VELETRI 0,5 mg Prášok na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotiká; antiagreganciá trombocytov okrem heparínu, ATC kód: B01AC09. Hodnota pH lieku VELETRI je vyššia ako hodnoty pH iných liekov obsahujúcich epoprostenol. V porovnaní s inými zriedenými roztokmi epoprostenolu, ktoré sú tlmené glycínom, VELETRI obsahuje l-arginín s nižšou tlmivou kapacitou.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ To má za následok širší rozsah hodnôt pH zriedeného roztoku. Hodnota pH sa riedením znižuje od 12,0 pri koncentrácii 90 000 ng/ml na 11,7 pri koncentrácii 45 000 ng/ml až 11,0 pri koncentrácii 3 000 ng/ml. Štúdie opísané ďalej v časti „Farmakodynamické vlastnosti“ predstavujú štúdie vykonané s roztokom epoprostenolu tlmeným glycínom s hodnotou pH medzi 10,3 a 10,8 (Flolan). Mechanizmus účinku Sodná soľ epoprostenolu, ktorá je monosodnou soľou epoprostenolu, je prirodzene sa vyskytujúci prostaglandín tvorený intimou krvných ciev. Epoprostenol je najúčinnejší známy inhibítor agregácie trombocytov. Zároveň to je silne účinné vazodilatancium. K mnohým účinkom epoprostenolu dochádza cestou stimulácie adenylátcyklázy, čo vedie k zvýšeným vnútrobunkovým hladinám cyklického adenozín-3’5’-monofosfátu (cAMP). Opísaná bola postupná stimulácia adenylátcyklázy v trombocytoch u ľudí s následnou aktiváciou fosfodiesterázy. Zvýšená hladina cAMP reguluje vnútrobunkové koncentrácie vápnika tým, že stimuluje odstraňovanie vápnika, v dôsledku čoho dochádza k inhibícii agregácie trombocytov znížením koncentrácie vápnika v cytoplazme, od ktorého závisia zmeny tvaru trombocytov, ich zhlukovanie a uvoľňovanie. Farmakodynamické účinky Preukázalo sa, že dávka 4 ng/kg/min podávaná infúziou počas 30 minút nemá významný vplyv na srdcovú frekvenciu alebo na krvný tlak, hoci pri tejto dávke môže dôjsť k sčervenaniu tváre. Pľúcna artériová hypertenzia Zistilo sa, že intravenózne infúzie epoprostenolu trvajúce do 15 minút vyvolávajú od dávky závislé zvýšenie hodnôt srdcového indexu (CI) a tepového objemu (SV) a od dávky závislý pokles pľúcnej cievnej rezistencie (PVR), celkovej pľúcnej rezistencie (TPR) a priemerného systémového artériového tlaku (SAPm). Účinky epoprostenolu na priemerný artériový tlak v pľúcnici (PAPm) boli u pacientov s idiopatickou alebo hereditárnou PAH premenlivé a nevýznamné. Hemodialýza Účinky epoprostenolu na agregáciu trombocytov závisia od dávky, keď sa podáva intravenózne v dávke medzi 2 a 16 ng/kg/min, a pri dávkach 4 ng/kg/min a vyšších sa pozorovala významná inhibícia agregácie vyvolaná adenozíndifosfátom. Zistilo sa, že účinky na trombocyty vymiznú v priebehu 2 hodín po skončení infúzie a hemodynamické parametre zmenené vplyvom epoprostenolu sa vrátia k východiskovému stavu v priebehu 10 minút po skončení 60-minútovej infúzie, ktorou sa podávala dávka 1 až 16 ng/kg/min. Pri vyšších hladinách cirkulujúceho epoprostenolu (20 ng/kg/min) dochádza k rozptýleniu cirkulujúcich agregátov trombocytov a až k dvojnásobnému predĺženiu času krvácania z kože. Epoprostenol zvyšuje antikoagulačný účinok heparínu približne o 50 %, pravdepodobne znížením uvoľňovania faktora neutralizujúceho heparín. Klinická účinnosť a bezpečnosť Pľúcna artériová hypertenzia Dlhodobé podávanie kontinuálnych infúzií epoprostenolu pacientom s idiopatickou alebo hereditárnou PAH sa skúmalo v 2 prospektívnych, otvorených, randomizovaných skúšaniach, ktoré trvali 8 týždňov (n = 25) a 12 týždňov (n = 81) a porovnávali epoprostenol plus konvenčnú liečbu so samotnou konvenčnou liečbou. Konvenčná liečba sa medzi pacientmi líšila a zahŕňala niektoré z nasledovných liekov alebo všetky z nich: antikoagulanciá v podstate u všetkých pacientov, perorálne vazodilatanciá, diuretiká a digoxín u polovice až dvoch tretín pacientov a doplnkové podávanie kyslíka približne u polovice pacientov. S výnimkou 2 pacientov s príznakmi funkčnej triedy II podľa New York Heart Association (NYHA) mali všetci pacienti príznaky buď funkčnej triedy III, alebo funkčnej triedy IV. Keďže výsledky získané v týchto 2 štúdiách boli podobné, ďalej sú uvedené súhrnné výsledky. Kombinovaná východisková hodnota mediánu v 6-minútovom teste chôdzou (6MWT) bola 266 metrov v skupine s konvenčnou liečbou a 301 metrov v skupine s epoprostenolom plus konvenčnou liečbou. Zlepšenie oproti východiskovým hodnotám srdcového indexu (0,33 oproti –0,12 l/min/m 2 ), tepového objemu (6,01 oproti –1,32 ml/úder srdca), saturácie artériovej krvi kyslíkom (1,62 oproti –0,85 %), priemerného artériového tlaku v pľúcnici (–5,39 oproti 1,45 mm Hg), priemerného tlaku v pravej predsieni (–2,26 oproti 0,59 mmHg), celkovej pľúcnej rezistencie (–4,52 oproti 1,41 Woodovej jednotky), pľúcnej cievnej rezistencie (–3,60 oproti 1,27 Woodovej jednotky) a systémovej cievnej rezistencie (–4,31 oproti 0,18 Woodovej jednotky) bolo štatisticky odlišné medzi pacientmi, ktorí dostávali dlhodobé infúzie epoprostenolu, a pacientmi, ktorí epoprostenol nedostávali. Hodnoty priemerného systémového artériového tlaku sa medzi týmito 2 skupinami významne nelíšili (–4,33 oproti –3,05 mmHg). Zdalo sa, že zlepšenie týchto hemodynamických parametrov pretrvávalo, keď sa epoprostenol podával minimálne 36 mesiacov v otvorenej, nerandomizovanej štúdii. U pacientov, ktorí počas 8 alebo 12 týždňov dostávali kontinuálnu intravenóznu infúziu epoprostenolu plus konvenčnú liečbu (n = 52), sa v porovnaní s pacientmi, ktorí počas rovnakého obdobia dostávali samotnú konvenčnú liečbu (n = 54), pozorovalo štatisticky významné zlepšenie záťažovej kapacity (p = 0,001), ktorá sa merala metódou 6MWT (kombinovaná zmena v 8. a 12. týždni oproti východiskovej hodnote – medián: 49 oproti –4 metrom, priemer: 55 oproti –4 metrom). Zlepšenia boli zjavné už v prvom týždni liečby. V 12-týždňovej štúdii sa na konci liečebného obdobia zistilo zlepšenie prežívania u pacientov s príznakmi funkčnej triedy III a IV podľa NYHA. Zomrelo osem zo 40 (20 %) pacientov, ktorí dostávali samotnú konvenčnú liečbu, naproti tomu nezomrel žiaden zo 41 pacientov, ktorí dostávali epoprostenol (p = 0,003). Dlhodobé kontinuálne infúzie epoprostenolu podávané pacientom s PAH/SSD sa skúmali v prospektívnom, otvorenom, randomizovanom skúšaní, ktoré trvalo 12 týždňov a porovnávalo epoprostenol plus konvenčnú liečbu (n = 56) so samotnou konvenčnou liečbou (n = 55). S výnimkou 5 pacientov s príznakmi funkčnej triedy II podľa NYHA mali všetci pacienti príznaky buď funkčnej triedy III, alebo funkčnej triedy IV. Konvenčná liečba sa medzi pacientmi líšila a zahŕňala niektoré z nasledovných liekov alebo všetky z nich: antikoagulanciá v podstate u všetkých pacientov, doplnkové podávanie kyslíka a diuretiká u dvoch tretín pacientov, perorálne vazodilatanciá u 40 % pacientov a digoxín u tretiny pacientov. Primárnym ukazovateľom účinnosti v štúdii bolo zlepšenie v 6MWT. Medián východiskovej hodnoty bol 240 metrov v skupine s konvenčnou liečbou a 270 metrov v skupine s epoprostenolom plus konvenčnou liečbou. U pacientov, ktorí dostávali dlhodobé infúzie epoprostenolu, sa v porovnaní s pacientmi, ktorí epoprostenol nedostávali, po 12 týždňoch liečby pozorovalo štatisticky významné zvýšenie hodnoty CI a štatisticky významné zníženie hodnôt PAPm, RAPm, PVR a SAPm. V skupine, ktorá dostávala epoprostenol plus konvenčnú liečbu, sa v porovnaní so skupinou, ktorá dostávala samotnú konvenčnú liečbu, po 12 týždňoch liečby pozoroval štatistický rozdiel (p < 0,001) v zmene oproti východiskovej hodnote pre 6MWT (medián: 63,5 oproti –36,0 metrov, priemer: 42,9 oproti –40,7 metrov). U niektorých pacientov bolo zlepšenie zjavné už na konci prvého týždňa liečby. Zvýšenie hodnôt záťažovej kapacity bolo sprevádzané štatisticky významným zlepšením dyspnoe, čo sa hodnotilo pomocou Borgovej škály hodnotiacej dyspnoe. V 12. týždni liečby sa funkčná trieda podľa NYHA zlepšila u 21 z 51 (41 %) pacientov liečených epoprostenolom, naproti tomu sa nezlepšila u žiadneho zo 48 pacientov dostávajúcich samotnú konvenčnú liečbu. U väčšiny pacientov v oboch liečebných skupinách (28/51 [55 %] pacientov liečených epoprostenolom a 35/48 [73 %] pacientov dostávajúcich samotnú konvenčnú liečbu) však nedošlo k žiadnej zmene funkčnej triedy a u 2/51 (4 %) pacientov liečených epoprostenolom a 13/48 (27 %) pacientov dostávajúcich konvenčnú liečbu došlo k jej zhoršeniu. U pacientov s PAH/SSD liečených epoprostenolom sa v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali samotnú konvenčnú liečbu, po 12 týždňoch liečby nepozoroval štatistický rozdiel v prežívaní. Na konci liečebného obdobia zomreli 4 z 56 (7 %) pacientov liečených epoprostenolom a 5 z 55 (9 %) pacientov dostávajúcich samotnú konvenčnú liečbu. Hemodialýza V šiestich heparínom kontrolovaných štúdiách a piatich štúdiách zameraných na urgentnú liečbu sa s využitím rôznych metód skúmalo, aké má epoprostenol miesto v celkovom riadení liečby pri hemodialýze. Primárne merania účinnosti zahŕňali odstraňovanie BUN (dusíka močoviny v krvi) a kreatinínu počas dialýzy, odstraňovanie tekutiny počas dialýzy (ultrafiltrácia) a zrážanie krvi v mimotelovom obehu. V hlavných kontrolovaných štúdiách a štúdiách zameraných na urgentnú liečbu došlo k závažnému zrážaniu krvi (vedúcemu k trvalému zastaveniu dialýzy alebo vyžadujúcemu výmenu umelej obličky) približne v 9 % (n = 56) všetkých dialýz, pri ktorých sa podával epoprostenol, a v < 1 % (n = 1) dialýz, pri ktorých sa podával heparín. Väčšina dialýz, pri ktorých sa podával epoprostenol (67 %) a ktoré si vyžadovali výmenu umelej obličky, boli následne dokončené s použitím epoprostenolu bez zrážania krvi. Spolu 9 z 27 dialýz, pri ktorých sa podával epoprostenol, však bolo po opakovaných pokusoch neúspešných. Nezávisle od technických ťažkostí, ktoré sa zriedkavo objavili pri podávaní oboch liekov, závažné zrážanie krvi obmedzujúce dialýzu sa nevyskytlo v 93 % všetkých dialýz, pri ktorých sa podával epoprostenol, a 99 % všetkých dialýz, pri ktorých sa podával heparín. Menej závažné zrážanie krvi (dostatočné na to, aby bol potrebný zásah, ale nevyžadujúce trvalé zastavenie dialýzy alebo výmenu umelej obličky) bolo hlásené častejšie počas dialýz, pri ktorých sa podával epoprostenol, ako počas dialýz, pri ktorých sa podával heparín. Menej závažné zrážanie krvi sa nevyskytlo počas žiadnej dialýzy, pri ktorej sa podával heparín, a vyskytlo sa v 5 % (n = 32) dialýz, pri ktorých sa podával epoprostenol. Viditeľné zrážanie krvi (ale nevyžadujúce zásah) bolo hlásené v ďalších 31 % dialýz, pri ktorých sa podával epoprostenol, a 5 % dialýz, pri ktorých sa podával heparín. Uskutočnili sa 2 hlavné prospektívne kontrolované štúdie, ktorých cieľom bolo preukázať, že pacienti, ktorí podstupujú obličkovú dialýzu a majú zvýšené riziko krvácania, pri podávaní epoprostenolu krvácajú menej často ako pri podávaní heparínu. Každému pacientovi bola náhodne pridelená séria dialýz, pri ktorých sa podával buď heparín, alebo epoprostenol, a absolvoval najviac 6 dialýz pri zaradení do jednej štúdie a najviac 3 dialýzy pri zaradení do druhej štúdie. Riziko krvácania bolo definované ako: veľmi vysoké riziko – prítomnosť aktívneho krvácania v čase začatia dialýzy, vysoké riziko – aktívne krvácanie vyskytujúce sa v priebehu 3 dní pred dialýzou, ktoré sa v čase pred dialýzou zastavilo, alebo prítomnosť pooperačných alebo poúrazových rán vzniknutých v priebehu 3 dní pred dialýzou. V hlavných kontrolovaných štúdiách dvanásť pacientov s veľmi vysokým rizikom krvácania absolvovalo 35 dialýz, pri ktorých sa podával epoprostenol, a 11 pacientov absolvovalo 28 dialýz, pri ktorých sa podával heparín. V štúdiách zameraných na urgentnú liečbu šestnásť pacientov absolvovalo 24 dialýz, pri ktorých sa podával epoprostenol. V hlavných kontrolovaných štúdiách sa zistilo, že keď sa pri každej liečbe (heparín alebo epoprostenol) hodnotili všetky dialýzy kombinovane, vyšší počet pacientov, ktorým sa podával heparín, krvácal v priebehu dňa pred dialýzou (n = 13/17 oproti 8/23), v deň dialýzy (n = 25/28 oproti 16/35) a v deň po dialýze (n = 16/24 oproti 5/24) v porovnaní s pacientmi, ktorým sa podával epoprostenol, a to počas rovnakého sledovaného obdobia. U pacientov s pokračujúcim krvácaním sa hodnotili zmeny v závažnosti krvácania. Závažnosť krvácania sa u týchto pacientov zmiernila častejšie pri epoprostenole v deň pred dialýzou a v deň dialýzy (pred dialýzou: n = 4/8, v deň dialýzy: n = 6/16) ako pri heparíne (pred dialýzou: n = 4/13, v deň dialýzy: n = 4/25). V dňoch po dialýze sa však pri epoprostenole (n = 1/5) v porovnaní s heparínom (n = 8/16) zistil opačný výsledok. Závažnosť krvácania sa pri epoprostenole zhoršila v deň dialýzy iba v 1 prípade (n = 1/16), zatiaľ čo pri heparíne sa závažnosť krvácania zhoršila v 5 prípadoch v deň dialýzy (n = 5/25) a v 2 prípadoch v deň pred dialýzou (n = 2/13). Pacienti, ktorí nemali zjavné známky krvácania tesne pred prvou dialýzou podávanou v rámci štúdie, ale ktorí krvácali v priebehu 3 dní pred ňou, boli klasifikovaní ako pacienti s vysokým rizikom krvácania. V hlavných kontrolovaných štúdiách devätnásť pacientov absolvovalo 51 dialýz, pri ktorých sa podával heparín, a 19 pacientov absolvovalo 44 dialýz, pri ktorých sa podával epoprostenol. Keď sa všetky dialýzy hodnotili kombinovane, zistilo sa, že mierne vyšší počet pacientov, ktorým sa podával epoprostenol, krvácal v priebehu dňa pred dialýzou (n = 12/25 oproti 8/32), v deň dialýzy (23/44 oproti 14/51) a v deň po dialýze (8/34 oproti 5/44) v porovnaní s pacientmi, ktorým sa podával heparín, a to počas rovnakého sledovaného obdobia.