Vabysmo 120 mg/ml Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologiká, antineovaskularizačné liečivá, ATC kód: S01LA09 Mechanizmus účinku Faricimab je humanizovaná bišpecifická protilátka podtriedy imunoglobulín G1 (IgG1), ktorá účinkuje prostredníctvom inhibície dvoch odlišných dráh vedúcich k neutralizácii angiopoetínu-2 (Ang-2) aj vaskulárneho endotelového rastového faktoru A (VEGF-A). Ang-2 spôsobuje nestabilitu ciev tým, že podporuje destabilizáciu endotelu, stratu pericytov a patologickú angiogenézu, a tak potenciuje presakovanie a zápal ciev.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Taktiež zvyšuje citlivosť krvných ciev na aktivitu VEGF-A, výsledkom čoho je ďalšia destabilizácia ciev. Ang-2 a VEGF-A synergistickým spôsobom zvyšujú priepustnosť ciev a stimulujú neovaskularizáciu. Duálnou inhibíciou Ang-2 a VEGF-A znižuje faricimab priepustnosť a zápal ciev, inhibuje patologickú angiogenézu a obnovuje stabilitu ciev. Farmakodynamické účinky V šiestich štúdiách fázy III opísaných nižšie bolo zníženie mediánu koncentrácií voľného (neviazaného) Ang-2 a voľného (neviazaného) VEGF-A v oku, oproti ich východiskovým koncentráciám, pozorované od 7. dňa. nVPDM V štúdiách TENAYA a LUCERNE boli objektívne, vopred špecifikované zrakové a anatomické kritériá, ako aj klinické hodnotenie vykonané ošetrujúcim lekárom, smerodajné pri rozhodovaní o liečbe v časových bodoch (20. týždeň a 24. týždeň) hodnotenia aktivity ochorenia. Zmenšenie priemernej hrúbky sietnice v centrálnom podpoli (foveálna hrúbka) (central subfield thickness, CST) na návštevách, na ktorých sa hodnotil primárny cieľový ukazovateľ (spriemerované v 40. – 48. týždni), oproti východiskovej hodnote, bolo porovnateľné so zmenšením priemernej CST pozorovaným pri aflibercepte, a to -137 µm u pacientov liečených faricimabom podávaným v intervale predĺženom až na každých 16 týždňov (Q16W) v porovnaní s -129 µm pri aflibercepte v štúdii TENAYA a -137 µm v porovnaní s -131 µm, v uvedenom poradí, v štúdii LUCERNE. Tieto zmenšenia priemernej CST sa udržali až do 2. roka. V 48. týždni sa v obidvoch štúdiách zistil porovnateľný vplyv faricimabu a afliberceptu na redukciu intraretinálnej tekutiny (intraretinal fluid, IRF), subretinálnej tekutiny (subretinal fluid, SRF) a PED. V 2. roku sa tento vplyv na redukciu IRF, SRF a PED udržal. U pacientov v liečebnej skupine s faricimabom a pacientov v liečebnej skupine s afliberceptom sa tiež zistili porovnateľné zmeny celkovej plochy lézie neovaskularizácie chorioidey (choroidal neovascularization, CNV) a zmenšenia plochy presakovania z CNV oproti východiskovej ploche. DME V štúdiách YOSEMITE a RHINE boli anatomické parametre súvisiace s makulárnym edémom súčasťou hodnotení aktivity ochorenia a boli smerodajné pri rozhodovaní o liečbe. V štúdii YOSEMITE bolo zmenšenie priemernej CST na návštevách, na ktorých sa hodnotil primárny cieľový ukazovateľ (spriemerované v 48. – 56. týždni), oproti východiskovej hodnote, číselne väčšie ako zmenšenie priemernej CST pozorované pri aflibercepte, a to -207 µm u pacientov liečených faricimabom podávaným Q8W a -197 µm u pacientov liečených faricimabom podávaným v intervale upraviteľnom až na Q16W, v porovnaní s -170 µm u pacientov liečených afliberceptom Q8W; výsledky v štúdii RHINE boli 196 µm, 188 µm a 170 µm v uvedenom poradí. Konzistentné zmenšenia CST boli pozorované až do 2. roka. V obidvoch štúdiách sa neprítomnosť IRF a neprítomnosť DME (definovaná ako dosiahnutie CST nižšej ako 325 µm) v priebehu času až do 2. roka, dosiahli u väčšieho podielu pacientov v obidvoch skupinách s faricimabom v porovnaní so skupinou s afliberceptom. RVO V štúdiách fázy III u pacientov s oklúziou vetvy sietnicovej žily (BRVO; BALATON) a s oklúziou centrálnej sietnicovej žily (C/HRVO; COMINO) bolo pri faricimabe podávanom Q4W pozorované zmenšenie priemernej CST v 24. týždni oproti východiskovej hodnote, ktoré bolo porovnateľné so zmenšením priemernej CST pozorovaným pri aflibercepte podávanom Q4W. Zmenšenie priemernej CST v 24. týždni oproti východiskovej hodnote zodpovedalo 311,4 μm pri faricimabe Q4W v porovnaní s 304,4 μm pri aflibercepte Q4W v štúdii BALATON a 461,6 μm pri faricimabe v porovnaní so 448,8 μm pri aflibercepte v štúdii COMINO. Zmenšenia CST sa udržali až do 72. týždňa, keď pacienti prešli na schému s faricimabom podávaným v intervale upraviteľnom až na Q16W. V obidvoch štúdiách sa neprítomnosť IRF, neprítomnosť SRF a neprítomnosť makulárneho edému (definovaná ako dosiahnutie CST nižšej ako 325 µm) v priebehu času až do 24. týždňa, dosiahli u porovnateľných podielov pacientov v skupine s faricimabom Q4W aj v skupine s afliberceptom Q4W. Tieto výsledky sa udržali až do 72. týždňa, keď pacienti prešli na schému s faricimabom podávaným v intervale upraviteľnom až na Q16W. Klinická účinnosť a bezpečnosť nVPDM Bezpečnosť a účinnosť faricimabu boli hodnotené v dvoch randomizovaných, multicentrických, dvojito maskovaných, aktívnym komparátorom kontrolovaných, 2-ročných štúdiách noninferiority u pacientov s nVPDM, nazvaných TENAYA a LUCERNE. Do týchto štúdií bolo zaradených celkovo 1 329 pacientov, pričom 1 135 (85 %) pacientov ukončilo štúdie až k 112. rýždňu. Celkovo 1 326 pacientov dostalo aspoň jednu dávku (664 pacientov dostalo faricimab). Vek pacientov sa pohyboval od 50 do 99 rokov s priemerom [štandardná odchýlka – standard deviation (SD)] 75,9 [8,6] roka. V obidvoch štúdiách boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1 do jednej z dvoch liečebných skupín: Faricimab 6 mg podávaný v intervale predĺženom až na Q16W, po prvých štyroch dávkach podávaných v mesačnom intervale Aflibercept 2 mg Q8W po prvých troch dávkach podávaných v mesačnom intervale Po prvých štyroch dávkach podávaných v mesačnom intervale (v 0., 4., 8. a 12. týždni) sa u pacientov randomizovaných do skupiny s faricimabom zvolil dávkovací interval Q16W, každých 12 týždňov (Q12W) alebo Q8W na základe hodnotenia aktivity ochorenia v 20. a 24. týždni. Aktivita ochorenia bola hodnotená za použitia objektívnych, vopred špecifikovaných zrakových (BCVA) a anatomických (CST) kritérií, ako aj ošetrujúcim lekárom vykonaného klinického hodnotenia prítomnosti krvácania do makuly alebo aktivity ochorenia nVPDM vyžadujúcich liečbu (iba v 24. týždni). Pacienti zostali na týchto fixných dávkovacích intervaloch až do 60. týždňa bez doplnkovej liečby. Od 60. týždňa prešli pacienti v skupine s faricimabom na schému s upraviteľným dávkovacím intervalom, v rámci ktorej sa ich liečebný (dávkovací) interval mohol upraviť tak, že sa predlžoval o najviac 4 týždne (až na Q16W) alebo skrátil o najviac 8 týždňov (až na Q8W), a to na základe automatizovaného objektívneho hodnotenia aktivity ochorenia za použitia vopred špecifikovaných zrakových (BCVA) a anatomických (CST a krvácanie do sietnice) kritérií. Pacienti v skupine s afliberceptom zostali na dávkovacom intervale Q8W počas celého obdobia štúdie. Obidve štúdie trvali 112 týždňov. Výsledky Obidve štúdie preukázali účinnosť z hľadiska primárneho cieľového ukazovateľa, definovaného ako priemerná zmena najlepšie korigovanej zrakovej ostrosti (Best Corrected Visual Acuity, BCVA) oproti východiskovému stavu, keď bola spriemerovaná počas návštev v 40., 44. a 48. týždni a meraná pomocou skóre písmen na optotype vyvinutom pre štúdiu ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) (tabuľka 2 a tabuľka 3). V obidvoch štúdiách sa u pacientov liečených faricimabom v intervale predĺženom až na Q16W dosiahla noninferiórna priemerná zmena BCVA po 1 roku oproti východiskovému stavu v porovnaní s pacientmi liečenými afliberceptom Q8W a tieto zlepšenia zraku sa udržali až do 112. týždňa. Zlepšenia BCVA v 112. týždni oproti východiskovému stavu sú zobrazené v grafe 1. Podiely pacientov pripadajúce na odlišné liečebné (dávkovacie) intervaly v 112. týždni v štúdii TENAYA a v štúdii LUCERNE, v uvedenom poradí, boli: Q16W: 59 % a 67 % Q12W: 15 % a 14 % Q8W: 26 % a 19 % Tabuľka 2: Výsledné ukazovatele účinnosti na návštevách, na ktorých sa hodnotil primárny cieľový ukazovateľ a a v 2. roku b v štúdii TENAYA Výsledné ukazovateleúčinnosti TENAYA 1. rok 2. rok Faricimab v intervale predĺženom až na Q16WN = 334 Aflibercept Q8WN = 337 Faricimab v intervale predĺženom až na Q16WN = 334 Aflibercept Q8WN = 337 Priemerná zmena BCVA 5,8 5,1 3,7 3,3 meraná pomocou skóre (4,6; 7,1) (3,9; 6,4) (2,1; 5,4) (1,7; 4,9) písmen na ETDRS optotype oproti východiskovému skóre (95 % IS) Rozdiel v priemeroch 0,7 0,4 vypočítaných metódou (-1,1; 2,5) (-1,9; 2,8) najmenších štvorcov (least squares, LS) (95 % IS) Podiel pacientov so ziskom 20,0 % 15,7 % 22,5 % 16,9 % ≥ 15 písmen oproti (15,6 %; 24,4 %) (11,9 %; (17,8 %; 27,2 %) (12,7 %; východiskovému skóre 19,6 %) 21,1 %) (CMH-vážený podiel, 95 % IS) Rozdiel v CMH-váženom % 4,3 % 5,6% (95 % IS) (-1,6 %; 10,1 %) (-0,7 %; 11,9 %) Podiel pacientov, u ktorých 95,4 % 94,1 % 92,1 % 88,6 % sa predišlo strate (93,0 %; 97,7 %) (91,5 %; (89,1 %; 95,1 %) (85,1 %; o ≥ 15 písmen oproti 96,7 %) 92,2 %) východiskovému skóre (CMH-vážený podiel, 95 % IS) Rozdiel v CMH-váženom % 1,3 % 3,4 % (95 % IS) (-2,2 %; 4,8 %) (-1,2 %; 8,1 %) a Priemer zo 40., 44. a 48. týždňa; b Priemer zo 104., 108. a 112. týždňa BCVA: najlepšie korigovaná zraková ostrosť (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: štúdia Early Treatment Diabetic Retinopathy IS: interval spoľahlivosti LS: metóda najmenších štvorcov (Least Square) CMH: Cochranova–Mantelova–Haenszelova metóda; štatistický test, ktorý generuje odhad súvislosti s binárnym výsledkom a používa sa na hodnotenie kategorických premenných. Tabuľka 3: Výsledné ukazovatele účinnosti na návštevách, na ktorých sa hodnotil primárny cieľový ukazovateľ a a v 2. roku b v štúdii LUCERNE Výsledné ukazovateleúčinnosti LUCERNE 1. rok 2. rok Faricimab v intervale predĺženom až na Q16WN = 331 Aflibercept Q8WN = 327 Faricimab v intervale predĺženom až na Q16WN = 331 Aflibercept Q8WN = 327 Priemerná zmena BCVA 6,6 6,6 5,0 5,2 meraná pomocou skóre (5,3; 7,8) (5,3; 7,8) (3,4; 6,6) (3,6; 6,8) písmen na ETDRS optotype oproti východiskovému skóre (95 % IS) Rozdiel v priemeroch 0,0 -0,2 vypočítaných metódou (-1,7; 1,8) (-2,4; 2,1) najmenších štvorcov (least squares, LS) (95 % IS) Podiel pacientov so ziskom 20,2 % 22,2 % 22,4 % 21,3 % ≥ 15 písmen oproti (15,9 %; 24,6 %) (17,7 %; (17,8 %; 27,1 %) (16,8 %; východiskovému skóre 26,8 %) 25,9 %) (CMH-vážený podiel, 95 % IS) Rozdiel v CMH-váženom % -2,0 % 1,1 % (95 % IS) (-8,3 %; 4,3 %) (-5,4 %; 7,6 %) Podiel pacientov, u ktorých 95,8 % 97,3 % 92,9 % 93,2 % sa predišlo strate (93,6 %; 98,0 %) (95,5 %; (90,1 %; 95,8 %) (90,2 %; o ≥ 15 písmen oproti 99,1 %) 96,2 %) východiskovému skóre (CMH-vážený podiel, 95 % IS) Rozdiel v CMH-váženom % -1,5 % -0,2 % (95 % IS) (-4,4 %; 1,3 %) (-4,4 %; 3,9 %) a Priemer zo 40., 44. a 48. týždňa; b Priemer zo 104., 108. a 112. týždňa BCVA: najlepšie korigovaná zraková ostrosť (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: štúdia Early Treatment Diabetic Retinopathy IS: interval spoľahlivosti LS: metóda najmenších štvorcov (Least Square) CMH: Cochranova–Mantelova–Haenszelova metóda; štatistický test, ktorý generuje odhad súvislosti s binárnym výsledkom a používa sa na hodnotenie kategorických premenných. Graf 1: Priemerná zmena zrakovej ostrosti od zaradenia do štúdie do 2. roku (112. týždňa); kombinované údaje zo štúdie TENAYA a štúdie LUCERNE V štúdii TENAYA aj v štúdii LUCERNE boli zlepšenia BCVA a CST v 60. týždni oproti východiskovému stavu porovnateľné naprieč dvomi liečebnými skupinami a zhodovali sa so zlepšeniami pozorovanými v 48. týždni. V 60. týždni bolo 46 % pacientov v štúdii TENAYA aj v štúdii LUCERNE na dávkovacom intervale Q16W. U 69 % z týchto pacientov v obidvoch štúdiách sa udržalo dávkovanie Q16W bez skrátenia intervalu až do 112. týždňa. V 60. týždni bolo 80 % pacientov v štúdii TENAYA a 78 % pacientov v štúdii LUCERNE na dávkovacom intervale ≥ Q12W (Q16W alebo Q12W). U 67 % a 75 % z týchto pacientov, v uvedenom poradí, sa udržalo dávkovanie ≥ Q12W bez skrátenia intervalu pod Q12W až do 112. týždňa. V 60. týždni bolo 33 % pacientov v štúdii TENAYA aj v štúdii LUCERNE na dávkovacom intervale Q12W. U 3,2 % a 0 % z týchto pacientov v štúdii TENAYA a v štúdii LUCERNE, v uvedenom poradí, sa udržalo dávkovanie Q12W až do 112. týždňa. V 60. týždni bolo 20 % pacientov v štúdii TENAYA a 22 % pacientov v štúdii LUCERNE na dávkovacom intervale Q8W. U 34 % a 30 % z týchto pacientov v štúdii TENAYA a v štúdii LUCERNE, v uvedenom poradí, sa udržalo dávkovanie Q8W až do 112. týždňa. Výsledky účinnosti vo všetkých hodnotiteľných podskupinách (napr. zadefinovaných podľa veku, pohlavia, rasy, zrakovej ostrosti pri zaradení do štúdie, typu lézie, veľkosti lézie) v každej štúdii a v analýze združených údajov sa zhodovali s výsledkami v celkových populáciách. Naprieč štúdiami sa pri faricimabe podávanom v intervale predĺženom až na Q16W preukázalo zlepšenie vo vopred špecifikovanom cieľovom ukazovateľovi účinnosti, ktorým bola priemerná zmena celkového skóre Dotazníka zrakových funkcií-25 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25) v 48. týždni oproti východiskovému skóre, ktorá bola porovnateľná so zlepšením dosiahnutým pri aflibercepte Q8W a presahovala hraničnú hodnotu 4 bodov. Veľkosť týchto zmien zodpovedá zisku 15 písmen v BCVA. Incidencia očných nežiaducich udalostí v sledovanom oku bola 53,9 % a 52,1 % a pri neokulárnych nežiaducich udalostiach bol výskyt nežiaducich udalostí 73,3 % a 74,3 % do 112. týždňa v skupine s faricimabom resp. v skupine s afliberceptom (pozri časť 4.4 a 4.8 ). DME Bezpečnosť a účinnosť faricimabu boli hodnotené v dvoch randomizovaných, multicentrických, dvojito maskovaných, aktívnym komparátorom kontrolovaných, 2-ročných štúdiách noninferiority (YOSEMITE a RHINE) u pacientov s DME. Do týchto dvoch štúdií bolo zaradených celkovo 1 891 pacientov, pričom 1 622 (86 %) ukončilo štúdie až ku 100. týždňu. Celkovo 1 887 pacientov bolo liečených aspoň jednou dávkou až do 56. týždňa (1 262 pacientov bolo liečených faricimabom). Vek pacientov sa pohyboval od 24 do 91 rokov s priemerom [SD] 62,2 [9,9] roka. Celková populácia zahŕňala pacientov bez predchádzajúcej liečby anti-VEGF liekom (78 %) aj pacientov po predchádzajúcej liečbe inhibítorom VEGF (22 %) pred účasťou v štúdii. V obidvoch štúdiách boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1:1 na jeden z troch liečebných režimov: Faricimab 6 mg Q8W po prvých 6 dávkach podávaných v mesačnom intervale. Faricimab 6 mg podávaný v intervale upraviteľnom až na Q16W, pričom po prvých 4 dávkach podávaných v mesačnom intervale sa podával v 4-, 8-, 12- alebo 16-týždňovom intervale. Aflibercept 2 mg Q8W po prvých 5 dávkach podávaných v mesačnom intervale. V skupine s dávkovacím intervalom upraviteľným až na Q16W sa dávkovanie riadilo štandardizovaným prístupom „treat-and-extend“ (lieč a predlžuj interval medzi injekciami). Interval sa mohol predlžovať o 4 týždne alebo skracovať o 4 alebo 8 týždňov, a to na základe anatomických a/alebo zrakových parametrov, pričom sa používali iba údaje získané na návštevách naplánovaných na podanie skúšaného lieku. Výsledky Obidve štúdie preukázali účinnosť z hľadiska primárneho cieľového ukazovateľa, definovaného ako priemerná zmena BCVA po 1 roku (priemer z návštev v 48., 52. a 56. týždni) oproti východiskovému stavu, meraná pomocou skóre písmen na ETDRS optotype. V obidvoch štúdiách sa u pacientov liečených faricimabom podávaným v intervale upraviteľnom až na Q16W dosiahla noninferiórna priemerná zmena BCVA po 1 roku oproti východiskovému stavu v porovnaní s pacientmi liečenými afliberceptom Q8W a tieto zlepšenia zraku sa udržali v priebehu druhého roka. Po prvých 4 dávkach podávaných v mesačnom intervale mohli pacienti v skupine s faricimabom podávaným v intervale upraviteľnom až na Q16W dostať celkovo medzi minimálne 6 a maximálne 21 injekciami až do 96. týždňa. V 52. týždni sa u 74 % a 71 % pacientov v skupine s faricimabom podávaným v intervale upraviteľnom až na Q16W dosiahol dávkovací interval Q16W alebo Q12W v štúdii YOSEMITE a v štúdii RHINE v uvedenom poradí (u 53 % a 51 % sa dosiahol interval Q16W, u 21 % a 20 % sa dosiahol interval Q12W). U 75 % a 84 % z týchto pacientov sa udržalo dávkovanie ≥ Q12W bez skrátenia intervalu pod Q12W až do 96. týždňa; z pacientov, ktorí boli v 52. týždni na dávkovaní Q16W, sa u 70 % a 82 % pacientov udržalo dávkovanie Q16W bez skrátenia intervalu až do 96. týždňa v štúdii YOSEMITE a v štúdii RHINE v uvedenom poradí. V 96. týždni sa u 78 % pacientov v skupine s faricimabom podávaným v intervale upraviteľnom až na Q16W dosiahol dávkovací interval Q16W alebo Q12W v obidvoch štúdiách (u 60 % a 64 % sa dosiahol interval Q16W, u 18 % a 14 % sa dosiahol interval Q12W). U 4 % a 6 % pacientov sa interval predĺžil na Q8W a zostali na dávkovacích intervaloch ≤ Q8W až do 96. týždňa; 3 % a 5 % pacientov dostávalo iba dávkovanie Q4W v štúdii YOSEMITE a v štúdii RHINE v uvedenom poradí až do 96. týždňa. Podrobné výsledky z analýz štúdií YOSEMITE a RHINE sú uvedené nižšie v tabuľke 4, v tabuľke 5 a v grafe 2. Tabuľka 4: Výsledné ukazovatele účinnosti na návštevách, na ktorých sa hodnotil primárny cieľový ukazovateľ, v 1. roku a a v 2. roku b v štúdii YOSEMITE Výsledné ukazovateleúčinnosti YOSEMITE 1. rok 2. rok Faricimab Q8WN = 315 Faricimab v intervale upraviteľ-nom až na Q16WN = 313 Aflibercept Q8WN = 312 Faricimab Q8WN = 315 Faricimab v intervale upraviteľ-nom až na Q16WN = 313 Aflibercept Q8WN = 312 Priemerná zmena BCVA meraná pomocou skóre písmen na ETDRS optotype oproti východiskovému skóre (97,5 % IS v 1. rokua 95 % IS v 2. roku) 10,7(9,4; 12,0) 11,6(10,3;12,9) 10,9(9,6; 12,2) 10,7(9,4; 12,1) 10,7(9,4; 12,1) 11,4(10,0; 12,7) Rozdiel v priemeroch vypočítaných metódou najmenších štvorcov (least squares, LS) (97,5 % ISv 1. roku a 95 % IS v 2. roku) -0,2(-2,0; 1,6) 0,7(-1,1; 2,5) -0,7(-2,6; 1,2) -0,7(-2,5; 1,2) Podiel pacientov so ziskom aspoň 15 písmen v BCVA oproti východiskovému skóre (CMH-vážený podiel,95 % IS v 1. roku a v 2. roku) 29,2 %(23,9 %;34,5 %) 35,5 %(30,1 %;40,9 %) 31,8 %(26,6 %;37,0 %) 37,2 %(31,4 %;42,9 %) 38,2 %(32,8 %;43,7 %) 37,4 %(31,7 %;43,0 %) Rozdiel v CMH-váženom % (95 % IS v 1. rokua v 2. roku) -2,6 %(-10,0 %;4,9 %) 3,5 %(-4,0 %;11,1 %) -0,2 %(-8,2 %;7,8 %) 0,2 %(-7,6 %;8,1 %) Podiel pacientov, u ktorýchsa predišlo strate aspoňo 15 písmen v BCVA oproti východiskovému skóre (CMH-vážený podiel,95 % IS v 1. roku a v 2. roku) 98,1 %(96,5 %;99,7 %) 98,6 %(97,2 %;100,0 %) 98,9 %(97,6 %;100,0 %) 97,6 %(95,7 %;99,5 %) 97,8 %(96,1 %;99,5 %) 98,0 %(96,2 %;99,7 %) Rozdiel v CMH-váženom % (95% IS v 1. roku a v 2. roku) -0,8 %(-2,8 %;1,3 %) -0,3 %(-2,2 %;1,5 %) -0,4 %(-2,9 %;2,2 %) -0,2 %(-2,6 %;2,2 %) a Priemer zo 48., 52. a 56. týždňa; b Priemer z 92., 96. a 100. týždňa BCVA: najlepšie korigovaná zraková ostrosť (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: štúdia Early Treatment Diabetic Retinopathy LS: metóda najmenších štvorcov (Least Square) IS: interval spoľahlivosti CMH: Cochranova–Mantelova–Haenszelova metóda; štatistický test, ktorý generuje odhad súvislosti s binárnym výsledkom a používa sa na hodnotenie kategorických premenných. Poznámka: CMH-vážené % pre skupinu s afliberceptom je prezentované pre porovnanie faricimabu Q8W vs aflibercept, avšak zodpovedajúce CMH-vážené % pre porovnanie faricimabu v upraviteľnom intervale vs aflibercept je podobné CHM-váženému % zobrazenému vyššie. Tabuľka 5: Výsledné ukazovatele účinnosti na návštevách, na ktorých sa hodnotil primárny cieľový ukazovateľ, v 1. roku a a v 2. roku b v štúdii RHINE Výsledné ukazovateleúčinnosti RHINE 1. rok 2. rok Faricimab Q8WN = 317 Faricimab v intervale upraviteľ-nom až na Q16WN = 319 Aflibercept Q8WN = 315 Faricimab Q8WN = 317 Faricimab v intervale upraviteľ-nom až na Q16WN = 319 Aflibercept Q8WN = 315 Priemerná zmena BCVA meraná pomocou skóre písmen na ETDRS optotype oproti východiskovému skóre (97,5 % IS v 1. rokua 95 % IS v 2. roku) 11,8(10,6;13,0) 10,8(9,6; 11,9) 10,3(9,1; 11,4) 10,9(9,5; 12,3) 10,1(8,7; 11,5) 9,4(7,9; 10,8) Rozdiel v priemeroch vypočítaných metódou najmenších štvorcov (least squares, LS) (97,5 % ISv 1. roku a 95 % IS v 2. roku) 1,5(-0,1; 3,2) 0,5(-1,1; 2,1) 1,5(-0,5; 3,6) 0,7(-1,3; 2,7) Podiel pacientov so ziskom aspoň 15 písmen v BCVA oproti východiskovému skóre (CMH-vážený podiel,95 % IS v 1. roku a v 2. roku) 33,8 %(28,4 %;39,2 %) 28,5 %(23,6 %;33,3 %) 30,3 %(25,0 %;35,5 %) 39,8 %(34,0 %;45,6 %) 31,1 %(26,1 %;36,1 %) 39,0 %(33,2 %;44,8 %) Rozdiel v CMH-váženom % (95 % IS v 1. rokua v 2. roku) 3,5 %(-4,0 %;11,1 %) -2,0 %(-9,1 %;5,2 %) 0,8 %(-7,4 %;9,0 %) -8 %(-15,7 %;0,3 %) Podiel pacientov, u ktorýchsa predišlo strate aspoňo 15 písmen v BCVA oproti východiskovému skóre (CMH-vážený podiel,95 % IS v 1. roku a v 2. roku) 98,9 %(97,6 %;100,0 %) 98,7 %(97,4 %;100,0 %) 98,6 %(97,2 %;99,9 %) 96,6 %(94,4 %;98,8 %) 96,8 %(94,8 %;98,9 %) 97,6 %(95,7 %;99,5 %) Rozdiel v CMH-váženom % (95% IS v 1. roku a v 2. roku) 0,3 %(-1,6 %;2,1 %) 0,0 %(-1,8 %;1,9 %) -1,0 %(-3,9 %;1,9 %) -0,7 %(-3,5 %;2,0 %) a Priemer zo 48., 52. a 56. týždňa; b Priemer z 92., 96. a 100. týždňa BCVA: najlepšie korigovaná zraková ostrosť (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: štúdia Early Treatment Diabetic Retinopathy LS: metóda najmenších štvorcov (Least Square) IS: interval spoľahlivosti CMH: Cochranova–Mantelova–Haenszelova metóda; štatistický test, ktorý generuje odhad súvislosti s binárnym výsledkom a používa sa na hodnotenie kategorických premenných. Poznámka: CMH-vážené % pre skupinu s afliberceptom je prezentované pre porovnanie faricimabu Q8W vs aflibercept, avšak zodpovedajúce CMH-vážené % pre porovnanie faricimabu v upraviteľnom intervale vs aflibercept je podobné CHM-váženému % zobrazenému vyššie. Graf 2: Priemerná zmena zrakovej ostrosti od zaradenia do štúdie do 2. roka (100. týždeň); kombinované údaje zo štúdie YOSEMITE a štúdie RHINE Výsledky účinnosti u pacientov bez predchádzajúcej liečby anti-VEGF liekom pred účasťou v štúdii a vo všetkých ďalších hodnotiteľných podskupinách (napr. zadefinovaných podľa veku, pohlavia, rasy, hodnoty HbA1c pri zaradení do štúdie, zrakovej ostrosti pri zaradení do štúdie) v každej štúdii sa zhodovali s výsledkami v celkových populáciách. Naprieč štúdiami sa pri faricimabe podávanom Q8W a faricimabe podávanom v intervale upraviteľnom až na Q16W preukázali zlepšenia vo vopred špecifikovanom cieľovom ukazovateľovi účinnosti, ktorým bola priemerná zmena celkového skóre dotazníka NEI VFQ-25 v 52. týždni oproti východiskovému skóre, ktorá bola porovnateľná so zlepšeniami pri aflibercepte Q8W a presahovala hraničnú hodnotu 4 bodov. Pri faricimabe podávanom Q8W a faricimabe podávanom v intervale upraviteľnom až na Q16W sa preukázali aj klinicky významné zlepšenia vo vopred špecifikovanom cieľovom ukazovateľovi účinnosti, ktorým bola zmena v aktivitách vyžadujúcich videnie do blízka, zmena v aktivitách vyžadujúcich videnie do diaľky a zmena vo vedení vozidiel, posudzovaných v rámci dotazníka NEI VFQ-25, v 52. týždni oproti východiskovému stavu, pričom tieto zmeny boli porovnateľné so zmenami pri aflibercepte Q8W. Veľkosť týchto zmien zodpovedá zisku 15 písmen v BCVA. U porovnateľných podielov pacientov liečených faricimabom podávaným Q8W, faricimabom podávaným v intervale upraviteľnom až na Q16W a afliberceptom podávaným Q8W došlo ku klinicky významnému zlepšeniu celkového skóre dotazníka NEI VFQ-25 o ≥ 4 body v 52. týždni oproti východiskovému skóre, čo bol vopred špecifikovaný cieľový ukazovateľ účinnosti. Tieto výsledky sa udržali až do 100. týždňa. Ďalším kľúčovým výsledným ukazovateľom účinnosti v štúdiách u pacientov s DME bola zmena skóre škály závažnosti diabetickej retinopatie zo štúdie ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale, ETDRS-DRSS) od zaradenia do štúdie do 52. týždňa. Diabetickú retinopatiu bolo možné hodnotiť u 708 a 720 pacientov z 1 891 pacientov zaradených do štúdií YOSEMITE a RHINE v uvedenom poradí. Východiskové skóre ETDRS-DRSS sa pohybovalo v rozmedzí od 10 do 71. Pri zaradení do štúdie mala väčšina pacientov, približne 60 %, stredne závažnú až závažnú neproliferatívnu DR (DRSS 43/47/53). Podiel pacientov, ktorí dosiahli zlepšenie skóre ETDRS-DRSS o ≥ 2 stupne a o ≥ 3 stupne v 52. týždni a v 96. týždni oproti východiskovému skóre, je uvedený nižšie v tabuľke 6 a v tabuľke 7. Tabuľka 6: Podiel pacientov, ktorí dosiahli zlepšenie skóre ETDRS-DRSS o ≥ 2 stupne a o ≥ 3 stupne v 52. týždni a v 96. týždni oproti východiskovému skóre v štúdii YOSEMITE (populácia, u ktorej bolo možné hodnotiť DR) YOSEMITE 52 týždňov 96 týždňov Faricimab Q8Wn = 237 Faricimab v intervale upraviteľ-nom až na Q16Wn = 242 Aflibercept Q8Wn = 229 Faricimab Q8Wn = 220 Faricimab v intervale upraviteľ-nom až na Q16Wn = 234 Aflibercept Q8Wn = 221 Podiel pacientov so zlepšením skóre ETDRS-DRSSo ≥ 2 stupne oproti východiskovému skóre (CMH-vážený podiel) 46,0 % 42,5 % 35,8 % 51,4 % 42,8 % 42,2 % Vážený rozdiel (97,5 % IS v 1. roku,95 % IS v 2. roku) 10,2 %(0,3 %;20,0 %) 6,1 %(-3,6 %;15,8 %) 9,1 %(0,0 %;18,2 %) 0,0 %(-8,9 %;8,9 %) Podiel pacientov so zlepšením skóre ETDRS-DRSSo ≥ 3 stupne oproti východiskovému skóre (CMH-vážený podiel) 16,8 % 15,5 % 14,7 % 22,4 % 14,6 % 20,9 % Vážený rozdiel (95 % IS v 1. roku a v 2. roku) 2,1 %(-4,3 %;8,6 %) 0,6 %(-5,8 %;6,9 %) 1,5 %(-6,0 %;9,0 %) -6,7 %(-13,6 %;0,1 %) ETDRS-DRSS: škála závažnosti diabetickej retinopatie zo štúdie ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale) IS: interval spoľahlivosti CMH: Cochranova–Mantelova–Haenszelova metóda; štatistický test, ktorý generuje odhad súvislosti s binárnym výsledkom a používa sa na hodnotenie kategorických premenných. Poznámka: CMH-vážené % pre skupinu s afliberceptom je prezentované pre porovnanie faricimabu Q8W vs aflibercept, avšak zodpovedajúce CMH-vážené % pre porovnanie faricimabu v upraviteľnom intervale vs aflibercept je podobné CHM-váženému % zobrazenému vyššie. Tabuľka 7: Podiel pacientov, ktorí dosiahli zlepšenie skóre ETDRS-DRSS o ≥ 2 stupne a o ≥ 3 stupne v 52. týždni a v 96. týždni oproti východiskovému skóre v štúdii RHINE (populácia, u ktorej bolo možné hodnotiť DR) RHINE 52 týždňov 52 týždňov Faricimab Q8Wn = 231 Faricimab v intervale upraviteľ-nom až na Q16Wn = 251 Aflibercept Q8Wn = 238 Faricimab Q8Wn = 214 Faricimab v intervale upraviteľ-nom až na Q16Wn = 228 Aflibercept Q8Wn = 203 Podiel pacientov so zlepšením skóre ETDRS-DRSSo ≥ 2 stupne oproti východiskovému skóre (CMH-vážený podiel) 44,2 % 43,7 % 46,8 % 53,5 % 44,3 % 43,8 % Vážený rozdiel (97,5 % IS v 1. roku,95 % IS v 2. roku) -2,6 %(-12,6 %;7,4 %) -3,5 %(-13,4 %;6,3 %) 9,7 %(0,4 %;19,1 %) 0,3 %(-8,9 %;9,5 %) Podiel pacientov so zlepšením skóre ETDRS-DRSSo ≥ 3 stupne oproti východiskovému skóre (CMH-vážený podiel) 16,7 % 18,9 % 19,4 % 25,1 % 19,3 % 21,8 % Vážený rozdiel (95 % IS v 1. roku a v 2. roku) -0,2 %(-5,8 %;5,3 %) -1,1 %(-8,0 %;5,9 %) 3,3 %(-4,6 %;11,3 %) -2,7 %(-10,2 %;4,8 %) ETDRS-DRSS: škála závažnosti diabetickej retinopatie zo štúdie ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale) IS: interval spoľahlivosti CMH: Cochranova–Mantelova–Haenszelova metóda; štatistický test, ktorý generuje odhad súvislosti s binárnym výsledkom a používa sa na hodnotenie kategorických premenných. Poznámka: CMH-vážené % pre skupinu s afliberceptom je prezentované pre porovnanie faricimabu Q8W vs aflibercept, avšak zodpovedajúce CMH-vážené % pre porovnanie faricimabu v upraviteľnom intervale vs aflibercept je podobné CHM-váženému % zobrazenému vyššie. Vplyv liečby v hodnotiteľných podskupinách (napr. zadefinovaných podľa predchádzajúcej liečby anti-VEGF liekom, veku, pohlavia, rasy, hodnoty HbA1c pri zaradení do štúdie a zrakovej ostrosti pri zaradení do štúdie) v každej štúdii sa vo všeobecnosti zhodoval s výsledkami v celkovej populácii. Vplyv liečby v podskupinách zadefinovaných podľa závažnosti DR pri zaradení do štúdie bol rôzny a najväčšie zlepšenia skóre DRSS o ≥ 2 stupne sa preukázali u pacientov so stredne závažnou a závažnou neproliferatívnou DR, pričom zlepšenia sa dosiahli približne u 90 % pacientov konzistentne naprieč všetkými liečebnými skupinami v obidvoch štúdiách. Incidencia očných nežiaducich udalostí v sledovanom oku bola 49,7 %, 49,2 % a 45,4 % a neokulárnych nežiaducich udalostí bola 73,0 %, 74,2 % a 75,7 % do 100. týždňa v skupine s faricimabom Q8W, s faricimabom v intervale upraviteľnom až na Q16W a s afliberceptom Q8W (pozri časť 4.4 a 4.8 ). 1 474 pacientov, ktorí predtým ukončili buď štúdiu YOSEMITE alebo RHINE, bolo zaradených do 2‑ročnej, multicentrickej, dlhodobej predĺženej štúdie RHONE-X, navrhnutej na vyhodnotenie dlhodobej bezpečnosti a znášanlivosti 6 mg faricimabu podávaného intravitreálne v personalizovanom liečebnom intervale. Dlhodobý bezpečnostný profil faricimabu pozorovaný v štúdii RHONE-X bol v súlade so štúdiami YOSEMITE a RHINE. RVO Bezpečnosť a účinnosť faricimabu boli hodnotené v dvoch randomizovaných, multicentrických, dvojito maskovaných, 72-týždňových štúdiách u pacientov s makulárnym edémom vzniknutým pri BRVO (BALATON) alebo pri CRVO/HRVO (COMINO). Údaje o kontrolnom aktívnom komparátorovi sú dostupné až do 6. mesiaca. Do týchto dvoch štúdií bolo zaradených celkovo 1 282 pacientov (553 pacientov do štúdie BALATON a 729 pacientov do štúdie COMINO), pričom 1 276 pacientov bolo liečených aspoň jednou dávkou až do 24. týždňa (641 pacientov bolo liečených faricimabom). Vek pacientov sa pohyboval od 28 do 93 rokov s priemerom [SD] 64 [10,7] rokov v štúdii BALATON a od 22 do 100 rokov s priemerom [SD] 65 [13,2] rokov v štúdii COMINO. Celkovo 489 z 553 pacientov randomizovaných v štúdii BALATON ukončilo štúdiu k 72. týždňu; 263 pacientov pôvodne randomizovaných na liečbu faricimabom („predchádzajúci faricimab“) a 267 pacientov pôvodne randomizovaných na liečbu afliberceptom („predchádzajúci aflibercept“) dostalo aspoň jednu dávku faricimabu počas fázy s faricimabom podávaným v upraviteľnom intervale. Celkovo 656 zo 729 pacientov randomizovaných v štúdii COMINO ukončilo štúdiu k 72. týždňu; 353 pacientov s predchádzajúcim faricimabom a 342 pacientov s predchádzajúcim afliberceptom dostalo aspoň jednu dávku faricimabu počas fázy s faricimabom podávaným v upraviteľnom intervale. V obidvoch štúdiách boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1 do jednej z dvoch liečebných skupín až do 24. týždňa Faricimab 6 mg Q4W, celkovo 6 dávok nasledujúcich po sebe v mesačnom intervale Aflibercept 2 mg Q4W, celkovo 6 dávok nasledujúcich po sebe v mesačnom intervale Po prvých 6 dávkach podávaných v mesačnom intervale prešli pacienti, ktorí boli pôvodne randomizovaní do skupiny s 2 mg afliberceptom, do skupiny so 6 mg faricimabom a mohli dostávať 6 mg faricimabu v intervale upraviteľnom až na Q16W, pričom dávkovací interval sa mohol predlžovať o 4 týždne alebo skracovať o 4, 8 alebo 12 týždňov, a to na základe automatizovaného objektívneho hodnotenia aktivity ochorenia za použitia vopred špecifikovaných zrakových a anatomických kritérií. Výsledky Obidve štúdie preukázali účinnosť z hľadiska primárneho cieľového ukazovateľa, definovaného ako zmena BCVA v 24. týždni oproti východiskovému stavu, meraná pomocou skóre písmen na ETDRS optotype. V obidvoch štúdiách sa u pacientov liečených faricimabom podávaným Q4W dosiahla noninferiórna priemerná zmena BCVA oproti východiskovému stavu v porovnaní s pacientmi liečenými afliberceptom podávaným Q4W a tieto zlepšenia zraku sa udržali až do 72. týždňa, keď pacienti prešli na schému s faricimabom podávaným v intervale upraviteľnom až na Q16W. Medzi 24. týždňom a 68. týždňom sa u 81,5 % a 74,0 % pacientov, ktorým bol faricimab podávaný v intervale upraviteľnom až na Q16W, dosiahol dávkovací interval ≥ Q12W (Q16W alebo Q12W) v štúdii BALATON a v štúdii COMINO v uvedenom poradí. 72,1 % a 61,6 % z týchto pacientov dostalo aspoň jeden cyklus s dávkovaním Q12W a udržalo si dávkovanie ≥ Q12W bez skrátenia intervalu pod Q12W až do 68. týždňa v štúdii BALATON a v štúdii COMINO v uvedenom poradí; 1,2 % a 2,5 % pacientov dostávalo iba dávkovanie Q4W až do 68. týždňa v štúdii BALATON a v štúdii COMINO v uvedenom poradí. Naprieč štúdiami sa v 24. týždni u pacientov v skupine s faricimabom Q4W preukázalo zlepšenie vo vopred špecifikovanom cieľovom ukazovateľovi účinnosti, ktorým bola zmena celkového skóre dotazníka NEI VFQ-25 v 24. týždni oproti východiskovému skóre, ktorá bola porovnateľná s afliberceptom Q4W. Pri faricimabe Q4W sa preukázalo aj zlepšenie vo vopred špecifikovanom cieľovom ukazovateľovi účinnosti, ktorým bola zmena v aktivitách vyžadujúcich videnie do blízka a zmena v aktivitách vyžadujúcich videnie do diaľky, posudzovaných v rámci dotazníka NEI VFQ-25, v 24. týždni oproti východiskovému stavu, pričom tieto zmeny boli porovnateľné so zmenami pri aflibercepte Q4W. Tieto výsledky sa udržali až do 72. týždňa, keď pacienti prešli na schému s faricimabom podávaným v intervale upraviteľnom až na Q16W. Tabuľka 8: Výsledné ukazovatele účinnosti na návšteve, na ktorej sa hodnotil primárny cieľový ukazovateľ, v 24. týždni a na konci štúdie a v štúdii BALATON Výsledné ukazovateleúčinnosti BALATON 24 týždňov 72 týždňov a Faricimab Q4W N = 276 Aflibercept Q4W N = 277 Prechodz faricimabu Q4W na faricimabv upraviteľnomintervale N = 276 Prechodz afliberceptu Q4W na faricimabv upraviteľnomintervale N = 277 Priemerná zmena BCVA meraná pomocou skóre písmen na ETDRS optotype oproti východiskovému skóre (95 % IS) 16,9(15,7; 18,1) 17,5(16,3; 18,6) 18,1(16,9; 19,4) 18,8(17,5; 20,0) Rozdiel v priemeroch -0,6 vypočítaných metódounajmenších štvorcov (least (-2,2; 1,1) squares, LS) (95 % IS) Podiel pacientov so ziskom 56,1 % 60,4 % 61,5 % 65,8 % ≥ 15 písmen oproti východiskovému skóre(CMH-vážený podiel, (50,4 %;61,9 %) (54,7 %; 66,0 %) (56,0 %; 67,0 %) (60,3 %; 71,2 %) 95 % IS) Rozdiel v CMH-váženom % -4,3 % (95 % IS) (-12,3 %; 3,8 %) aPriemer zo 64., 68. a 72. týždňa BCVA: najlepšie korigovaná zraková ostrosť (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: štúdia Early Treatment Diabetic Retinopathy IS: interval spoľahlivosti LS: metóda najmenších štvorcov (Least Square) CMH: Cochranova–Mantelova–Haenszelova metóda; štatistický test, ktorý generuje odhad súvislosti s binárnym výsledkom a používa sa na hodnotenie kategorických premenných. Tabuľka 9: Výsledné ukazovatele účinnosti na návšteve, na ktorej sa hodnotil primárny cieľový ukazovateľ, v 24. týždni a na konci štúdie a v štúdii COMINO Výsledné ukazovateleúčinnosti COMINO 24 týždňov 72 týždňov a Faricimab Q4W N = 366 Aflibercept Q4W N = 363 Prechodz faricimabu Q4W na faricimabv upraviteľnomintervale N = 366 Prechodz afliberceptu Q4W na faricimabv upraviteľnomintervale N = 363 Priemerná zmena BCVA meraná pomocou skóre písmen na ETDRS optotype oproti východiskovému skóre (95 % IS) 16,9(15,4; 18,3) 17,3(15,9; 18,8) 16,9(15,2; 18,6) 17,1(15,4; 18,8) Rozdiel v priemeroch -0,4 vypočítaných metódounajmenších štvorcov (least (-2,5; 1,6) squares, LS) (95 % IS) Podiel pacientov so ziskom 56,6 % 58,1 % 57,6 % 59,5 % ≥ 15 písmen oproti východiskovému skóre(CMH-vážený podiel, (51,7 %;61,5 %) (53,3 %; 62,9 %) (52,8 %; 62,5 %) (54,7 %; 64,3 %) 95 % IS) Rozdiel v CMH-váženom % -1,5 % (95 % IS) (-8,4 %; 5,3 %) aPriemer zo 64., 68. a 72. týždňa BCVA: najlepšie korigovaná zraková ostrosť (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: štúdia Early Treatment Diabetic Retinopathy IS: interval spoľahlivosti LS: metóda najmenších štvorcov (Least Square) CMH: Cochranova–Mantelova–Haenszelova metóda; štatistický test, ktorý generuje odhad súvislosti s binárnym výsledkom a používa sa na hodnotenie kategorických premenných. Graf 3: Priemerná zmena zrakovej ostrosti od zaradenia do štúdie do 72. týždňa v štúdii BALATON Podávanie 6 mg faricimabu v intervale upraviteľnom až na Q16W sa začalo od 24. týždňa, ale nie všetci pacienti dostali faricimab v 24. týždni. Graf 4: Priemerná zmena zrakovej ostrosti od zaradenia do štúdie do 72. týždňa v štúdii COMINO Podávanie 6 mg faricimabu v intervale upraviteľnom až na Q16W sa začalo od 24. týždňa, ale nie všetci pacienti dostali faricimab v 24. týždni. Incidencia očných nežiaducich udalostí v sledovanom oku bola 20,1 % a 24,6 % a incidencia neokulárnych nežiaducich udalostí bola 32,9 % a 36,4 % do 24. týždňa v skupine s faricimabom Q4W a v skupine s afliberceptom Q4W v uvedenom poradí (pozri časť 4.8 ). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s faricimabom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s nVPDM, s DME a s RVO (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).