmlo/l) Miera výskytu zdokumentovanej symptomatickej hypoglykémie s dulaglutidom 1,5 mg bola 0,12 epizód/pacienta/rok a pri liraglutide to bolo 0,29 epizód/pacienta/rok. Neboli pozorované žiadne prípady závažnej hypoglykémie. Kombinovaná terapia s metformínom a sulfonylureou V klinickej štúdii kontrolovanej aktívnou látkou v trvaní 78 týždňov bol dulaglutid porovnávaný s inzulínom-glargínom, oba spolu s metformínom a sulfonylureou. Po 52 týždňoch 1,5 mg Trulicity vykazovala výraznejšie zníženie hodnoty HbA1c oproti inzulínu-glargínu, ktorý pretvával počas 78 týždňov; zatiaľ čo s 0,75 mg Trulicity zníženie HbA1c nebolo horšie oproti inzulínu-glargínu. S 1,5 mg Trulicity dosiahlo podstatne vyššie percento pacientov cieľové hodnoty HbA1c < 7,0 % alebo ≤ 6,5 % v 52. a 78. týždni v porovnaní s inzulínom-glargínom. Tabuľka 5: Výsledky 78-týždňovej aktívne kontrolovanej štúdie s dvomi dávkami dulaglutidu v porovnaní s inzulínom-glargínom Vých.hodnota HbA1c Priemernázmena HbA1c Pacienti s cieľ.hodnotou HbA1c Zmena FBG Zmenytel. hmotnosti (%) (%) <7,0 % (%) a ≤6,5 % (%) b (mmol/l) (kg) 52 týždňov Dulaglutid 1,5 mgraz týždenne (n=273) 8,18 -1,08 †† 53,2 ## 27,0 ## -1,50 -1,87 ## Vých. hodnota HbA1c Priemerná zmena HbA1c Pacienti s cieľ.hodnotou HbA1c Zmena FBG Zmeny tel. hmotnosti (%) (%) <7,0 % (%) a ≤6,5 % (%) b (mmol/l) (kg) Dulaglutid 0,75 mgraz týždenne (n=272) 8,13 -0,76 † 37,1 22,5 # -0,87 ## -1,33 ## Inzulín-glargín + razdenne (n=262) 8,10 -0,63 30,9 13,5 -1,76 1,44 78 týždňov Dulaglutid 1,5 mgraz týždenne (n=273) 8,18 -0,90 †† 49,0 ## 28,1 ## -1,10 # -1,96 ## Dulaglutid 0,75 mgraz týždenne (n=272) 8,13 -0,62† 34,1 22,1 -0,58 ## -1,54 ## Inzulín-glargín + raz denne (n=262) 8,10 -0,59 30,5 16,6 -1,58 1,28 † multiplicitne upravená 1-stranná p-hodnota < 0,025 pre nonferioritu; †† multiplicitne upravená 1-stranná p-hodnota < 0,025 pre superioritu dulaglutidu nad inzulínom-glargínom, vyhodnotené iba pre HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 liečebná skupina s dulaglutidom v porovnaní s inzulínom-glargínom + Dávky inzulínu-glargínu boli upravené s použitím algoritmu s cieľovou hodnotou plazmovej glukózy nalačno < 5,6 mmol/l a hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) zodpovedá 53,0 mmol/mol (IFCC) (priemerná hladina glukózy v krvi: 8,6 mmlo/l) b hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) zodpovedá 47,5 mmol/mol (IFCC) (priemerná hladina glukózy v krvi: 7,8 mmlo/l) Miera výskytu zdokumentovanej symptomatickej hypoglykémie počas používania dulaglutidu 1,5 mg a 0,75 mg a inzulínu-glargínu bola 1,67; 1,67 a 3,02 epizód/pacienta/rok, v uvedenom poradí. Boli zaznamenané dva prípady závažnej hypoglykémie pri dulaglutide 1,5 mg a dva prípady závažnej hypoglykémie pri inzulíne-glargíne. Kombinovaná terapia so sulfonylureou Bezpečnosť a účinnosť dulaglutidu po pridaní k sulfonyluree boli hodnotené v placebom kontrolovanej 24-týždňovej klinickej štúdii. Liečba s Trulicity 1,5 mg v kombinácii s glimepiridom viedla k štatisticky významnej redukcii HbA1c v porovnaní s placebom a glimepiridom počas 24 týždňov. Po 24 týždňoch dosiahlo cieľové hodnoty < 7,0 % a ≤ 6,5 % HbA1c signifikantne vyššie percento pacientov liečených s Trulicity 1,5 mg v porovnaní s placebom. Tabuľka 6: Výsledky 24-týždňovej placebom kontrolovanej štúdie s dulaglutidom ako prídavnej liečby ku glimepiridu. Vých. hodnota HbA1c Priemerná zmena HbA1c Pacienti s cieľ.hodnotou HbA1c Zmena FBG Zmeny tel. hmotnosti (%) (%) <7,0% (%) a ≤6,5%(%) b (mmol/l) (kg) 24 týždňov Dulaglutid 1,5 mgraz týždenne (n=239) 8,39 -1,38 ‡‡ 55,3 ‡‡ 40,0 ** -1,70 ‡‡ -0,91 Placebo (n=60) 8,39 -0,11 18,9 9,4 0,16 -0,24 ‡‡ p < 0,001 pre superioritu dulaglutidu v porovnaní s placebom, s celkovou kontrolovanou chybou typu I ** p < 0,001 pre dulaglutidové liečebné rameno v porovnaní s placebom a hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) zodpovedá 53,0 mmol/mol (IFCC) (priemerná hladina glukózy v krvi: 8,6 mmlo/l) b hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) zodpovedá 47,5 mmol/mol (IFCC) (priemerná hladina glukózy v krvi: 7,8 mmlo/l) Miera výskytu zdokumentovanej symptomatickej hypoglykémie počas používania dulaglutidu 1,5 mg a placeba bola 0,90 a 0,04 prípadov/pacienta/rok v danom poradí. Neboli pozorované žiadne prípady závažnej hypoglykémie pre dulaglutid ani placebo. Kombinovaná liečba inhibítorom SGLT2 s metformínom alebo bez metformínu Bezpečnosť a účinnosť dulaglutidu po pridaní k liečbe inhibítorom sodík-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2i) (96 % s metformínom a 4 % bez metformínu) sa hodnotili v placebom kontrolovanej štúdii v trvaní 24 týždňov. Liečba s Trulicity 0,75 mg alebo Trulicity 1,5 mg v kombinácii s liečbou SGLT2i po 24 týždňoch preukázala štatisticky významné zníženie hodnôt HbA1c v porovnaní s placebom a SGLT2i. Pri užívaní Trulicity 0,75 mg aj 1,5 mg dosiahlo v 24. týždni podstatne vyššie percento pacientov cieľovú hodnotu HbA1c < 7,0 % a ≤ 6,5 % v porovnaní s placebom. Tabuľka č. 7: Výsledky 24-týždňovej placebom kontrolovanej štúdie s dulaglutidom ako doplnkom k liečbe s SGLT2i Vstupnáhodnota HbA1c Priemernázmena HbA1c Pacienti s cieľovýmHbA1c Zmena FBG Zmenatelesnejhmotnosti (%) (%) <7,0%^ (%) a ≤6,5%(%) b (mmol/l) (kg) 24 týždňov Dulaglutid 0,75 mg raz týždenne(n=141) 8,05 -1,19 ‡‡ 58,8 38,9 ** -1,44 -2,6 Dulaglutid 1,5 mgraz týždenne (n=142) 8,04 -1,33 ‡‡ 67,4 ‡‡ 50,8 ** -1,77 -3,1 Placebo (n=140) 8,05 -0,51 31,2 14,6 -0,29 -2,3 ‡‡ p < 0,001 pre superioritu dulaglutidu oproti placebu, s celkovou kontrolovanou chybou typu I ** p < 0,001 pre skupinu liečenú dulaglutidom v porovnaní s placebom ^ pacienti, ktorí odstúpili z randomizovanej liečby pred 24. týždňom sa považovali za nespĺňajúcich cieľ a hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) zodpovedá 53,0 mmol/mol (IFCC) (priemerná hladina glukózy v krvi: 8,6 mmlo/l) b hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) zodpovedá 47,5 mmol/mol (IFCC) (priemerná hladina glukózy v krvi: 7,8 mmlo/l) Miera výskytu zdokumentovanej symptomatickej hypoglykémie pri užívaní dulaglutidu 0,75 mg, dulaglutidu 1,5 mg a placeba bola 0,15; 0,16 a 0,12 epizód/pacienta/rok v uvedenom poradí. Jeden pacient nahlásil závažnú hypoglykémiu pri užívaní dulaglutidu 0,75 mg v kombinácii s liečbou SGLT2i a žiadny pri užívaní dulaglutidu 1,5 mg alebo placeba. Kombinovaná terapia s metformínom a pioglitazónom V klinickej štúdii kontrolovanej placebom a aktívnou látkou (exenatidom dvakrát denne), oba v kombinácii s metformínom a pioglitazónom, 1,5 mg a 0,75 mg Trulicity vykazovala významné zníženie hodnoty HbA1c v porovnaní s placebom a exenatidom. Bolo to sprevádzané podstatne vyšším percentom pacientov, ktorí dosiahli cieľovú hodnotu HbA1c < 7,0 % alebo ≤ 6,5 %. Tabuľka 8: Výsledky 52-týždňovej aktívne kontrolovanej štúdie s dvomi dávkami dulaglutidu v porovnaní s exenatidom Vých. hodnotaHbA1c Priemerná zmenaHbA1c Pacienti s cieľ.hodnotou HbA1c Zmena FBG Zmeny tel.hmotnosti (%) (%) <7,0 % (%) a ≤6,5 % (%) b (mmol/l) (kg) 26 týždňov Dulaglutid 1,5 mg raz týždenne (n=279) 8,10 -1,51‡‡, †† 78,2** ,## 62,7** ,## -2,36** ,## -1,30** Dulaglutid 0,75 mg raz týždenne(n=280) 8,05 -1,30‡‡/ †† 65,8**/## 53,2**/## -1,90**/## 0,20 */## Placebo (n=141) 8,06 -0,46 42,9 24,4 -0,26 1,24 Exenatid + 10 mcg2x denne (n=276) 8,07 -0,99 52,3 38,0 -1,35 -1,07 52 týždňov Dulaglutid 1,5 mg raz týždenne (n=279) 8,10 -1,36 †† 70,8 ## 57,2 ## -2,04 ## -1,10 Dulaglutid 0,75 mg raz týždenne(n=280) 8,05 -1,07 †† 59,1 # 48,3 ## -1,58 # 0,44 # Exenatid + 10 mcg2x denne (n=276) 8,07 -0,80 49,2 34,6 -1,03 -0,80 †† multiplicitne upravená 1-stranná p-hodnota < 0,025 pre superioritu dulaglutidu nad exenatidom, vyhodnotené iba pre HbA1c ‡‡ multiplicitne upravená 1-stranná p-hodnota < 0,001 pre superioritu dulaglutidu v porovnaní s placebom, vyhodnotené iba pre HbA1c * p < 0,05,** p < 0,001 liečebná skupina s dulaglutidom v porovnaní s placebom # p < 0,05,## p < 0,001 liečebná skupina s dulaglutidom v porovnaní s exenatidom + Dávka exenatidu bola počas prvých 4 týždňov 5 mcg dvakrát denne a potom 10 mcg dvakrát denne. a hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) zodpovedá 53,0 mmol/mol (IFCC) (priemerná hladina glukózy v krvi: 8,6 mmlo/l) b hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) zodpovedá 47,5 mmol/mol (IFCC) (priemerná hladina glukózy v krvi: 7,8 mmlo/l) Miera výskytu zdokumentovanej symptomatickej hypoglykémie počas používania 1,5 mg a 0,75 mg dulaglutidu bola 0,19 a 0,14 a 0,75 epizód/pacienta/rok. Pri dulaglutide neboli pozorované žiadne prípady závažnej hypoglykémie a pri exenatide dvakrát denne boli zaznamenané dva prípady závažnej hypoglykémie. Kombinovaná terapia s titrovaným bazálnym inzulínom, s alebo bez metformínu V 28-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii sa porovnávala Trulicity 1,5 mg s placebom ako prídavnou liečbou k titrovanému bazálnemu inzulínu-glargínu (88 % s a 12 % bez metformínu), aby sa vyhodnotil účinok na glykemickú kontrolu a bezpečnosť. Na optimalizáciu dávky inzulínu-glargínu, sa obe skupiny titrovali na cieľovú hladinu sérovej glukózy nalačno <5,6 mmol/l. Stredná východisková hodnota inzulínu-glargínu bola 37 jednotiek/deň u pacientov užívajúcich placebo a 41 jednotiek/deň u pacientov užívajúcich Trulicity 1,5 mg. Počiatočné hodnoty inzulínu-glargínu u pacientov s HbA1c < 8.0 % boli zredukované o 20 %. Na konci 28-týždňovej liečebnej periódy bola dávka 65 jednotiek/deň pre pacientov užívajúcich placebo a 51 jednotiek/deň pre pacientov s Trulicity 1,5 mg. Po 28 týždňoch viedla liečba s Trulicity 1.5 mg raz týždenne ku štatisticky významnej redukcii HbA1c v porovnaní s placebom a významne vyššie percento pacientov dosiahlo cieľové hodnoty HbA1c < 7,0 % a ≤ 6,5 % (Tabuľka 9). Tabuľka 9: Výsledky 28-týždňovej štúdie porovnania dulaglutidu a placeba ako prídavnej liečby k titrovanému inzulínu-glargínu. Vých.hodnota HbA1c Priemernázmena HbA1c Pacienti s cieľ.hodnotou HbA1c Zmena FBG Zmenytel. hmotnosti (%) (%) <7,0 % (%) a ≤6,5 % (%) b (mmol/l) (%) 28 týždňov Dulaglutid 1,5 mgraz týždennea inzulín-glargín (n=150) 8,41 -1,44 ‡‡ 66,7 ‡‡ 50,0 ** -2,48 ‡‡ -1,91 ‡‡ Placebo raz týždenne a inzulín-glargín (n=150) 8,32 -0,67 33,3 16,7 -1,55 0,50 ‡‡ p < 0,001 pre superioritu dulaglutidu v porovnaní s placebom, s celkovou kontrolovanou chybou typu I ** p < 0,001 dulaglutidové rameno v porovnaní s placebom a hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) zodpovedá 53,0 mmol/mol (IFCC) (priemerná hladina glukózy v krvi: 8,6 mmlo/l) b hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) zodpovedá 47,5 mmol/mol (IFCC) (priemerná hladina glukózy v krvi: 7,8 mmlo/l) Miera výskytu zdokumentovanej symptomatickej hypoglykémie počas používania dulaglutidu 1,5 mg a inzulínu-glargínu bola 3,38 epizód/pacienta/rok v porovnaní s placebom a inzulínom-glargínom 4,38 epizód/pacienta/rok. Jeden pacient hlásil závažnú hypoglykémiu pri liečbe s dulaglutidom 1,5 mg a žiadny pri placebe. Kombinovaná terapia s prandiálnym inzulínom a s metformínom alebo bez metformínu V tejto klinickej štúdii pacienti, ktorí pred zaradením do štúdie používali 1 alebo 2 injekcie inzulínu denne, ukončili svoj inzulínový režim pred klinickým skúšaním a boli randomizovaní na dulaglutid raz týždenne alebo inzulín-glargín raz denne, oba v kombinácii s prandiálnym inzulínom-lisprom trikrát denne, s metformínom alebo bez metformínu. V 26. týždni bola 1,5 mg a 0,75 mg Trulicity lepšia ako inzulín-glargín v znižovaní hladiny HbA1c a tento účinok pretrval až do 52. týždňa. Vyššie percento pacientov tiež dosiahlo cieľové hodnoty HbA1c < 7,0 % alebo ≤ 6,5 % v 26. týždni a hodnoty < 7,0 % v 52. týždni oproti tým, čo používali inzulín-glargín. Tabuľka 10: Výsledky 52-týždňovej aktívne kontrolovanej štúdie s dvomi dávkami dulaglutidu v porovnaní s inzulínom-glargínom Vých. hodnota HbA1c Priemerná zmena HbA1c Pacienti s cieľ. hodnotouHbA1c Zmena FBG Zmeny tel. hmotnosti (%) (%) <7,0 % (%) a ≤6,5 % (%) b (mmol/l) (%) 26 týždňov Dulaglutid 1,5 mgraz týždenne (n=295) 8,46 -1,64 †† 67,6 # 48,0 # -0,27 ## -0,87 ## Dulaglutid 0,75 mg raz týždenne (n=293) 8,40 -1,59 †† 69,0 # 43,0 0,22 ## 0,18 ## Inzulín-glargín + raz denne (n=296) 8,53 -1,41 56,8 37,5 -1,58 2,33 Vých. hodnota HbA1c Priemerná zmena HbA1c Pacienti s cieľ. hodnotouHbA1c Zmena FBG Zmeny tel. hmotnosti (%) (%) <7,0 % (%) a ≤6,5 % (%) b (mmol/l) (%) 52 týždňov Dulaglutid 1,5 mgraz týždenne (n=295) 8,46 -1,48 †† 58,5 # 36,7 0,08 ## -0,35 ## Dulaglutid 0,75 mg raz týždenne(n=293) 8,40 -1,42 †† 56,3 34,7 0,41 ## 0,86 ## Inzulín-glargín + raz denne (n=296) 8,53 -1,23 49,3 30,4 -1,01 2,89 †† multiplicitne upravená 1-stranná p-hodnota < 0,025 pre superioritu dulaglutidu v porovnaní s inzulínom-glargínom, vyhodnotené iba pre HbA1c # p < 0,05; ## p < 0,001 liečebná skupina s dulaglutidom v porovnaní s inzulínom glargínom + Dávky inzulínu-glargínu boli upravené s použitím algoritmu s cieľovou hodnotou plazmovej glukózy nalačno < 5,6 mmol/l a hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) zodpovedá 53,0 mmol/mol (IFCC) (priemerná hladina glukózy v krvi: 8,6 mmlo/l) b hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) zodpovedá 47,5 mmol/mol (IFCC) (priemerná hladina glukózy v krvi: 7,8 mmlo/l) Miera výskytu zdokumentovanej symptomatickej hypoglykémie počas používania 1,5 mg a 0,75 mg dulaglutidu a inzulínu-glargínu bola 31,06; 35,66 a 40,95 epizód/pacienta/rok, v uvedenom poradí. Závažná hypoglykémia bola hlásená u desiatich pacientov používajúcich 1,5 mg dulaglutidu, u siedmich pacientov používajúcich 0,75 mg dulaglutidu a u pätnástich pacientov používajúcich inzulín-glargín. Glukóza v krvi nalačno Liečba dulaglutidom mala za následok významné zníženie hladiny glukózy v krvi nalačno oproti východiskovej hodnote. Najvyšší účinok na hladiny glukózy v krvi nalačno sa vyskytol do 2 týždňov. Zlepšenie hladiny glukózy v krvi nalačno pretrvalo počas najdlhšej klinickej štúdie v trvaní 104 týždňov. Postprandiálna glukóza Liečba dulaglutidom mala za následok významné zníženie strednej hladiny postprandiálnej glukózy oproti východiskovým hodnotám (zmeny od východiskových hodnôt po primárny časový bod -1,95 mmol/l až -4,23 mmol/l). Funkcia beta-buniek Klinické štúdie s dulaglutidom ukázali zlepšenie funkcie beta-buniek pri meraní prostredníctvom vyhodnotenia modelu homeostázy (HOMA2-%B). Trvanie účinku na funkciu beta-buniek pretrvalo počas najdlhšej klinickej štúdie v trvaní 104 týždňov. Telesná hmotnosť Trulicity 1,5 mg sa spájala s udržaním poklesu hmotnosti počas trvania klinických štúdií (od východiskovej hodnoty po finálny časový bod -0,35 kg až -2,90 kg). Zmeny telesnej hmotnosti pri Trulicity 0,75 mg boli v rozmedzí od 0,86 kg do -2,63 kg. Pokles telesnej hmotnosti bol pozorovaný u pacientov, ktorým bol podávaný dulaglutid bez ohľadu na nevoľnosť, hoci pokles mal vyššie numerické hodnoty v skupine s nevoľnosťou. Pacientom hlásené výsledky Dulaglutid významne zlepšoval celkovú spokojnosť s liečbou v porovnaní s exenatidom podávaným dvakrát denne. Okrem toho bola zaznamenaná významne nižšia pozorovaná frekvencia hyperglykémie a hypoglykémie v porovnaní s exenatidom podávaným dvakrát denne. Krvný tlak Účinok dulaglutidu na krvný tlak vyhodnotený podľa ambulantného monitorovania krvného tlaku (ABPM) bol hodnotený v klinickej štúdii, ktorej sa zúčastnilo 755 pacientov s diabetom 2. typu. Pri liečbe dulaglutidom došlo po 16. týždňoch k zníženiu systolického krvného tlaku (SBP) (-2,8 mm Hg rozdiel v porovnaní s placebom). V hodnotách diastolického krvného tlaku (DBP) sa nevyskytli žiadne rozdiely. V poslednom časovom bode klinickej štúdie, po 26 týždňoch, sa u SBP a DBP ukázali rovnaké výsledky. Kardiovaskulárne hodnotenie Metaanalýza štúdií fázy 2 a 3 V rámci metaanalýzy registračných štúdií fázy 2 a 3 sa celkovo u 51 pacientov (dulaglutid: 26 [N = 3 885]; všetky komparátory: 25 [N = 2 125]) vyskytla aspoň jedna kardiovaskulárna (CV) udalosť (úmrtie v dôsledku CV príčin, nefatálny IM, nefatálna mozgová porážka alebo hospitalizácia kvôli nestabilnej angíne pectoris). Výsledky ukazujú, že sa pri liečbe dulaglutidom v porovnaní s kontrolnou liečbou nevyskytlo zvýšené CV riziko (HR: 0,57; CI: [0,30; 1,10]). Štúdia hodnotiaca kardiovaskulárne príhody Dlhodobá kardiovaskulárna štúdia s Trulicity bola placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená. Pacienti s diabetom 2. typu boli randomizovaní buď na liečbu Trulicity v dávke 1,5 mg (4 949) alebo podávanie placeba (4 952), pričom obe skupiny dostávali aj štandardnú liečbu diabetu 2. typu (dávka vo výške 0,75 mg sa v tejto štúdii nepodávala). Medián času následného sledovania bol 5,4 roka. Priemerný vek bol 66,2 roka, priemerný BMI bol 32,3 kg/m² a 46,3 % pacientov boli ženy. 3 114 (31,5 %) pacientov malo preukázané kardiovaskulárne ochorenie. Priemerná východisková hladina HbA1c predstavovala 7,2 %. Rameno liečené Trulicity zahŕňalo pacientov vo veku ≥ 65 rokov (n = 2619) a ≥ 75 rokov (n = 484) a pacientov s miernym (n = 2435), stredne ťažkým (n = 1031) alebo ťažkým (n = 50) poškodením funkcie obličiek. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol čas od randomizácie do objavenia akejkoľvek závažnej nepriaznivej kardiovaskulárnej udalosti (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE) – kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej mozgovej príhody. V porovnaní s placebom Trulicity dosahovala lepšie výsledky v prevencii MACE (obrázok č. 1). Ako je znázornené na obrázku č. 2, každá zložka MACE prispievala k zníženiu MACE. Obrázok č. 1: Kaplanova-Meierova krivka znázorňujúca čas do prvého výskytu kompozitného ukazovateľa: kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej mozgovej príhody v dlhodobej dulaglutidovej kardiovaskulárnej štúdii Obrázok č. 2: Grafické znázornenie (Forest plot) analýz jednotlivých druhov kardiovaskulárnych udalostí, úmrtia z akejkoľvek príčiny a konzistentnosti účinku medzi podskupinami pre primárny cieľový ukazovateľ. Bolo pozorované významné a trvalé zníženie hladín HbA1c medzi východiskovou hodnotou do 60. mesiaca pri porovnaní Trulicity a placeba používanými ako doplnok štandardnej starostlivosti (-0,29 % verzus 0,22 %; odhadovaný rozdiel liečby (ETD) -0,51 % [-0,57; -0,45]; p < 0,001). V porovnaní s placebom sa v skupine pacientov liečených Trulicity vyskytlo výrazne menej pacientov, ktorí dostali dodatočnú glykemickú liečbu (Trulicity: 2 086 [42,2 %]; placebo: 2 825 [57,0 %]; p < 0,001). Kombinovaná liečba dulaglutid 4,5 mg, 3 mg a 1,5 mg s metformínom Bezpečnosť a účinnosť dulaglutidu 3 mg a 4,5 mg raz týždenne v porovnaní s dulaglutidom 1,5 mg raz týždenne ako prídavnej liečby k metformínu sa skúmala v 52-týždňovej štúdii. Po 36 týždňoch preukázali obe Trulicity 3 mg a 4,5 mg superioritu pri znižovaní HbA1c a telesnej hmotnosti v porovnaní s Trulicity 1,5 mg. Väčšie percento pacientov dosiahlo ciele HbA1c < 7,0 % alebo ≤ 6,5 % v 36. týždni pri liečbe s Trulicity 3 mg a Trulicity 4,5 mg. Podiel pacientov, ktorí dosiahli zníženie telesnej hmotnosti o ≥ 5% oproti východiskovej hodnote bol 31%, 40% a 49% pre Trulicity 1,5 mg, 3 mg a 4,5 mg, v uvedenom poradí. Tieto účinky pretrvávali počas 52 týždňov. Tabuľka 11: Výsledky aktívne kontrolovanej štúdie porovnávajúcej tri dávky dulaglutidu Vých. hodnotaHbA1c Priemerná zmenaHbA1c Pacienti s cieľ.hodnotou HbA1c Zmena FBG Zmeny tel.hmotnosti (%) (%) <7,0 % (%) a ≤6,5 % (%) b (mmol/l) (%) 36 týždňov Dulaglutid 1,5 mgraz týždenne (n = 612) 8,64 -1,53 57,0 38,1 -2,45 -3,1 Dulaglutid 3 mgraz týždenne (n = 616) 8,63 -1,71 # 64,7 # 48,4 ‡‡ -2,66 -4,0 # Dulaglutid 4,5 mgraz týždenne (n = 614) 8,64 -1,87 ## 71,5 # 51,7 ‡‡ -2,90 # -4,7 ## 52 týždňov Dulaglutid 1,5 mgraz týždenne (n = 612) 8,64 -1,52 58,6 40,4 -2,39 -3,5 Dulaglutid 3 mgraz týždenne (n = 616) 8,63 -1,71 ‡ 65,4 ‡ 49,2 ‡ -2,70 ‡ -4,3 ‡ Dulaglutid 4,5 mgraz týždenne (n = 614) 8,64 -1,83 ‡‡ 71,7 ‡‡ 51,3 ‡‡ -2,92 ‡‡ -5,0 ‡‡ # p < 0,05, ## p < 0,001 porovnávané s dulaglutidom 1,5 mg pre superioritu, upravené p-hodnoty s celkovou kontrolovanou chybou typu I ‡ p < 0,05, ‡‡ p < 0,001 v porovaní s dulaglutidom 1,5 mg a hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) zodpovedá 53,0 mmol/mol (IFCC) (priemerná hladina glukózy v krvi: 8,6 mmlo/l) b hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) zodpovedá 47,5 mmol/mol (IFCC) (priemerná hladina glukózy v krvi: 7,8 mmlo/l) Výsledky sa zameriavajú na účinok liečby (analýza je založená na zmiešaných modeloch pre opakované merania alebo pozdĺžnu logistickú regresiu). Obrázok č. 3: Priemerná zmena HbA1c (%) a telesnej hmotnosti (kg) od východiskovej hodnoty do 52. týždňa Výskyt dokumentovanej symptomatickej hypoglykémie pri liečbe dulaglutidom 1,5 mg, 3 mg a 4,5 mg bol 0,07; 0,05 a 0,07 epizódy/pacienta/rok. Jeden pacient hlásil závažnú hypoglykémiu s dulaglutidom 1,5 mg, žiadny pacient s dulaglutidom 3 mg a jeden pacient s dulaglutidom 4,5 mg. Osobitné skupiny pacientov Použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek V 52-týždňovej štúdii sa Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg porovnávala s titrovaným inzulínom-glargínom, ako prídavnou liečbou k prandiálnemu inzulínulispru, na vyhodotenie účinku na glykemickú kontrolu a bezpečnosť pacientov so stredne závažným až závažným chronickým ochorením obličiek (eGFR [podľa CKD-EPI] < 60 a ≥ 15 ml/min/1,73 m 2 ). V čase randomizácie pacienti ukončili predštúdijný inzulínový režim. Na začiatku liečby bola celková priemerná eGFR 38 ml/min/1,73 m 2 , 30 % pacientov malo eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . V 26. týždni nebola 1,5 mg a 0,75 mg Trulicity inferiórna voči inzulínu-glargínu v znižovaní HbA1c a tento účinok pretrvával 52 týždňov. Podobné percento pacientov dosiahlo cieľovú hodnotu HbA1c < 8,0 % v 26. a 52. týždni pri oboch dávkach dulaglutidu aj inzulínu-glargínu. Tabuľka 12: Výsledky 52-týždňovej aktívne kontrolovanej štúdie s dvomi dávkami dulaglutidu v porovnaní s inzulínom-glargínom (u pacientov so stredne závažným až závažným chronickým ochorením obličiek) HbA1c nazačiatku liečby Priemerná zmenaHbA1c Pacienti scieľovýmHbA1c Zmena FBG Zmenatelesnejhmotnosti (%) (%) < 8,0% (%) a (mmol/l) (kg) 26. týždeň Dulaglutid 1,5 mg raz týždenne (n=192) 8,60 -1,19 † 78,3 1,28 ## -2,81 ## Dulaglutid 0,75 mg raz týždenne(n=190) 8,58 -1,12 † 72,6 0,98 ## -2,02 ## Inzulín-glargín + raz denne (n=194) 8,56 -1,13 75,3 -1,06 1,11 52. týždeň Dulaglutid 1,5 mgraz týždenne (n=192) 8,60 -1,10 † 69,1 1,57 ## -2,66 ## Dulaglutid 0,75 mgraz týždenne (n=190) 8,58 -1,10 † 69,5 1,15 ## -1,71 ## Inzulín-glargín + raz denne (n=194) 8,56 -1,00 70,3 -0,35 1,57 † 1-stranná hodnota p < 0,025; non-inferiorita dulaglutidu voči inzulínu-glargínu ## p < 0,001 skupina liečby s dulaglutidom v porovnaní s inzulínom-glargínom + Dávky inzulínu-glargínu boli upravené s použitím algoritmu s cieľovou hodnotou plazmatickej glukózy nalačno ≤ 8,3 mmol/l a hodnota HbA1c 8,0 % (DCCT) zodpovedá 63,9 mmol/mol (IFCC) (priemerná hladina glukózy v krvi: 10,1 mmlo/l) Miera výskytu zdokumentovanej symptomatickej hypoglykémie pri užívaní dulaglutidu 1,5 mg a dulaglutidu 0,75 mg a pri užívaní inzulínu-glargínu boli 4,44; 4,34 a 9,62 epizód/pacienta/rok, v uvedenom poradí. Žiadni pacienti nehlásili závažné prípady hypoglykémie s dulaglutidom 1,5 mg, šiesti s dulaglutidom 0,75 mg a sedemnásti s inzulínom-glargínom. Bezpečnostný profil Trulicity u pacientov s poruchou funkcie obličiek bol podobný profilu, ktorý bol pozorovaný v iných štúdiách s dulaglutidom. Použitie v pediatrickej populácii Bezpečnosť a účinnosť dulaglutidu 0,75 mg a 1,5 mg raz týždenne u detí a dospievajúcich vo veku od 10 rokov a starších sa porovnávala s placebom pridaným k diéte a cvičeniu samostatne, s alebo bez metformínu a/alebo bazálneho inzulínu. Dvojito zaslepené placebom kontrolované obdobie trvalo 26 týždňov, po ktorých pacienti zaradení do skupiny s placebom začali 26 týždňov otvorenej liečby dulaglutidom 0,75 mg raz týždenne a pacienti priradení k dulaglutidu pokračovali v otvorenej liečbe dulaglutidom v pridelenej dávke. V 26. týždni vykazoval dulaglutid oproti placebu superioritu pri znižovaní HbA1c. Tabuľka č. 13: Výsledky glykémie u pediatrických pacientov vo veku od 10 rokov a starších s diabetom 2. typu s nedostatočnou kontrolou glykémie napriek diéte a cvičeniu (s alebo bez metformínu a/alebo bazálneho inzulínu) Vých. hodnotaHbA1c Priemerná zmenaHbA1c Pacienti s cieľ.hodnotou HbA1c Zmena FBG Zmeny tel.hmotnosti (%) (%) <7,0 % (%) a ≤6,5 % (%) b (mmol/l) (%) 26 týždňov Dulaglutid poolovane c (n = 103) 8,0 -0,8 ## 51,5 ## 41,8 ‡‡ -1,1 ## -0,1 Dulaglutid 0,75 mgraz týždenne (n = 51) 7,9 -0,6 ## 54,9 ## 43,1 ‡‡ -0,7 # -0,2 Dulaglutid 1,5 mgraz týždenne (n = 52) 8,2 -0,9 ## 48,1 ## 40,4 ‡‡ -1,4 ## -0,1 Placebo raz týždenne (n = 51) 8,1 0,6 13,7 9,8 1,0 0,0 52 týždňov Dulaglutid poolovane c (n = 103) 8,0 -0,4 59,5 45,2 -0,63 0,1 Dulaglutid 0,75 mgraz týždenne (n = 51) 7,9 -0,2 65,0 55,0 -0,21 0,0 Dulaglutid 1,5 mgraz týždenne (n = 52) 8,2 -0,6 54,6 36,4 -0,95 0,1 Placebo/dulaglutid 0,75 mg raztýždenne e (n = 51) 8,1 -0,1 50,0 29,4 0,24 -0,2 # p < 0,05, ## p < 0,001 pre superioritu v porovnaní s placebom, upravené p-hodnoty s celkovou kontrolovanou chybou typu I. ‡ p < 0,05, ‡‡ p < 0,001 pre superioritu v porovnaní s placebom. a hodnota HbA1c 7,0 % (DCCT) zodpovedá 53,0 mmol/mol (IFCC) (priemerná hladina glukózy v krvi: 8,6 mmlo/l) b hodnota HbA1c 6,5 % (DCCT) zodpovedá 47,5 mmol/mol (IFCC) (priemerná hladina glukózy v krvi: 7,8 mmlo/l) c Kombinované výsledky pre Trulicity 0,75 mg a 1,5 mg. Porovnanie dvoch dávok spolu a jednotlivo s placebom bolo vopred špecifikované s celkovou kontrolovanou chybou typu I. d Hodnotenie účinnosti v primárnom koncovom ukazovateli (26 týždňov) je založené na hodnotení liečebného režimu, zatiaľ čo na konci otvoreného predĺženia (52 týždňov) na základe účinnosti. e Pacienti zaradení do 26-týždňového dvojito zaslepeného placebového ramena, pokračovali v odslepenej liečbe s dulaglutidom 0,75 mg raz týždenne počas ďalších 26 týždňov.